Как показывает многовековая практика использования лекарственных средств для лечения, профилактики или диагностики заболеваний людей не только положительно влияют на организм, но и имеет нежелательное воздействие.
Еще в эпоху Возрождения профессор Базельского университета Парацельс (1493-1541) подчеркивал важность дозы лекарств в их действии. Он утверждал, что «все есть яд, ничто не лишено ядовитости, только доза делает яд незаметным». Всякие попытки человечества получить высокоэффективные и совершенно безвредные препараты не завершились успехом, потому что такая цель с биологической точки зрения противоречива. Поэтому утверждается, что практически все лекарственные средства, кроме положительного влияния на организм (а это их желаемое действие), при соответствующих условиях способны вызывать те или иные негативные реакции.
Некоторые из них, даже в средних терапевтических дозах, проявляют очень сильное негативное воздействие и могут стать причиной тяжелой патологии, даже смерти. Любые негативные проявления действия лекарственных средств принято обозначать термином «побочные реакции «или «побочные эффекты». Согласно рекомендациям ВОЗ принята такая классификация негативных эффектов, вызванных лекарственными средствами. Это, в частности: побочные явления, побочные реакции, серьезные побочные реакции, несерьезные побочные реакции, побочные реакции, которые предусматриваются, побочные реакции, которые не предусмотрены и т.д.. Широкое внедрение в медицинскую практику большого количества новых лекарственных средств, тем более высокоактивных, сопровождается ростом случаев их побочных эффектов, т.е. осложнений фармакотерапии.
Данные ВОЗ свидетельствуют, что в индустриальных странах побочные реакции возникают в 10-20 %, а в развивающихся странах - в 30-40 % госпитализированных больных. Пациенты, которые были приняты на стационарное лечение в связи с побочным действием лекарств, составляют 25-28 % от общего количества. Экономические потери, связанные с лечением и прочими расходами в связи с побочным действием лекарственных препаратов, достигают, например, в США 77 млрд. долларов в год.
В Англии побочные эффекты являются причиной госпитализации в отделение интенсивной терапии почти 3 % пациентов. В госпиталях этой страны такие эффекты проявляются у 10-20% больных, и у 2-10 % из них возникает необходимость в продолжении лечения. Летальность от таких осложнений достигает 0,3 %, а при внутривенном использовании лекарств - 1 %. В зависимости от механизмов возникновения побочных эффектов и условий, способствующих этому, различают:
- побочные реакции аллергической природы;
- токсические реакции;
- эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические;
- мутагенные и канцерогенные проявления.
Побочные реакции неаллергической природы
Побочные реакции неаллергической природы - это реакции, возникающие при применении неаллергенной лекарственных препаратов в терапевтических дозах. Они составляют неизбежное проявление фармакологических особенностей лекарств (первичное фармакологическое действие) или является следствием соответствующих фармакологических эффектов (вторичное фармакологическое действие).
В частности, сонливость у больных эпилепсией проявляется при лечении их фенобарбиталом, угнетение дыхания - морфином, гипокалиемия - фуросемидом т.п.. Такие реакции возникают уже в первые часы или дни после начала применения соответствующих препаратов с лечебной целью, особенно у больных сердечнососудистыми заболеваниями, сахарным диабетом , болезнями органов дыхания, со злокачественными опухолями и др..
Часто их вызывают сердечные гликозиды, антибиотики, цитостатики, препараты калия, анальгетики, глюкокортикостероиды. При уменьшении доз препаратов, которые вызвали те или иные побочные эффекты, а тем более после их отмены, такие побочные эффекты исчезают. Вторичные побочные реакции неаллергической природы возникают позже и исчезают медленнее. Так, антибиотики широкого противомикробного спектра, проявляя химиотерапевтические действие, могут уничтожать сапрофитную флору кишечника, что нередко приводит к развитию полигиповитаминоза, новокаинамид - к системной красной волчанке , аминазин - к медикаментозному паркинсонизму . В таких случаях необходимо не только отменить индуцирующий препарат, но и принять меры для долечивания больных с такими осложнениями.
Побочные реакции неаллергической природы
Побочные реакции аллергической природы возникают только у людей, сенсибилизированных к медикаментозным средствам или их метаболитам или к другим веществам, которые входят в состав лекарственной формы, т.е. у людей с наличием в их организме соответствующих антител. При повторном контакте с такими химическими агентами происходит взаимодействие их с этими антителами, в результате чего возникает аллергическая реакция. Аллергические реакции на лекарственные средства не зависят от их доз.
Они могут проявляться в различных формах и на различных степенях тяжести - от совсем безобидных до опасных для жизни, например, в виде анафилактического шока . При этом поражаются преимущественно кожа, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), дыхательные пути, кровеносные сосуды и т.д..
Устраняются побочные реакции аллергической природы мерами неотъемлемой - прикладной помощи больным, обязательными компонентами которой являются применение адреналина, глюкокортикостероидов, блокаторов Н1 - гистаминорецепторов, нередко в сочетании с реанимационными мероприятиями.
Токсические эффекты
Токсические эффекты - это негативные реакции, которые возникают после введения в организм каких-либо лекарственных средств в дозах, превышающих терапевтические. Так, передозировка антикоагулянтами влечет возникновение кровоточивости, инсулина - гипогликемию, морфина - резкое угнетение дыхания и др.. Непосредственной причиной возникновения таких эффектов являются токсические концентрации лекарственных средств, создаваемых во внутренней среде организма. Выраженность этих эффектов определяется степенью передозировки, особенно тех препаратов, которые способны вызвать материальную кумуляцию, т.е. сердечных гликозидов, барбитуратов длительного действия, бромидов.
Степень поражения кожи или слизистой оболочки также прямо пропорционален как концентрации лекарственного средства, так и продолжительности его действия. Так, соли тяжелых металлов в небольших концентрациях вызывают лишь вяжущий эффект, тогда как в больших - даже некроз кожи, и особенно слизистых оболочек или раневых поверхностей.
Токсические эффекты проявляться и при применении лекарственных препаратов в терапевтических дозах, в частности, у больных с недостаточностью органов обезвреживания химических агентов (преимущественно печени) и (или) органов выделения (почек). В таких условиях, особенно при длительном лечении, медикаментозные средства дольше задерживаются в организме. Их концентрация постепенно возрастает до токсичных уровней. Создается ситуация относительной передозировки лекарств. Поэтому, для профилактики токсических эффектов у лиц с функциональной недостаточностью печени и почек, дозы лекарственных препаратов, как и частоту их приема или введения, уменьшают.
Особое место среди негативных реакций организма на лекарства занимают токсические эффекты, которые развиваются у больных наследственными заболеваниями. При некоторых из таких заболеваний, например при острой медикаментозно наследственной гемолитической анемии с гемоглобинурией или при фавизме, десятки препаратов, даже в средних терапевтических дозах, могут вызвать тяжелый гемолитический криз и анемию.
Эмбриотоксические, тератогенные и фетотоксические реакции
При других наследственных заболеваниях некоторые лекарственные средства вызывают их обострения. Химические агенты, включая лекарственные средства, могут вызвать отдаленные негативные последствия своего действия на организм. Это, в первую очередь, касается репродуктивной функции и состояния здоровья потомков. В частности, они могут повреждать половые органы (гонадотоксическое действие), нарушать внутриутробное развитие организма (эмбриотоксическое и фетотоксические действие), даже вызвать различные аномалии развития (тератогенное действие).
Мутагенное действие
Кроме того, в отдаленных побочных последствий воздействия химических агентов относится также повреждение генетического материала клеток, в результате чего возникают мутации генов (мутагенное действие) и т.п. В отличие от токсических эффектов, как проявлений побочного действия медикаментов, важное практическое значение имеют патологические состояния, которые возникают в результате воздействия на организм химических веществ в больших, даже летальных дозах.
Такие вещества могут вызывать острые и хронические отравления организма. В Украине контроль безопасного применения лекарств в медицинской практике осуществляет Отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра МЗ Украины. Согласно требованию, врачи учреждений здравоохранения, независимо от их ведомственного подчинение и форм собственности, обязаны регулярно подавать в этот центр информацию о любых побочных действиях лекарств.
Токсичность (от греч. toxikon - яд) - ядовитость, свойство некоторых химических соединений и веществ биологической природы при попадании в определенных количествах в живой организм (человека, животного и растения) вызывать нарушения его физиологических функций, в результате чего возникают симптомы отравления (интоксикации, заболевания), а при тяжелых - гибель.
Вещество (соединение), обладающее свойством токсичности, называется токсичным веществом или ядом. Под характером токсического действия веществ на организм обычно подразумевается:
· механизм токсического действия вещества;
· характер патофизиологических процессов и основных симптомов поражения, возникающих после поражения биомишеней;
· динамика развития их во времени;
· другие стороны токсического действия вещества на организм.
Среди факторов, определяющих токсичность веществ, одним из важнейших является механизм их токсического действия. Токсикокинетическая фаза в свою очередь состоит из двух видов процессов:
а) процессы распределения: поглощение, транспорт, накопление и выделение токсических веществ;
б) метаболические превращения токсических веществ - биотрансформация.
Распределение веществ в организме человека зависит в основном от физико-химических свойств веществ и структуры клетки как основной единицы организма, в особенности структуры и свойств клеточных мембран.
Важным положением в действии ядов и токсинов является то, что они оказывают токсический эффект при действии на организм в малых дозах. В тканях-мишенях создаются очень низкие концентрации токсичных веществ, которые соизмеримы с концентрациями биомишеней.
Одним из важных факторов является скорость проникновения веществ через клеточно-тканевые барьеры. С одной стороны, это определяет скорости проникновения ядов через тканевые барьеры, отделяющие кровь от внешней среды, т.е. скорости поступления веществ по определенным путям проникновения в организм. С другой стороны, это определяет скорости проникновения веществ из крови в ткани-мишени через так называемые гистогематические барьеры в области стенок кровеносных капилляров тканей. Это, в свою очередь, определяет скорость накопления веществ в области молекулярных биомишеней и взаимодействия веществ с биомишенями.
В целом в действии ядов на организм принято выделять следующие основные стадии.
1. Стадия контакта с ядом и проникновения вещества в кровь.
2. Стадия транспорта вещества с места аппликации кровью к тканям-мишеням, распределения вещества по организму и метаболизма вещества в тканях внутренних органов - токсико-кинетическая стадия.
3. Стадия проникновения вещества через гистогематические барьеры (стенки капилляров и другие тканевые барьеры) и накопления в области молекулярных биомишеней.
4. Стадия взаимодействия вещества с биомишенями и возникновения нарушений биохимических и биофизических процессов на молекулярном и субклеточном уровнях - токсико-динамическая стадия.
5. Стадия функциональных расстройств организма развития патофизиологических процессов после "поражения" молекулярных биомишеней и возникновения симптомов поражения.
6. Стадия купирования основных симптомов интоксикации, угрожающих жизни пораженного, в том числе с использованием средств медицинской защиты, или стадия исходов (при отражениях смертельными токсодозами и несвоевременном использовании средств защиты возможна гибель пораженных).
Показателем токсичности вещества является доза. Доза вещества, вызывающая определенный токсический эффект, называется токсической дозой (токсодозой). Для животных и человека она определяется количеством вещества, вызывающим определенный токсический эффект. Чем меньше токсическая доза, тем выше токсичность.
Похожая информация:
- A) Это то, что определяет, стимулирует, побуждает человека к совершению какого-либо действия, включенного в деятельность
Разделы токсикологии
Токсикометрия - количественная оценка токсичности, измерение зависимости "доза - реакция".
Токсикодинамика - изучение механизмов, лежащих в основе токсического действия различных химических веществ, закономерностей формирования токсического процесса, его проявлений.
Токсикокинетика - выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей из распределения, метаболизма и выведения.
Токсичность зависит от дозы и экспозиции. Также от изомеров. Тионовые и тиоловые изомеры у ФОС. Введение токсофорных групп.
Механизмы токсичности
Пути проникновения пестицидов в организм животного и человека.
1. Распределение
Перемещение по водной составляющей тела (лимфатическая и кровеносная системы). Липофильные вещества выводятся сложнее гидрофильных.
Факторы, влияющие на скорость расрпотранения:
Скорость потока крови к ткани
Масса ткани
Способонсть вещества передвигаться через мембраны
Сродство вещества к ткани по сравнению с кровью.
1. Взаимодействие с местом действия
2. Нарушение клеток, повреждение
3. Гибель или восстановление
Механизмы, способствующие передвижению крови к месту действия:
Пористость капиллиров
Специфический транспорт через мембраны
Накопление в органеллах клетки
Обратимое внутриклеточное связывание
Препятствующие перемещению:
Связывание протеинами плазмы (ХОС) - альбумин, бета-глобулин, церулоплазмин, альфа и бета-липопротеины, альфа-гликопротеин кислый.
Специфические барьеры (гематоэнцифаллические и плацентарные).
Слой глиальных клеток, покрывающих поверхность капилляров. Омываются с одной стороны кровью, с другой - межклеточной жидкостью.
Плацентный барьер - несколько слоев клеток между внутриплодовой жидкостью и материнской кровеносной системой. Липофльные - диффузией, ЦНС отвечает за биотрансформацию.
Накопление в запасных тканях (ХОС в жировых клетках; свинец - костная ткань).
Связывание с неспецифичным местом действия (ФОС - бутирилхолинэстераза)
Экспорт из клетки
Связывание органами, тканями: печени и почки обладают высокой споосбностью связывания. Жировая ткань: ХОС, пиретроиды. Костная ткань: фтор, свинец, стронций.
Токсические эффекты, классификация токсичности
Влияние на место действия:
Токсикант может нарушать функцию молекулы или ее разрушать:
Нарушение функции - ингибирование: пиретроиды блокируют закрытие ионных каналов, бензимидазолы блокируют полимеризацию тубулина.
Нарушение функций протеинов: реакция с тиоловыми группами протеинов (фталимиды); нарушение функций ДНК мутагены, канцерогены.
Влияние на место действия:
Разрушение молекулы:
Изменение молекулы путем перекрестногосвязывания и фрагментации: сероуглерод и алкилирующие агенты перекрестно связывают цитоскелетарные протеины, ДНК
Спонтанное разрушение: свободные раликалы инициируют разрушение липидов путем захвата водорода из жирных кислот
Острые эффекты:
Дерматотоксичность:
Свойство химиката повреждать кожные покровы путем прямого контакта или резорбтивного действия вследствие проникновение химиката внутрь организма с развитием системных эффектов.
Химический дерматит - процесс, развивающийся в результате местного воздействия токсиканта и сопровождающийся воспалительной реакцией
Неаллергический контактный - бывает раздражающего (цитотоксический эффект) и прижигающего действия (разрушение покровных тканей). Раздражающие - органические растворители, дитиокарбаматы.
Аллергический контактный - после относительно продолжительного контакта.
Токсикодермия - патологический процесс в коже, формирующийся вследствие резорбтивного действия токсиканта. Болезнь - хлоракне.
Пульмонотоксичность - свойство токсиканта вызывать нарушения органов дыхания.
Раздражение - аммиак, хлор, фосфин.
Некрозы клеток - пневмония, отек легких (кадмий, ФОС, диоксид серы, паракват, дихлорметан, керосин).
Фиброзы (образование коллагенных тканей) - силикоз, асбестоз.
Энфизема - окись кадмия, окиси азота, озон.
Гематотоксичность - свойство токсиканта нарушать функции клеток крови, либо клеточный состав крови.
Нарушение свойств гемоглобина, анемия, аплазия костного мозга.
Метгемоглобин - гемоглобин, железо которого трехвалентно. Его уровень менее 1%. метгемоглобинемия развивается под действием ксенобиотиков, которые либо непосредственно окисляют железо, входящее в структуру гемоглобина, лбио превращаются в организме в подобные агенты. Скорость образования метгемоглобина превышает скорость образования гемоглобина. Динитрофенолы, нафтиламины и т.п.
Карбоксигемоглобинемия - образование соответствующего вещества в крови под воздействием CO и карбонилами металлов.
Гемолиз соповождается:
1. Повышением содержания коллоидно-осматических свойств крови из-за возрастания содержания белка.
2. Ускоренным разрушением гемоглобина.
3. Затруднением диссоциации оксигемоглобина.
4. Нефротоксическим действием гемоглобина.
Заболевания:
Аплазия костного мозга - сокращение числа форменных единиц крови.
Тромбоцитопения и лейкемия.
Нейротоксичность - способность пестицида нарушать действие нервной системы вцелом. Места действия: нейрон, аксон, миелиновое содержимое покрытие клеток, система передачи нервных импульсов.
Нейрон - нейронопатия (гибель нейронов). Вещества: мышьяк, азиды, цианиды, этанол, метанол, свинец, ртуть, метилртуть, бромистый метил, триметилолово, ФОС.
Аксон - аксонопатия. Акриламид, сероуглерод, хлордекан, дихлорфеноксиацетат, ФОС, пиретроиды, гексан.
Миелинопатия - повреждение миелинового слоя. Свинец, трихлорфон.
Нарушение действия нервной системы: ХОС, пиретроиды, авермектины, фенилпиразоды, микотоксины, токсины членистоногих.
Гепатотоксичность: свойство химикатов вызывать структурно-функциональные нарушения печени. Повреждения:
Жировое перерождение. Раннее появление предшествует некрозу. Причины:
Нарушение процессов катаболизма липидов
Избыточное поступление жирных кислот в печень
Повреждение механизмов выделения триглицеридов в плазму крови
Некроз печени - дегенеративный процесс, приводящий к гибели клеток. Часть - фокальный некроз, полностью - тотальный некроз. Сопровождается повреждением плазматических мембран и стеатозом. Токсиканты: альфатические и ароматические углеводороды, нитросоединения, нитрозоамины, афлатоксины.
Холестаз - нарушение процесса желчевыделения. Токсиканты: лекарства (сульфаниламиды, эстрадиол), анилины.
Цирроз - образование коллагеновых тяжей, нарушающих нормальную структуру органа, нарушающих внутрипеченочный кровоток, желчеотделение. Этанол, галогеноуглероды.
Канцерогенез
Нефротоксичность - способность пестицида нарушать структурно-функциональные нарушения почек. И
Хроматография - это метод разделения и опреления веществ, основанных на разделении компонентов между двумя фазами. Неподвижной служит твердое пористое вещество (сорбент), или пленка жидкости на твердом веществе. Подвижная фаза представляет собой жидкость или газ, протекающей через неподвижную фазу (иногда под давлением). Компоненты анализируемой смеси (сорбаты) вместе с подвижной фазой передвигаются вдоль стационарной фазы. Ее обычно помещают в стеклянную или металлическую трубку, называемую колонкой. В зависимости от силы взаимодействия с поверхностью сорбента за счет адсорбции или другого механизма компоненты перемещаются вдоль колонки с разной скоростью. Одни компоненты останутся в верхнем слое сорбента, другие, в меньшей степени взаимодействующие с сорбентом, окажутся в нижней части колонки. А некоторые и вовсе покинут колонку вместе с подвижной фазой. Далее вещества попадают в детектор. Наиболее широко применяются ионизационные детекторы, принцип работы которого основан на изменении ионного тока. Он возникает под действием источника ионизации - электрического поля между электродами детектора. В качестве источника ионизации используют: электронную ионную эмиссию, радиоактивные изотопы, электрический разряд.
Токсический эффект, как уже указывалось, складывается из взаимодействия по крайней мере трех основных факторов - организма, токсического вещества и окружающей внешней среды. Биологические особенности организма нередко могут играть определенную роль.
Давно известен факт различной видовой чувствительности к ядам . Особое значение это имеет для токсикологов, изучающих токсичность в опытах на животных. Перенесение полученных данных на человека возможно только в том случае, если есть достоверные сведения о качественных и количественных особенностях чувствительности различных видов животных к исследуемым ядам, а также об индивидуальных особенностях восприимчивости к ядам отдельных лиц с учетом их половых, возрастных и прочих различий.
Видовые различия во многом зависят от особенностей обмена веществ. При этом особо важное значение имеет не столько количественная сторона, сколько качественная: отличия реакций различных биологических структур на воздействие ядов. Например, в ответ на ингаляционное действие бензола активность каталазы печени у крыс и белых мышей (имеющая примерно одинаковое количественное выражение) у первых заметно снижается, у вторых не изменяется.
Ряд других факторов также имеет важное значение. К ним относятся: уровень эволюционной сложности ЦНС, развитие и тренированность регуляторных механизмов физиологических функций, размеры и масса тела, продолжительность жизни и пр. Установлено, например, что для многих токсических веществ связь параметров токсичности с массой тела является линейной, так называемое определяющее правило массы тела. Снижение массы тела обычно вызывает повышение токсичности большинства вредных веществ. Наряду с видовыми различиями чувствительности важное значение имеют индивидуальные особенности. Хорошо известна роль питания, качественный или количественный дефицит которого неблагоприятно сказывается на течении отравлений. Голодание ведет к нарушению многих звеньев естественной детоксикации, в частности синтеза глюкуроновых кислот, имеющих основное значение в реализации процессов конъюгации.
Лица пониженного питания имеют сниженную сопротивляемость к хроническому действию многих промышленных ядов. Избыточное питание с большим содержанием липидов ведет к повышению токсичности многих гидрофобных жирорастворимых веществ (например, хлорированных углеводородов) в связи с возможностью их депонирования в жировой ткани и более длительным присутствием в организме.
Определенное отношение к рассматриваемой проблеме имеет комбинированное действие вредных веществ и физической нагрузки , которая, оказывая сильное влияние на многие органы и системы организма, не может не отразиться на течении отравления. Однако конечный итог этого влияния зависит от многих условий: характера и интенсивности нагрузки, степени утомления, пути поступления яда и пр. Во всяком случае интенсификация окислительных процессов и возрастающая при тяжелой физической нагрузке потребность тканей в кислороде могут значительно увеличить токсическую опасность ядов, вызывающих явления транспортной (гемической) и тканевой гипоксии (окись углерода, нитриты, цианиды и др.) или подверженных в организме «летальному синтезу» (метиловый спирт, этиленгликоль, ФОИ).
Для других ядов, биотрансформация которых во многом связана с их окислением, усиление ферментативных процессов может способствовать их более быстрому обезвреживанию (это известно, например, в отношении этилового алкоголя). Известно усиление патогенного действия ядов при ингаляционных отравлениях вследствие увеличения легочной вентиляции и поступления их в организм в больших количествах за более короткое время (окись углерода, четыреххлористый углерод, сероуглерод и др.). Установлено также, что физически тренированные люди более устойчивы к действию многих вредных веществ. Это служит основанием для включения физкультуры и спорта в систему профилактических мероприятий в борьбе с заболеваниями химической этиологии.
Влияние половых особенностей организма на проявления и характер токсического эффекта вообще и у человека в частности изучено недостаточно. Имеются данные о большой чувствительности женского организма к отдельным органическим ядам, особенно в случае острых отравлений. Напротив, при хронических отравлениях (например, металлической ртутью) отмечается меньшая чувствительность женского организма. Таким образом, влияние пола на формирование токсического эффекта не однозначно: к одним ядам более чувствительны мужчины (ФОС, никотин, инсулин и др.), к другим - женщины (окись углерода, морфин, барбитал и др.). Не вызывает сомнений повышенная опасность ядов во время беременности и менструаций.
Влияние возраста на чувствительность организма человека к ядам различно : одни яды оказываются более токсичными для молодых людей, другие - для старых, а токсический эффект третьих вообще не зависит от возраста. Распространено мнение, что молодые и пожилые чаще оказываются более чувствительными к токсическим веществам, чем люди среднего возраста, особенно при острых отравлениях. Однако это не всегда подтверждается при исследовании возрастной чувствительности к воздействию конкретного яда. Кроме того, в явное противоречие с этим мнением вступают данные обшей больничной летальности при острых отравлениях у взрослых (около 8%) и детей (около 0,5°/о).. Хорошо известна большая устойчивость детского организма (до 5 лет) к гипоксии и выраженная чувствительность к ней подростков и юношей, а также стариков. При отравлениях токсическими веществами, вызывающими явления гипоксии, эти различия особенно заметны. Клинические данные по этой чрезвычайно важной проблеме представлены в главе 9.
Все указанные факторы проявляются на фоне индивидуальных отличий чувствительности к ядам. Очевидно, что в основе последней лежит «биохимическая индивидуальность», причины и механизмы которой до настоящего времени изучены мало. Кроме того, видовая, половая, возрастная и индивидуальная чувствительность подвержена неизбежному влиянию еще одного важного фактора, связанного с индивидуальными биоритмами.
Колебания различных функциональных показателей организма имеют прямое отношение к интенсивности реакций детоксикации. Например, в период с 15 до 3 ч в печени происходит накопление гликогена, а в период с 3 до 15 ч гликоген выделяется. Максимальное содержание сахара в крови наблюдается к 9 ч утра, а минимальное- к 18 ч. Внутренняя среда организма в первой половине суток (с 3 до 15 ч) имеет преимущественно кислую реакцию, а во второй половине(с15 до 3 ч) - щелочную. Содержание гемоглобина в крови максимально в 11 -13 ч, а минимально в 16-18 ч.
Рассматривая токсический эффект как взаимодействие яда, организма и внешней среды, нельзя не учитывать различий в уровнях показателей физиологического состояния организма, обусловленных внутренними биоритмами. При действии гепатотоксических ядов наиболее выраженный эффект, вероятно, следует ожидать в вечернее время (18-20 ч), когда содержание гликогена в клетках и сахара в крови минимальное. Увеличение токсичности «кровяных ядов», вызывающих явления гемической гипоксии, также следует ожидать в указанное время.
Таким образом, изучение активности организма как функции времени (биохронометрия) имеет прямое отношение к токсикологии, так как влияние биоритмов, отражающих физиологические изменения внутренней среды организма, может оказаться значимым фактором, связанным с токсическим эффектом ядов.
При длительном воздействии лекарственных и других химических соединений на организм человека в субтоксической дозе возможно развитие явлений идиосинкрзии, сенсибилизации и аллергии , а также «состояния зависимости» (токсикомания).
Идиосинкразия - своеобразная гиперреакция данного организма на определенный химический препарат, введенный в организм в субтоксической дозе. Она проявляется свойственной для токсического действия этого препарата симптоматикой. Подобная повышенная чувствительность, вероятно, обусловлена генетически, так как сохраняется на протяжении всей жизни данного человека и объясняется индивидуальными особенностями ферментных или других биохимических систем организма.
Аллергическая реакция определяется не столько дозой, сколько состоянием иммунных систем организма и проявляется типичными аллергическими симптомами (сыпь, кожный зуд, отеки, гиперемия кожи и слизистых оболочек и пр.), вплоть до развития анафилактического шока. Наиболее выраженными антигенными свойствами обладают вещества, вступающие в связь с белками плазмы.
В медицинской литературе часто встречаются термины «побочное действие лекарств» и «лекарственная болезнь» для обозначения поражений, вызванных применением фармакологических средств в терапевтических дозах. Патогенез этих поражений различен и включает наряду с прямыми побочными явлениями, вызванными непосредственным фармакологическим действием и вторичными его эффектами, идиосинкразию, аллергические реакции и передозировку лекарств. Последняя имеет прямое отношение к клинической токсикологии и составляет специальную главу.
При развитии зависимости от химических препаратоз (токсикомания), различают психический и физический ее варианты. В первом случае речь идет о постоянном приеме препаратов преимущественно наркотического действия с целью вызвать приятные или необыкновенные ощущения. Это становится необходимостью жизнедеятельности данного лица, вынужденного продолжать его прием без каких-либо медицинских показаний. Физический вариант токсикомании обязательно включает развитие абстиненции - болезненного состояния с рядом тяжелых психосоматических расстройств, непосредственно связанных с отменой приема данного препарата. Последнее наиболее часто развивается при хроническом алкоголизме, морфинной и барбитуровой зависимости. Важным звеном патогенеза физической зависимости является развитие толерантности (пониженная восприимчивость) к данному препарату, что заставляет больного постоянно увеличивать его дозировку для получения привычного эффекта.
Большое влияние на реализацию токсичности ядов имеет общее состояние здоровья . Известно, что больные или перенесшие тяжелое заболевание, ослабленные люди значительно тяжелее переносят любое отравление. У лиц, страдающих хроническими нервными, сердечнососудистыми и желудочно-кишечными заболеваниями, отравления значительно чаще заканчиваются смертью. Это особенно заметно при таких неблагоприятных ситуациях у больных, страдающих заболеваниями выделительных органов, когда небольшая токсическая доза яда может стать смертельной. Например, у больных хроническим гломерулонефритом даже нетоксические дозы нефротоксических ядов (сулема, этиленгликоль и пр.) вызывают развитие острой почечной недостаточности.
Подобное повышение токсичности химических препаратов на фоне острых или хронических заболеваний соответствующих им по «избирательной токсичности» органов или систем организма мы называем «ситуационной токсичностью», которая имеет очень широкое распространение в клинической токсикологии.
Лужников Е. А. Клиническая токсикология, 1982
Токсический эффект – это результат взаимодействия яда, организма и окружающей среды.
Токсический эффект воздействия яда на организм зависит от:
1. Химического строения яда .
· токсическое действие органических веществ уменьшается с разветвлением цепи углеродных атомов (Правило разветвленных цепей );
· токсическое действие органических соединений возрастает :
С увеличением числа атомов С в гомологическом ряду (близком по строению). (Правило Ричардсона );
При замыкании цепи атомами С в молекуле (циклогексан токсичнее гексана);
С увеличением числа кратных связей в молекуле (этан менее токсичен, чем этилен – двойная связь между 2 атомами С);
При введении в молекулу углеводорода галогена, например, Cl (метан менее токсичен, чем хлорметан);
При введении в молекулу углеводорода гидроксильной группы OH (метан менее токсичен, чем метанол);
При введение в молекулу бензола или толуола нитро-NO 2 или амино-NH 2 групп;
При увеличении коэффициента жирорастворимости вредных веществ. Поэтому, нервные волокна, богатые липидами, накапливают токсические вещества.
2. Видовой чувствительности к ядам . Различия воздействия ядов на организм зависят от особенностей обмена веществ, сложности ЦНС, продолжительности жизни, размера, веса, особенностей кожных покровов.
3. Возраста . Чувствительность подростков к токсическим веществам в 2–3 и даже в 10 раз выше, чем у взрослых. Имеются данные, что дети, в отличие от взрослых и подростков, наименее восприимчивы к ядам.
4. Пола . Данные противоречивы.
5. Индивидуальной вариабельности и чувствительности к ядам . В основе лежит биохимическая индивидуальность. Не возможно найти лекарство, которое действовало одинаково на всех людей.
6. Биоритмов .
· сезонных (токсический эффект вредных веществ более выражен весной у ослабленного организма);
· суточных . Чем выше активность физиологических функций, тем слабее токсический эффект:
Max деление клеток с 3 до 9 ч с пиком в 6 ч;
Max артериальное давление – в 18 ч, min – в 9 ч;
7. Времени воздействия яда :
· непрерывное – концентрация яда во время отравления остается постоянной;
· прерывистое – период вдыхания яда чередуется с периодом вдыхания чистого воздуха;
· интермиттирующее – концентрация яда во время отравления изменяется.
Изучение интермиттирующего характера очень важно в промышленной токсикологии. На химическом предприятии выброс вредных веществ в течение смены может значительно колебаться. Эксперименты показали, что интермиттирующий характер отравления более токсичен, чем непрерывный , даже если максимальная концентрация при этом не превышает концентрацию при непрерывном воздействии. Это связано со срывом формирования адаптации организма.
8. Факторов внешней среды :
· температурный – токсический эффект большинства ядов в различных температурных условиях проявляется по-разному. В определенной температурной зоне он оказывается наименьшим;
· давления – при снижении барометрического давления до 600-500 мм рт. ст. усиливается токсическое действие CO (космос).
