Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов стимулируют α 2 -адренорецепторы в области ядра солитарного тракта с последующим угнетением симпатической импульсации продолговатого мозга.

Это приводит к снижению активности симпатической нервной системы и повышению тонуса блуждающего нерва, что обусловливает уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса. В результате снижается АД.

К этой группе препаратов относятся гуанфацин (Эстулик), клонидин (Гемитон, Катапрессин, Клофелин), метилдопа (Альдомет, Допегит).

В результате стимуляции центральных α 2 -адренорецепторов происходит угнетение вазомоторного центра продолговатого мозга, уменьшение симпатической импульсации из ЦНС и подавление активности адренергических систем на периферии.

Основные эффекты агонистов центральных α 2 -адренорецепторов:

• Снижение содержания норадреналина в крови.
• Уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, в меньшей степени - сердечного выброса, в результате чего снижается АД.
• Уменьшение ЧСС.
• Уменьшение выраженности барорецепторного рефлекса, направленного на компенсацию снижения АД (дополнительный механизм развития брадикардии).
• Уменьшение образования и содержания ренина в плазме крови.
• Сохранение исходного уровня почечного кровотока, несмотря на снижение АД.
• Задержка в организме натрия и воды (увеличение объема циркулирующей плазмы).

В отличие от гуанфацина и метилдопы клонидин имеет также невысокое сродство к I 1 – имидиазолиновым рецепторам.

Гуанфацин при приеме внутрь практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови создается через 2 ч, а в структурах мозга - через 4 ч. Период полувыведения гуанфацина составляетч, поэтому его можно принимать 1-2 раза в сутки. Стабильный уровень гуанфацина в крови устанавливается на 4-е сутки после начала приема препарата. После его отмены АД возвращается к исходному уровню через 2-4 дня.

Клонидин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его максимальная концентрация в плазме достигается через 3-5 ч. Период полувыведения препарата составляетч, продолжительность действия колеблется от 2 до 24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками, в основном в неактивном виде.

После приема внутрь метилдопы в системный кровоток попадает около 50% вещества. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжаетсяч. При курсовом лечении гипотензивный эффект наступает на 2-5-й день. Препарат сравнительно быстро выделяется с мочой, в основном в неизмененном виде.

Агонисты α 2 -адренорецепторов применяются для лечения артериальной гипертонии.

Гуанфацин может применяться при опиоидном абстинентном синдроме.

Клонидин также назначается при открытоугольной глаукоме (в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление).

При резком прекращении приема гуанфацина и клонидина возможно возникновение синдрома отмены (повышение АД, нервозность, головные боли, тремор, тошнота).

Метилдопа может приводить к развитию миокардита, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, волчаночно-подобного синдрома, заболеваниям печени.

При длительном приеме метилодопы (1,5-3 месяца) возможно развитие тахифилаксии. В этих случаях необходимо увеличить дозу препарата.

Противопоказаниями к назначению препаратов этой группы являются: гиперчувствительность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок, нарушения сердечной проводимости, депрессия, беременность, лактация.

Метилдопа противопоказан при заболеваниях печени в активной фазе, выраженных нарушениях функции почек, паркинсонизме, феохромоцитоме, порфирии.

Агонисты центральных α 2 -адренорецепторов назначаются с осторожностью при выраженном атеросклерозе коронарных артерий и сосудов головного мозга, после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Во время лечения препаратами этой группы необходимо постоянно контролировать АД. Не следует употреблять алкоголь. В период применения агонистов центральных α 2 -адренорецепторов следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Если необходимо отменить терапию клонидином в комбинации с β-адреноблокаторами, то во избежание нежелательного повышения АД, сначала следует постепенно завершить лечение β -адреноблокаторами, а затем, путем медленного снижения дозы, прекратить прием клонидина.

При в/в введении клонидина может возникнуть ортостатическая гипотензия. Поэтому во время и в течение 1,5-2 ч после введения клонидина больной должен находиться в положении лежа.

У больных с нарушениями функции почек суточная доза метилдопы долна быть меньше рекомендованной. Если необходимо повысить суточную дозу метилдопы у больных пожилого и старческого возраста, то это следует делать постепенно, так как возможно резкое снижение АД.

Моча больных, получающих метилдопу, при стоянии приобретает темный цвет. При длительном (более 6 мес) приеме метилдопы в суточной дозе более 1 г прямой тест Кумбса может стать положительным. В этих случаях необходимо исключить гемолитическую анемию.

Снижение антигипертензивного действия гуанфацина возможно при одновременном применении с антагонистами α 2 -адренорецепторов (фентоламином, йохимбином), нестероидными противовоспалительными средствами, эстрогенами. Усиление антигипертензивного эффекта гуанфацина наблюдается при одновременном применении с диуретиками, β-адреноблокаторами, периферическими вазодилататорами.

При одновременном применении гуанфацина с нейролептиками может усиливаться седативное действие этого препарата.

Симпатолитики (резерпин и гуанетидин) истощают запасы норадреналина в адренергических окончаниях симпатических волокон и угнетают гипотензивный эффект клонидина. Гипотензивное действие клонидина снижается при одновременном применении с трициклическими антидепрессантами (имипрамином, кломипрамином, дезипрамином).

Трициклические антидепрессанты и β-адреноблокаторы повышают риск развития гипертензии после отмены клонидина.

При одновременном назначении клонидина с пропранололом и атенололом наблюдается аддитивный гипотензивный эффект, появляется сухость во рту, усиливается седативное действие препарата.

Седативный эффект на фоне приема клонидина становится более выраженным при одновременном применении пероральных гормональных контрацептивов.

На фоне сочетанного приема клонидина и циклоспорина концентрация последнего в плазме крови может повышаться.

Усиление антигипертензивного действия метилдопы возможно при одновременном применении с транквилизаторами, фенфлурамином, хлорпромазином.

Снижение антигипертензивного действия метилдопы наблюдается при сочетанном применении с трициклическими антидепрессантами, нестероидными противовоспалительными средствами, солями железа (железа сульфатом, железа глюконатом).

При назначении метилдопы с β-адреноблокаторами может развиваться ортостатическая гипотензия. При введении средств для наркоза (фторотана, тиопентала натрия) на фоне терапии метилдопой возможен коллапс.

Метилдопу не рекомендуется назначать одновременно с ингибиторами МАО и леводопой. В последнем случае это вызвано тем, что может наблюдаться усиление противопаркинсонического действия леводопы и гипотензивного эффекта митилдопы.

Информационный портал

Вы здесь

1. Главная ›

Агонисты альфа-адренергических рецепторов

Препараты, которые используют в кардиологии и неврологии, представляют интерес и для психиатрии: клонидин, гуанфацин, тизанидин относятся к агонистам (веществам усиливающим отклик рецептора) альфа-адренергических рецепторов. Альфа адренергические рецепторы подразделяются на α 1 -, α 2 -, β 1 -, β 2 -, β 3 -, α с -адренорецепторы, которые также подразделяются на группы.

Клонидин относится к α 2 -агонистам и обладает сродством к α 2 -, β 2 -, α с -адренорецепторам. Эти рецепторы в основном находятся в центральной нервной системе. Так, α 2 - и α с - – в головном мозге, β 2 – в периферических органах (сердце, печень, легкие, почки). При стимуляции α 2 - и α с - пресимпатических адренорецепторов клонидин параллельно ингибирут (подавляет) секрецию норэпинефрина. При этом снижается тонус симпатической вегетативной нервной системы, уменьшается артериальное давление, урежается частота сердечных сокращений. Успокоение (седатация) и обезболивание (анальгезия) возникают при действии на α 2 -рецепторы. Так как клонитидин действует и на β 2 -адренорецепторы, то происходит сужение сосудов (вазоконстрикция).

Так как это лекарственное средство способно снижать уровень ренина (фермента, регулирующего артериальное давление, вырабатываемое почечными клубочками) и усиливать выделение (экскрецию) катехоламинов.

Но гипертензия, абстинентный синдром уменьшаются уже через два часа после приема этого препарата, синдром «беспокойных ног» – через несколько дней, а синдром Жиль де ла Туретта – в течение недель и месяцев.

Побочными эффектами приема клонидина являются: гипотензия (снижение артериального давления) и седация (сноподобное состояние), редко наблюдаются: слабость, головокружение, ночные кошмары, депрессия, тошнота. Средние дозы лекарства составляют: 0,1-0,8 мг в день. Они разделяются на два приема. Также клонидин выпускается в виде трансдермального пластыря с дозировкой 0,1-0,мг.

Лечение гипертензии обычно начинают со стартовый дозы 0,05-0,1 мг, периодичностью два раза в день, увеличивая по 0,1 мг в день, и на 0,1 мг в неделю.

Клонидин может уменьшать действие леводопы. Его не стоит назначать вместе с бета-адреноблокаторами и препаратами дигиталиса (наперстянки).

Клонидин противопоказан пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, после инфаркта миокарда и с нарушением мозгового кровообращения различного генеза.

Клонидин (диксарит, кролпрес, катапрес) используют и в кардиологии для лечения артериальной гипертензии. А именно, для быстрого снижения артериального давления. Классические препараты – диуретики (мочегонные) и гипотензивные – могут вызывать ортостатический коллапс (резкое снижение артериального давления, характеризующееся слабостью, головокружением, обморочным состоянием).

В психиатрии клонидин применяется для лечения синдрома повышенной двигательной активности у детей, для купирования абстинентного синдрома у наркологических больных, а также с целью лечения табакокурения.

Клонидин также используется при лечении выраженного болевого синдрома у онкологических больных.

В неврологической практике его назначают при нейропатических болях, синдроме Жиль де ла Туретта, при нервных тиках, синдроме «беспокойных ног». При этих болезнях более эффективны агонисты дофамина, поэтому клонидин используют в качестве дополнительного средства.

Клонидин используют при задержке роста в эндокринологической практике, при язвенном колите, асците (скоплении жидкости в брюшной полости), гипергидрозе – в гастроэнтерологии.

Гинекологи назначают клонидин при менопаузе, анестезиологи – в качестве средства для перемедикации (предварительной подготовки больного к общему наркозу и операции).

Гуанфацин (или тенекс) является также центральным агонистом α 2 -адренорецепторов, он снижает симпатическую активность и артериальное давление, уменьшает частоту сердечных сокращений и тонус периферических сосудов.

В психиатрии применяется при лечении синдрома гиперактивности, недостаточной концентрации внимания. Также этот препарат используют для купирования и лечения абстинентного синдрома при опиатной зависимости у наркоманов. А также им лечат синдром посттравматического стрессового расстройства. В терапевтической практике используют при гипертензии.

Лекарственный препарат гуанфацин имеет следующие побочные эффекты:

· гипотензия (пониженное артериальное давление);

· синкопальное состояние (потеря сознания);

При лечении этим препаратом опиатной наркомании, быстрая отмена опиатов может привести к ребоинд-эффекту с гипертензией и увеличением содержания катехоламинов в крови.

Препарат назначается в дозе 0,5-2 мг два раза в день.

Тизанидин (занафлекс, сирдалут) также относится к α 2 -адренергическим агонистам. Он действует на α 2 -адренорецепторы, и оказывает эффект мышечной релаксации.

Препарат используют при перемежающемся повышенном тонусе, спазме мышц, для профилактики мигрени, уменьшения миофасциальных болей, при лечении тригеминальной невралгии, болевого синдрома при шейном остеохондрозе.

α 2 -рецепторы и имидазолин-рецепторы участвуют в супраспинальном подавляющем эффекте на моно- или поли-синаптические рефлексы. При этом ослабляется спазм мышц. Поэтому α 2 -агонисты адренорецепторов используют при следующих патологиях:

· боковой амиотрофический склероз;

· первичный боковой склероз;

· травмы спинного мозга.

Как α 2 -агонист адренорецепторов тизанидин усиливает пресинаптическое торможение в сером веществе периакведуктального пути, парабрахиальных ядер, что приводит к анестетическому эффекту.

Тизанидин действует в течение нескольких часов или недель.

При его использовании требуется тщательный подбор дозы.

Как и все α 2 -агонисты Тизанидин вызывает побочные эффекты, а именно:

· брадикардию (уменьшение частоты сердечных сокращений);

· пролонгацию QT (на ЭКГ это проявляется увеличением расстояния от начала комплекса QRS до завершения зубца T);

· седацию, при этом пик седации проявляется через несколько недель;

· небольшое увеличение веса.

Обычная доза препарата составляет 6-24 мг в день, она разделяется на 3-4 приема, лечение назначают с 2 мг, постепенно увеличивая дозу каждые 3-4 дня на 2-4 мг.

Таким образом, лечение препаратами – агонистами альфа-адренорецепторов используют при заболеваниях в том числе и центральной нервной системы.

агонисты альфа-2в или 2в/2с адренорецепторов для лечения нейродегенеративных заболеваний

A61K31/4174  арилалкилимидазолы, например оксиметазолин, нафазолин, миконазол

A61P25/16 для лечения болезни Паркинсона

A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Изобретение относится к медицине и фармации и касается применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства (ЛС), предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга. Впервые продемонстрирована возможность применения селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов в качестве ЛС при заболеваниях, вызывающих повреждение нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции или отходят от нее. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

CLASS=»b560m»Alpha2-adrenergic agonist clonidine for improving spatial working memory in Parkinson"s disease. J. Clin. Psychopharmacol. 1999 Oct; 19(5): 444-9.

Настоящее изобретение относится к способам защиты нервных клеток, в частности клеток центральной нервной системы млекопитающих, от повреждений при ишемическом инсульте, в том числе от токсического действия глютамата и от апоптоза. Способы настоящего изобретения заключаются в применении селективных агонистов альфа-2 адренорецепторов для предотвращения повреждения и гибели нервных клеток, которые имеют место, например, при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, которые способны воздействовать на альфа-2 адренергические рецепторы. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя способы лечения различных заболеваний и состояний, в том числе заболеваний и состояний, вызванных нарушениями центральной нервной системы.

Адренергические рецепторы человеческого организма являются интегральными мембранными белками и подразделяются на два больших класса: альфа- и бета-адренорецепторы. Оба типа рецепторов обеспечивают работу периферического отдела симпатической нервной системы, связывая катехоламины, норэпинефрин и эпинефрин.

Норэпинефрин выделяется адренергическими нервными окончаниями, а эпинефрин - мозговым веществом надпочечников. Сродство адренергических рецепторов к данным веществам является одним из принципов классификации: альфа-адренорецепторы связывают норэпинефрин более активно, чем эпинефрин, и гораздо активнее, чем синтетическое соединение изопротеренол. Обратная закономерность характерна для бета-адренорецепторов. Во многих тканях реакции, такие как сокращение гладкой мускулатуры, на активацию альфа-адренорецепторов и бета-адренорецепторов являются разнонаправленными.

Впоследствии функциональное различие между альфа- и бета-адренорецепторами было детально изучено в ходе фармакологических исследований с использованием различных лабораторных животных и источников тканей. Альфа- и бета-адренорецепторы были дополнительно разделены на подтипы: альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2.

Кроме того, было установлено, что эти рецепторы также могут существовать в различных вариантах: альфа-2 рецепторы подразделяются на подтипы альфа-2А, альфа-2В и альфа-2С.

Были установлены функциональные различия между альфа-1 и альфа-2 рецепторами и описаны соединения, обладающие специфическим сродством к ним.

Так, публикация WO 92/00073 содержит описание R (+) энантиомера теразозина, избирательно взаимодействующего с адренергическими рецепторами подтипа альфа-1. Избирательность действия данного соединения на альфа-1 и альфа-2 рецепторы имеет большое значение, поскольку стимуляция альфа-2 рецепторов подавляет секрецию эпинефрина и норэпинефрина, а подавление активности альфа-2 рецепторов повышает секрецию этих гормонов. Таким образом, использование неселективных альфа-адреноблокаторов (например, феноксибензамина и фентоламина) ограничено их способностью посредством стимуляции 2 -адренорецепторов повышать уровень катехоламинов в плазме крови, что приводит к известным физиологическим изменениям (увеличение частоты сердечных сокращений и стимуляция сокращения гладкомышечных клеток). Важно, что избирательность действия веществ в отношении альфа-1 и альфа-2 рецепторов определяется константой K D , которая позволяет лишь сопоставить степень сродства веществ к рецепторам без учета фактического биологического эффекта от активации сравниваемых рецепторов.

Напротив, способ определения избирательности действия агонистов альфа-рецепторов включает в себя испытание RSAT (Технология отбора и амплификации рецепторов), описанное Messier с соавторами, High Throughput Assays Of Cloned Adrenergic, Muscarinic, Neurokinin And Neurotrophin Receptors In Living Mammalian Cells, Pharmacol. Toxicol. 76:(1995), и адаптированное для изучения альфа-2 рецепторов. Данная работа включена в данное описание посредством ссылки. Данный способ позволяет определить вклад рецептора в уменьшение контактного торможения, которое приводит к избирательной пролиферации клеток, несущих на себе данный рецептор, в смешанной популяции всех клеток. Увеличение числа клеток определяется по содержанию маркерного гена, внесенного в клетки путем трансфекции (например, гена бета-галактозидазы, активность которой можно легко определить на пластине с 96 лунками). Рецепторы, активирующие G-белок, G q , усиливают этот ответ. Альфа-2 рецепторы, которые обычно связаны с G i -белком, активируют ответ согласно RSAT при взаимодействии с гибридным G q -белком, который несет на себе домен узнавания рецептора G i , т.н. Gq/ i5 2 . Данная работа включена в данное описание посредством ссылки.

Агонисты альфа-адренорецепторов эффективны для лечения различных заболеваний и патологических состояний. Такие вещества, как, например, клонидин, применяются в качестве системных и глазных антигипертензивных агентов, агентов для лечения аддитивных состояний, таких как курение и токсикомания, а также для лечения дисменорреи. Другой агонист альфа-адренорецепторов - тизанидин - используется для уменьшения спастического компонента при рассеянном склерозе посредством снижения мышечного тонуса. По данным некоторых исследований вещества этой группы обладают и некоторой анальгетической активностью.

Несмотря на эффективность использование этих средств часто сопровождается выраженными побочными эффектами, включающими в себя седацию, сердечно-сосудистые расстройства (гипотензия и урежение пульса), а также головокружение, что ограничивает показания к их назначению. В частности, кривые терапевтической и седативной дозы этих препаратов часто перекрещиваются, т.е. седативный эффект начинает проявляться при той же дозе, что и терапевтический (например, гипотензивный или анальгетический) in vivo.

Такие соединения, как клонидин, тизанидин и дексмедетомидин, описываются в литературе как агонисты альфа-2 адренорецепторов, что во многом основано на результатах исследования рецепторного связывания, см. Hieble et al., J. Med Chem. 38: 3415 (September 1, 1995); Ruffolo, et aL, J. Med. Chem. 38: 3681 (September 15,1995) - обе работы включены в данное описание посредством ссылки. Хотя эти вещества являются агонистами альфа-2 рецепторов, однако то, что эти вещества также обладают значительной активностью в отношении альфа-1 рецепторов, не является принятым. Взаимное влияние активации альфа-1 рецепторов и альфа-2 рецепторов также не является общепризнанньм или общеизвестным.

Напротив, вещество бримонидин и его 2-инидазолин-2-илиминовые производные, обладающие схожими свойствами (см. ниже), относятся к агонистам альфа-2 рецепторов и гораздо активнее взаимодействуют с альфа-2 рецепторами, чем с альфа-1 рецепторами.

Кроме того, эти соединения известны как «пан-агонисты», что означает, что они не являются селективными, либо проявляют только незначительную селективность по отношению к рецепторам подтипов альфа-2А, альфа-2В и альфа-2С.

Недавно были описаны некоторые соединения, являющиеся селективными или специфичными по отношению к рецепторам подтипов альфа-2В и/или альфа-2С, а также их преимущества. Так, например, патенты СШАии заявки США 09/778975, 09/и 10/описывают такие соединения и их применение для лечения таких состояний, как боль, спастичность мышц, нейродегенеративные заболевания, спинномозговая ишемия, инсульт, дефицит памяти и познавательной способности, психозы, беспокойство и депрессия, гипертензия, застойная сердечная недостаточность, ишемия сердца и назальная конгестия. Вышеуказанные патенты и заявки включены в данное описание во всей полноте посредством ссылки. Согласно этим патентным документам соединения считаются селективными агонистами альфа-2В или альфа-2В/2С рецепторов, если отличие активности соединения как агониста альфа-2В или альфа-2В/2С рецепторов по сравнению с его активностью как агониста альфа-2А рецепторов более чем 0,3, а его активность по отношению к альфа-2А рецепторам по меньшей мере в 10 раз меньше, чем по отношению к альфа-2В или альфа-2С рецепторам.

Расстройства ЦНС относятся к неврологическим заболеваниям. Причиной некоторых из них считают дефицит холинергических, дофаминергических, адренергичесих и/или серотонинергических эффектов. Наиболее распространенными расстройствами ЦНС являются пресенильная деменция (начало болезни Альцгеймера), сенильная деменция (деменция Альцгеймеровского типа) и паркинсонизм, включая болезнь Паркинсона.

Существующее представление о болезни Альцгеймера основано на том, что в некоторых отделах мозга больных (например, в гиппокампе и в коре больших полушарий) наблюдается гибель нервных клеток. Исследованиями, проведенными в 1970-х гг., установлено, что некоторые из погибающих нейронов являются холинергическими (т.е. взаимодействуют посредством нейротрансмиттера ацетилхолина, который разрушается под действием фермента ацетилхолинэстеразы .

Препараты, появившиеся на рынке в течение последнего десятилетия (например, такрин и донепезил), относятся к ингибиторам ацетилхолинэстеразы. Предотвращая распад ацетилхолина, эти вещества замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера в начальной стадии. Однако после окончательной гибели холинергических нейронов и в отсутствие выработки ацетилхолина эти препараты становятся неэффективными.

Помимо гибели нейронов в головном мозге больных происходит образование белковых кластеров. Последние могут накапливаться как внутри нейронов, так и в межклеточном пространстве. Внутриклеточные кластеры также именуются нейрофибриллярными клубочками и выглядят как спирально сплетенные парные волокна. Исследования показали, что эти клубочки состоят из тау-протеина. Этот белок играет значительную роль, так как связывается с тубулином, из которого образуются микротрубочки. Содержание нейрофибриллярных клубочков коррелирует с тяжестью заболевания.

Внеклеточные белковые кластеры, или бляшки, состоят из отложений -амилоидного белка. Расположенные рядом с ними нейроны часто выглядят набухшими и деформированными, а амилоидные бляшки окружены воспалительной микроглией. Микроглия, являющаяся частью иммунной системы головного мозга, вероятно, предназначена для разрушения погибших нейронов и удаления их фрагментов, а возможно, и самих бляшек.

Неизвестно, нормально ли функционируют нейроны в области бляшки или рядом с ней, поскольку плотность бляшек лишь слабо коррелирует с тяжестью деменции. Кроме того, бляшки обнаруживаются у большинства пожилых людей независимо от того, есть ли у них болезнь Альцгеймера. Тем не менее их высокое содержание в гиппокампе и коре больших полушарий специфично для болезни Альцгеймера, и они появляются задолго до обнаружения нейрофибриллярных клубочков.

Бета-амилоидные бляшки содержат фрагмент интегрального мембранного белка, который называют белком-предшественником бета-амилоида (ВАРР), содержащий 42 аминокислоты. Этот фрагмент образуется в ходе двухэтапного протеазного расщепления белка ВАРР: сначала бета-секретазой, а затем - гамма-секретазой. Обычным продуктом расщепления белка бета-секретазой и гамма-секретазой является кислый пептид из 40 аминокислотных остатков, который в отличие от 42-аминокислотного кислого пептида не участвует в развитии болезни Альцгеймера.

Болезнь Паркинсона (БП) - это инвалидизирующее заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется тремором и ригидностью мышц. Особенностью данного заболевания является дегенерация дофаминергических нейронов (т.е. нейронов, выделяющих дофамин), особенно в черной субстанции и в вентральных отделах покрышки моста среднего мозга . Черная субстанция участвует в координации нейрональных сигналов, контролирующих движения и положение тела. В вентральных отделах покрышки моста содержатся нейроны, окончания которых проецируются на префронтальную кору, которая связана с высшими когнитивными функциями.

Было создано несколько препаратов для лечения БП. Одним из них является SINEMET®, выпускающийся в форме таблеток с замедленным высвобождением, содержащий смесь карбидопа и леводопа . Другим препаратом для лечения БП является ELDEPRYL® - таблетки, содержащие селефилина гидрохлорид . Еще одно средство - PARLODEL® - таблетки бромокриптина мезилата . Berliner и соавт. (патент США №) предложили способ лечения БП и других нейродегенеративных заболеваний с помощью меланина. Однако ни один их этих препаратов не предотвращает гибель нервных клеток.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хотя известно, что определенные соединения, включая альфа-адренергические агонисты, такие, как бримонидин, обладают нейропротекторной активностью в отношении зрительного нерва, клеток сетчатки и нейронов спинного мозга при его местном или системном введении в зону повреждения, эти препараты ранее не предлагалось использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, поскольку не считали, что альфа-2В и альфа-2С рецепторы в большом количестве присутствуют в этих областях головного мозга. Кроме того, хотя было показано, что альфа-адренергические агонисты обладают полезной нейропротекторной активностью при местном введении, седативные эффекты, которые они оказывают в терапевтических дозах, существенно ограничивают их практическое использование в качестве средств для не местного или системного введения.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что определенные альфа-адренергические агонисты при системном введении обладают нейропротекторным эффектом в отношении нейронов черной субстанции и вентральных отделов покрышки моста головного мозга. Кроме того, эти агенты характеризуются гораздо большим терапевтическим окном между нейропротекторной и седативной активностью по сравнению с большинством агонистов альфа-адренорецепторов, описанных ранее.

В этот класс соединений входят различные производные хиноксалина, обладающие активностью агонистов альфа-адренорецепторов, которые были первоначально предложены в качестве терапевтических агентов в работе Danielewicz и соавт. (патенты США №и). В этих патентах раскрыты соединения в качестве регуляторов сердечно-сосудистой системы, имеющие следующую формулу:

где 2-имидазолин-2-иламиногруппа может быть присоединена к хиноксалину в положении 5-, 6-, 7- или 8-; х, у и z могут быть присоединены в положениях 5-, 6-, 7- или 8- и могут представлять собой водород, галоген, C 1-5 алкил, C 1-5 алкокси или трифторметил; R является водородом, C 1-5 -алкилом или C 1-5 алкокси в положении 2- или 3- или может отсутствовать. Указанные соединения могут быть синтезированы в соответствии с методами, описанными в патентах СШАи.

В работе «Влияние агониста альфа-2 адренорецепторов с относительной избирательностью действия на зрительную систему у кошек, кроликов и обезьян», Current Eye Rsrch., 5, (9), pp.(1986), J. A. Burke и соавт. показали, что производное хиноксалина бримонидин, формула которого представлена ниже, эффективно снижает внутриглазное давление у кроликов, кошек и обезьян. Исследуемые вещества наносились местно на роговицу животных.

Известно, что агонист альфа-2 адренорецепторов бримонидин защищает клетки сетчатки глаза, в том числе фоторецепторы и ганглионарные клетки, от повреждения при глаукоме, пигментной дистрофии и возрастной дегенерации желтого пятна при местном или системном применении.

Первый аспект настоящего изобретения относится к способам лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, включающим введение в головной мозг млекопитающего терапевтически эффективного количества селективного агониста альфа-2 адренорецепторов.

Используемый здесь термин «селективный агонист альфа-2 адренорецепторов» или «селективный альфа-2 агонист» означает, что это вещество имеет отношение активности в отношении альфа-2 рецепторов к активности в отношении альфа-1 рецепторов большее, чем такое отношение для агента дексмедатомидин. Предпочтительно активность в отношении альфа-2 рецепторов больше в 12 раз, чем активность в отношении альфа-1 рецепторов, более предпочтительно больше в 25 раз.

В одном варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой 2-имидазолин-2-иламиновое соединение, имеющее формулу I, представленную выше. В более предпочтительном варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой бримонидин и его соли.

В другом варианте изобретения селективный альфа-2 агонист представляет собой селективный альфа-2В агонист и альфа-2В/2С агонист. Используемый здесь термин «селективный агонист альфа-2В или 2В/2С адренорецепторов» или «селективный альфа-2В или 2В/2С агонист» означает, что это вещество имеет по меньшей мере в 10 раз (предпочтительно в 100 раз) большую активность в отношении альфа-2В или обоих альфа-2В и альфа-2С рецепторов, чем в отношении альфа-2А рецепторов.

Предпочтительно «селективное» соединение является «специфичным», что означает, что соединение имеет по меньшей мере в 100 раз (предпочтительно в 500 раз, более предпочтительно в 1000 раз, еще более предпочтительно в 5000 раз) большую активность в отношении указанных рецепторов или их подтипов по сравнению с активностью в отношении рецепторов сравнения.

Активность в отношении определенных рецепторов и их подтипов определяют методом RSAT, упомянутым выше.

Селективные альфа-2В или 2В/2С агонисты применяются в способах данного изобретения. Селективные альфа-2 агонисты имеют улучшенный терапевтический индекс благодаря пониженной величине ЕС 50 этих соединений (приводящей к терапевтическому эффекту при более низкой концентрации лекарства) по сравнению с аналогичными соединениями, обладающими активностью в отношении альфа-1 рецепторов, и при этом без изменения зависимости седативного эффекта от дозы. Кроме того, селективные альфа-2В или 2В/2С агонисты имеют сниженный седативный эффект из-за сниженной активности в отношении альфа-2А рецепторов, которую авторы считают ответственной за седацию и сердечно-сосудистые эффекты, такие как пониженная частота сердечных сокращений и кровяное давление. Эти эффекты максимальны, когда соединения являются скорее специфичными, чем селективными для определенной мишени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам предотвращения гибели или дегенерации нервных клеток, которые подходят к области головного мозга, включающей голубое пятно, черную субстанцию и вентральные отделы покрышки моста, или отходят от нее, включающим введение селективного агониста альфа-2 адренорецепторов в указанные клетки. Согласно одному из вариантов изобретения селективный агонист альфа-2 адренорецепторов представляет собой селективный альфа-2 В или альфа-2С агонист. Предпочтительно агенты специфичны к определенной мишени.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения нейродегенеративного заболевания головного мозга, включающим введение в головной мозг терапевтически эффективного количества агониста альфа-2 адренорецепторов и антагониста альфа-1 адренорецепторов. Совместное применение агониста альфа-2 адренорецепторов и антагониста альфа-1 адренорецепторов позволяет создать лекарственное средство, обладающее селективной активностью в отношении альфа-2 рецепторов и имеет преимущества средства, содержащего только селективный альфа-2 агонист. См. заявку США 10/152424, включенную в данное описание посредством ссылки.

Этот новый способ особенно эффективен для профилактики заболевания, т.е. до начала гибели нейронов и в стадии, предшествующей прогрессированию болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией механизма нейропротективного эффекта соединений изобретения, авторы предполагают, что описываемые соединения и способы изобретения могут стимулировать образование определенных факторов группы bcl-2; повышенная экспрессия этих факторов регистрируется как повышенная экспрессия мРНК, кодирующей их образование; эти факторы (bcl-2 и bcl-XL) могут подавлять процесс апоптоза и уравновешивать эффект факторов алоптоза из группы bcl-2 (bad и bax), которые образуются в результате губительных воздействий на нервные клетки. Таким образом, считают, что соединения изобретения, которые обладают нейропротективным эффектом, могут использоваться в комбинации с другими соединениями, которые ингибируют гибель клетки. Эти соединения, ингибирующие гибель клетки, включают в себя антагонисты NMDA-рецепторов, особенно мемантин, блокирующий цитотоксический эффект повышенной концентрации глутамата; ингибиторы синтетазы оксида азота; ингибиторы свободных радикалов и блокаторы кальциевых каналов.

Для введения соединений согласно изобретению может использоваться любой подходящий путь введения. Предпочтительным объектом способов изобретения является человек. При выборе пути введения необходимо стремиться к тому, чтобы достигнуть максимального положительного эффекта, т.е. низкой эффективной концентрации и малой частоты побочных эффектов.

Соединения согласно изобретению можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, подкожно и посредством других путей системного введения. Соединения вводят в эффективной терапевтической дозе изолированно или в комбинации с подходящими фармацевтическими носителями или наполнителями.

В зависимости от предполагаемой схемы лечения терапевтическая доза соединений согласно изобретению может содержаться в любой приемлемой лекарственной форме (таблетки, свечи, пилюли, капсулы, порошки, микстуры, растворы, растворы для внутривенного введения, настои, суспензии, эмульсии, аэрозоли и пр.). Предпочтительным является однократный режим введения точной дозы препарата, а также введение лекарственной формы с замедленным высвобождением, обеспечивающей длительное и управляемое действие. Желательно, чтобы лекарственная форма включала в себя фармацевтически приемлемый наполнитель, активное соединение или соединения, а также другие лекарственные средства, носители, адъюванты и пр.

В твердых лекарственных формах могут использоваться нетоксичные носители, например маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, натриевая соль сахарина, полиаклиленгликоли, тальк, целлюлоза, глюкоза, сахароза и карбонат магния, обладающие соответствующей степенью очистки. Примером твердой лекарственной формы по изобретению является суппозиторий, содержащий пропиленгликоль в качестве носителя.

Жидкие лекарственные формы могут представлять собой растворы или суспензии, содержащие одно или несколько активных соединений, а также адъюванты и носители, такие как вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и пр. При необходимости лекарственная композиция может включать в себя небольшое количество вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы, буферные агенты и пр. Примерами таких вспомогательных веществ являются ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламин, ацетат натрия, триэтаноламина олеат и пр. Способы приготовленя подобных лекарственных форм хорошо известны специалистам, например из Remington"s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. Состав композиции во всех случаях должен содержать одно или несколько соединений изобретения в количестве, достаточном для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Парентеральное введение, как правило, осуществляется путем инъекций (подкожных, внутримышечных или внутривенных). Формы для инъекций представляют собой либо обычные формы (растворы или суспензии, порошки для приготовления растворов или суспензий), либо эмульсии или растворы для вливаний. Подходящими наполнителями для них являются вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этанол и пр. Кроме того, при необходимости фармацевтическая композиция для инъекций или вливаний может содержать небольшое количество нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажнители, эмульгаторы, буферные вещества и пр.

Количество вводимого соединения зависит от эффекта, который следует достичь, вида млекопитающего, тяжести и природы заболевания, способа введения, фармакодинамики используемого вещества или веществ, а также от мнения лечащего врача. В общем случае терапевтически эффективная доза составляет от 0,5-1 до 100 мг/кг/сутки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способам лечения нейродегенеративных заболеваний головного мозга, включающим введение в головной мозг млекопитающего терапевтически эффективного количества селективного агониста альфа-2 адренорецепторов.

Авторы изобретения обнаружили, что определенные селективные агонисты альфа-2 адренорецепторов обладают необычно высокой эффективностью по сравнению с соединениями, являющимися агонистами альфа-1 адренорецепторов. Авторы считают, что стимуляция альфа-1 адренорецепторов накладывается на нейропротекторное действию альфа-2 адренорецепторов, так что седативный эффект этих агентов таков, что величина ЕС 50 этих препаратов является такой же или находится в пределах порядка примерно 3-х кратной величины нейропротекторной активности этих веществ. Таким образом, нейропротекторный эффект неселективных агентов наблюдается при концентрации, которая способна вызвать седацию или является токсической. Отчасти по этой причине препараты, действующие на альфа-адренорецепторы, ранее широко не применялись в качестве нейропротекторов и использовались только для местного (локального) применения, например в офтальмологии, что исключало их системное действие.

В дополнение к соединениям, описанным здесь непосредственно или путем указания на источник информации, включенный в данное описание путем ссылки, соединения других типов, являющиеся селективными или специфичными в отношении альфа-2В и/или альфа-2В/2С рецепторов, описаны в заявках США 09/и 10/153328, которые также включены в данное описание путем ссылки.

Не желая ограничиваться теорией, авторы объясняют нейропротекторный эффект этих агентов стимуляцией альфа-2В и/или альфа-2С рецепторов. До сих пор считали, что количество рецепторов данного типа в головном мозге невелико. Однако авторы обнаружили, что агенты и способы данного изобретения обеспечивают нейропротекторный эффект в отношении нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции и вентральным отделам покрышки моста головного мозга, и считают, что эти эффекты также наблюдаются в отношении нейронов голубого пятна - области, которая вдается в кору. Таким образом, соединения, описанные здесь, являются полезными для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Тест «открытое поле»

Животных помещают в отдельные пластиковые емкости с двумя рядами фотоэлементов (вертикальным и горизонтальным) с целью регистрации горизонтальных и вертикальных движений (т.е. пройденного расстояния и «подъемов»). Исследование проводится при низком уровне шума и приглушенном освещении. Движения животного в емкости оцениваются в течение 5 минут и подсчитываются на основании числа срабатываний фотоэлементов и направления их расположения. В ходе последнего теста учитываются только те перемещения, при которых животное опирается на задние лапы. Все эпизоды классифицируются как вставание «с опорой» и без «опоры». При вставании с опорой животное касается по меньшей мере одной передней лапой стенки контейнера. При вставании без опоры животное опирается только на задние лапы. Классификация эпизодов проводится в соответствии с видеозаписью эксперимента. Число эпизодов вставания без опоры является наиболее надежным показателем степени гибели дофаминовых нейронов.

Тест «Подвешивание за хвост»

Мышей подвешивают за хвост 3 раза по 10 минут. Каждую мышь удерживают за основание хвоста на высоте около 30 см над поверхностью стола до тех пор, пока мышь не поворачивается влево или вправо. Поворот влево оценивается как 0 баллов, вправо - 1 балл.

Во время тестирования учитывают также положение передних лап, которое оценивается по 4-балльной шкале. Вытянутые или расположенные над головой передние лапы соответствуют 0 баллам. Сжатые или прижатые к туловищу лапы - 3 балла. При промежуточном положении лап результат теста оценивается как 1 или 2 балла. Положение задних лап также оценивается по балльной шкале.

Тест «Постройка гнезд»

Четырех мышей одного пола, взятых из одной группы, помещают в пластиковую коробку. Затем в коробку помещают комок из 8 полосок, изготовленных из бумажного полотенца. Через 24, 48, 72 и 96 часов после введения препарата оценивают наличие «гнезд», построенных из бумажных полосок. Результаты классифицируют следующим образом: 0 баллов = бумага разделена на клочки и образует гнездо, закрывающее животное целиком; 1 = бумага разделена на клочки и образует гнездо, не закрывающее животное сверху; 2 = отдельные полоски разделены на клочки, на бумаге следы зубов, полоски собраны кучно в одной области; 3 = на полосках бумаги имеются отдельные следы зубов, полоски не собраны в клубок; 4 = отсутствуют признаки постройки гнезда.

Подсчет количества нейронов

Черездней после инъекции нейротоксина МРТР мышей выводят из эксперимента с помощью нембутала натрия. Головной мозг перфузируют раствором фосфатного буфера, а затем - фиксатором Lana"s (смесь параформальдегида и пикриновой кислоты). Головной мозг полностью извлекают и помещают в фиксатор Lana"s на 7-10 дней. Затем готовят фронтальные срезы мозга с интервалом 50 мкм с помощью вибратома. Срезы окрашивают с помощью антител к тирозингидроксилазе, которая является лимитирующим фактором синтеза дофамина. Микроскопию срезов проводят при 100-кратном увеличении. Срезы тканей (2.9 и 3.6 мм кзади от теменной линии) используются для подсчета нейронов в черной субстанции и вентральной части покрышки мозга. Эти срезы проходят через среднюю часть ростральной половины и среднюю часть каудальной половины черной субстанции. Учитываются только нейроны с положительным окрашиванием на ТГ, от которых отходят 2-6 нейритов. Общее среднее число нейронов вычисляется по 4 срезам (ростральный, каудальный, левый и правый). Отдельно оценивают среднее число нейронов в черной субстанции и вентральной области покрышки мозга. Эти показатели анализируют с помощью дисперсионного способа, а различия между группами - по критерию Фишера.

Порядок проведения эксперимента.

У мышей, получающих инъекции пиридинового токсина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), наблюдаются очаги гибели дофаминергических нейронов в черной субстанции и вентральной области покрышки мозга. Уменьшение числа дофаминергических нейронов в черной субстанции клинически соответствует болезни Паркинсона. Тот же процесс в вентральной части покрышки мозга может приводить к когнитивному дефициту как при болезни Паркинсона, так и при болезни Альцгеймера, что объясняется проекцией проводящих путей в коре лобных долей.

30 Мышей линии С57В 1/В6 (возраст 8-12 недель) выдерживают в вивариидней с целью адаптации. Затем животных случайным образом распределяют между группами: одна из групп получает МРТР и диметилсульфоксид (плацебо); другая - только плацебо, третья - МРТР и бримонидин (3 мг/кг/сутки), четвертая - МРТР и соединение(3 мг/кг/сутки), пятая - МРТР и соединение(3 мг/кг/сутки).

В патенте СШАприведена информация о синтезе и следующей структуре соединения AGN:

Патент СШАи заявка США №09/включены в данное описание посредством ссылки и считаются частью данной заявки.

В описываемых испытаниях каждую мышь подвергали тесту «открытое поле» и тесту «подвешивание за хвост». Тест «открытое поле» является наиболее распространенным способом оценки поведения мышей после введения МРТР и позволяет оценить нарушение транспорта дофамина в черной субстанции. Тест «подвешивание за хвост» позволяет оценить повреждение полосатого тела; тест с постройкой гнезда - недостаточную стимуляцию полосатого тела со стороны коры лобных долей.

Четырем группам из пяти вводят исследуемое вещество (или плацебо) путем инфузии. Введение осуществляют подкожно через осмотический микроирригатор в течение 14 дней со скоростью 0,25 мкл/ч. Через 3 дня после имплантации микроирригатора проводят тест «открытое поле» и тест «подвешивание за хвост». Аналогичные тесты проводят в контрольной группе мышей, которым не устанавливают микроирригатор. Непосредственно после тестирования животным опытной группы подкожно вводят МРТР в дозе 40 мг/кг. Затем во всех группах проводят тест «открытое поле» и тест «подвешивание за хвост» черездней идней после инъекции МРТР. Тест «открытое поле» и тест с фиксацией за хвост повторяют черездней после введения МРТР.

При оценке поведения животных результаты тестирования анализируют с помощью дисперсионного способа, различия между группами оценивают по критерию Фишера.

Тест «Открытое поле»

До введения МРТР не наблюдалось значительных различий между 5 группами и вообще не наблюдалось различий между группами в пройденном расстоянии или в количестве вставаний на лапы.

Через 10 и 30 дней после введения МРТР животные в контрольной группе были значительно более активными, чем в опытной группе. У мышей, получавших бримонидин, достоверных изменений активности не отмечено, т.е. отсутствовали достоверные различия между данной группой и плацебо-контролем. Соединение AGNзначительно уменьшает активность (по сравнению с плацебо), и эти мыши не отличаются от контрольной группы. Соединение AGNдает подобные результаты. Соединения AGN не приводили к значительным отличиям от плацебо через 30 дней после обработки МРТР.

Инъекция МРТР вызывала снижение общего числа вставаний на задние лапы через 10 дней. Через 30 дней не было эффекта МРТР на число вставаний (по сравнению с группой плацебо) и только небольшое уменьшение вставаний наблюдалось по сравнению с контрольной группой.

Черездней после обработки МРТР мыши, которым вводили соединение AGN 19707, делали значительно больше вставаний без опоры, чем в группе плацебо. Мыши из группы плацебо делали немного меньше вставаний без опоры, чем нормальные мыши. Не наблюдалось влияния ни МРТР, ни соединений AGN на вставания с опорой.

Тест «Подвешивание за хвост»

Перед введением МРТР не наблюдалось различий между группами в тесте «подвешивание за хвост» и вообще не наблюдалось различий между группами по положению задних лап после введения МРТР. Введение МРТР значительно уменьшило число вытягивании передних лап во время каждого из трех подвешиваний. Таким образом, это уменьшение не проходит с течением времени. Соединение AGNзначительно снижает это уменьшение в течение времени, когда его вводят. Соединение AGNи бримонидин не имеют такого эффекта. Однако все три соединения снижают это уменьшение через некоторое время после введения (т.е. через 14 дней после введения).

Подсчет числа нейронов

В черной субстанции мышей, получавших МРТР, число нейронов было на 58% меньше, чем в необработанных животных. Однако у животных, получавших бримонидин, соединения AGNили AGN, наблюдалась значительно меньшая потеря нейронов.

В вентральной области покрышки мозга на фоне введения МРТР наблюдалось уменьшение числа нейронов в среднем на 28% по сравнению с контролем. Каждое из тестируемых соединений (AGN, AGNи бримонидин) уменьшало этот показатель приблизительно на 10%.

Приведенные выше примеры иллюстрируют возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают объем его правовой охраны. Изобретение определено в формуле, которая завершает это описание.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение селективного агониста альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения нейродегенеративного состояния головного мозга, вызывающего повреждение нейронов, окончания которых подходят к черной субстанции или отходят от нее.

2. Применение по п.1, при котором указанное лекарственное средство, содержащее селективный агонист альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов, вводят в головной мозг млекопитающего посредством системного введения.

3. Применение по п.2, при котором введение указанного лекарственного средства эффективно для предотвращения гибели или дегенерации нейронов, которые подходят к вентральным отделам покрышки моста или отходят от них.

4. Применение по п.1, при котором нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Паркинсона.

5. Применение по п.1, при котором нейродегенеративное состояние представляет собой болезнь Альцгеймера.

6. Применение по любому из пп.2-5, при котором указанный селективный агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей имидазолин, тиомочевину, тион, хиноксалин и имидазолон, которые могут быть замещены.

7. Применение по п.1, при котором указанный селективный агонист альфа-2В или альфа-2В/2С адренорецепторов является специфичным агонистом альфа-2В адренорецепторов или специфичным агонистом альфа-2В/2С адренорецепторов.

8. Применение по п.7, при котором указанный агонист представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей имидазолин, тиомочевину, тион, хиноксалин и имидазолон, которые могут быть замещены.

9. Применение по п.1, при котором седативный эффект, сопутствующий введению указанного средства при определенной степени терапевтической эффективности, является менее выраженным, чем седативный эффект, сопутствующий введению дексмедетомидина при такой же степени терапевтической эффективности.

Средства для повышения потенции представляют собой обширную группу препаратов. Механизм их действия может несколько отличаться, но результат всегда одинаков - усиление сексуального влечения и достижение полноценной эрекции. На потенцию влияет множество факторов. Они могут быть как внешние, так и связанные с внутренними причинами, например, являющиеся результатом какого-либо заболевания. Несмотря на то что аптека предоставляет широкий выбор данных препаратов, при выборе средства для потенции необходимо проконсультироваться с врачом и пройти рекомендованное обследование.

Классификация

Все средства для улучшения потенции подразделяют на следующие группы:

• Препараты, повышающие уровень оксида азота (ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа и активаторы синтетазы оксида азота).
• Альфа-адреноблокаторы (селективные блокаторы альфа2-рецепторов и неселективные адреноблокаторы).
• Аналоги простагландина Е.
• Средство для потенции с комбинированным, сложным составом.
• Андрогены.
• Спазмолитики миотропного ряда.

Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа

Данную группу представляют следующие действующие вещества:

• силденафил (Виагра);
• тадалафил (Сиалис);
• варденафил (Левитра).

Эти средства имеют самое эффективное действие для усиления мужской силы. К тому же препараты из данной группы относятся к средствам быстрого действия. У мужчин наступление терапевтического действия наблюдается уже спустя 20–30 минут после применения.

Указанные препараты лидируют на рынке среди препаратов для потенции.

Механизм действия заключается в подавлении активности специфической фосфодиэстеразы. В результате ингибирования данного фермента запускается каскад биохимических процессов в гладкомышечных клетках периферических кровеносных сосудов и кавернозных тел. Вследствие этого происходит расширение просвета кровеносных сосудов и увеличение притока к ним крови. А расширение кавернозных тел и массивный приток крови к ним обеспечивает полноценную эрекцию у мужчин.

Все три препарата для восстановления потенции относятся к препаратам первой линии, что обеспечивает их высокий рейтинг. Отличие между ними заключается в продолжительности действия. Например, силлденафил и варденафил действуют на протяжении 5 часов, а тадалофил способен обеспечивать эффективность в течение 36 часов. Данное отличие обусловлено особенностями и фармакокинетическими свойствами тадалафила.

Применять ингибиторы фосфодиэтеразы необходимо за 30–60 минут до предполагаемого полового акта. При этом для достижения терапевтических эффектов необходимо наличие возбуждающих факторов.

Активаторы синтетазы оксида азота

К данной группе относится известное гомеопатическое средство - Импаза. Препарат относится к эндотелиотропным средствам, то есть, как и предыдущие, он оказывает влияние на сосуды и пещеристые тела полового органа мужчин. Но в отличие от первых Импаза непосредственно оказывает воздействие на эндотелий сосудов. В его основе содержатся антитела к синтетазе оксида азота, расположенной в клетках эндотелия. В результате восстановления выработки оксида азота происходит расслабление и усиление кровенаполнения кавернозных тел.

Относительно новое средство, отличающееся устойчивым длительным эффектом.
Стоит отметить, что быстрого эффекта после приема препарата можно не ждать. Но есть и преимущества. Так, например, отмечается практически полное отсутствие побочных эффектов.

Селективные альфа2-адреноблокаторы

В данной группе следует отметить препарат Йохимбин. В его состав входят натуральные компоненты, а основное действующее вещество представляет алкалоид, полученный из коры африканского дерева йохимбе, и повышающие потенцию экстракты корней раувольфии. Благодаря блокаде пресинаптических рецепторов препарат вызывает расширение артерий малого таза. В результате наблюдается устранение эректильной дисфункции, увеличение длительности полового акта, а также стимуляция сперматогенеза.

Принимать Йохимбин необходимо курсами длительностью до 10 недель. Эффективность проявляется в отношении психогенной формы эректильной дисфункции.

Биологическая добавка, повышающая потенцию. Однако, употребление БАДов помогает далеко не во всех случаях.

Неселективные альфа-адреноблокаторы

Одним из представителей является Фентанил. Действие направлено на блокаду передачи сосудосуживающих импульсов. В лечении проблем с потенцией у мужчин обычно используется в составе интракавернозных инъекций. Нередко применяется в комплексе с миотропными спазмолитиками.

Аналоги простагландина Е

Для усиления мужской силы применяют Алпростадил. Данное средство для потенции используется местно, путем интракавернозного или интрауретрального введения. Препарат способен связываться со специфическими рецепторами клеток и изменять активность аденилатциклазы, из-за чего происходит снижение содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкая мускулатура пещеристых тел расслабляется, микроциркуляция усиливается, и достичь эрекции становится проще.

Для усиления мужской силы применяют также Алпростадил.

Сложные по составу средства

Подобные средства для поднятия и улучшения потенции у мужчин представляют собой комплексы биологически активных добавок. Его составляющие могут быть как растительного, так и животного происхождения. Принимать такие натуральные препараты необходимо курсами. Как правило, такие лекарства недорогие, а эффектов от данного вида лечения множество:

• общеукрепляющее действие;
• тонизирующее действие;
• стимуляция синтеза андрогенов;
• стимуляция сперматогенеза;
• улучшение качественных характеристик семенной жидкости;
• повышение либидо;
• усиление эрекции.

Андрогены

Это гормональные препараты для улучшения потенции у мужчин, которые используются в случае недостаточной секреции собственных андрогенов. Основным показанием к их применению являются признаки гормональной дисфункции, сопровождающейся гипофункцией половых желез у мужчин. Использовать андрогены можно как в инъекционной, так и в таблетированной форме.

Миотропные спазмолитики

Наиболее часто применяют местно, в инъекционной форме. Исходя из названия данной группы становится понятен механизм воздействия средства на организм мужчин - устранение спазма гладкомышечных элементов и, соответственно, расширение сосудов. При этом наблюдается дилатация артерий и некоторое сужение вен. Таким образом, наблюдается больший приток крови к пещеристым телам и незначительный ее отток.

Чем все осложняется

Следует с осторожностью принимать лекарственные препараты, поскольку практически все они обладают целым рядом противопоказаний.

Говоря о побочных эффектах, особое внимание следует уделить препаратам, влияющим на тонус периферических сосудов. Ведь при наличии патологии сердечно-сосудистой системы их применение ограничено, а в некоторых ситуациях противопоказано. Ингибиторы фосфодиэстеразы могут вызывать кратковременное нарушение цветовосприятия. При несоблюдении дозировок и рекомендаций врача прием лекарства может вызвать стойкую болезненную эрекцию. К общим противопоказаниям к применению препаратов для потенции добавляется наличие у мужчин следующих заболеваний:

• аритмия;
• ишемическая болезнь сердца;
• судорожные состояния;
• нарушения свертываемости крови;
• аллергическая реакция на компоненты средства в анамнезе.

В аптеках средства повышения потенции представлены в широком ассортименте. В том числе можно выбрать натуральные по составу. Ценовая политика также разнообразна, при желании в аптеке можно подобрать и недорогое лекарство. Но важно помнить, что каждый препарат обладает своими показаниями и противопоказаниями. Поэтому перед тем, как приобрести то или иное лекарство для восстановления мужской силы, необходимо проконсультироваться с врачом. И только после подробного осмотра и обследования врач определит, какое средство, пусть и недорогое, будет наиболее полезным.

Сегодня адреноблокаторы активно используются в различных сферах фармакологии и медицины. В аптеках продаются разнообразные линии лекарственных препаратов на основе этих веществ. Однако для собственной безопасности важно знать их механизм действия, классификацию и побочные эффекты.

Что такое адренорецепторы

Организм - хорошо слаженный механизм. Связь между мозгом и периферическими органами, тканями обеспечивается за счет специальных сигналов. Передача таких сигналов основывается на специальных рецепторах. Когда рецептор связывается со своим лигандом (некоторое вещество, которое распознает данный конкретный рецептор), он обеспечивает дальнейшую передачу сигнала, в ходе которой происходит активация специфических ферментов.

Примером такой пары (рецептор-лиганд) служат адренорецепторы-катехоламины. Последние включают адреналин, норадреналин, дофамин (их предшественник). Существует несколько видов адренорецепторов, каждый из которых запускает свой сигнальный каскад, в результате которого в нашем организме происходят принципиальные перестройки.

Альфа адренорецепторы включают альфа1 и альфа2 адренорецепторы:

1. Альфа1 адренорецептор расположен в артериолах, обеспечивает их спазм, увеличивает давление, уменьшает проницаемость сосудов.
2. Альфа 2 адренорецептор снижает артериальное давление.

Бета адренорецепторы включают бета1, бета2, бета3 адренорецепторы:

1. Бета1 адренорецептор усиливает сердечные сокращения (как их частоту, так и силу), нагнетает артериальное давление.
2. Бета2 адренорецептор увеличивает количество глюкозы, поступающей в кровь.
3. Бета3 адренорецептор расположен в жировой ткани. При активации обеспечивает выработку энергии и усиление теплопродукции.

Альфа1 и бета1 адренорецепторы связывают норадреналин. Альфа2 и бета2 рецепторы связывают как норадреналин, так и адреналин (бета2 адренорецепторами лучше улавливается адреналин).

Механизмы фармацевтического воздействия на адренорецепторы

Существуют две группы принципиально разных препаратов:

• стимуляторы (они же адреномиметики, агонисты);
• блокаторы (антагонисты, адренолитики, адреноблокаторы).

Действие альфа 1 адреномиметиков основывается на стимуляции адренергических рецепторов, в результате которой в организме происходят изменения.

Список препаратов:

• оксиметазолин;
• ибопамин;
• кокаин;
• сиднофен.

Действие адренолитиков основывается на ингибировании адренорецепторов. В этом случае адренорецепторами запускаются диаметрально противоположные изменения.

Список препаратов:

• йохимбин;
• пиндолол;
• эсмолол.

Таким образом, адренолитики и адреномиметики - вещества антагонисты.

Классификация адреноблокаторов

Систематика адренолитиков отталкивается от типа адренорецептора, который данный блокатор ингибирует. Соответственно, выделяют:

1. Альфа адреноблокаторы, которые включают в себя адреноблокаторы альфа1 и адреноблокаторы альфа2.
2. Бета адреноблокаторы, которые включают в себя блокаторы бета1 и адреноблокаторы бета2.

Адреноблокаторы могут ингибировать как один рецептор, так и несколько. Например, вещество пиндодол блокирует бета1 и бета2 адренорецепторы - такие адреноблокаторы называются неселективными; вещество эсмолод действует только на бета-1 адренорецептор - такой адренолитик называется селективным.

Ряд бета-адреноблокаторов (ацетобутолол, окспренолол и другие) оказывают стимулирующее воздействие на бета-адренорецепторы, их часто выписывают людям с брадикардией.

Такая способность получила название внутренней симпатомической активности (ВСА). Отсюда еще одна классификация препаратов - с ВСА, без ВСА. Этой терминологией, в основном, пользуются врачи.

Механизмы действия адреноблокаторов

Ключевое действие адреноблокаторов альфа заключается в их способности взаимодействовать с адренорецепторами сердца и сосудов, «выключать» их.

Адреноблокаторы связываются с рецепторами вместо их лигандов (адреналина и норадреналина), в результате такого конкурентного взаимодействия они вызывают совершенно противоположный эффект:

• уменьшается диаметр просвета кровеносных сосудов;
• растет артериальное давление;
• в кровь поступает больше глюкозы.

На сегодняшний день существуют разные лекарственные средства на основе альфа адреноблакаторов, которые облают как общими для данной линейки лекарственных препаратов фармокологическими свойствами, так и сугубо специфическими.

Очевидно, что разные группы блокаторов оказывают разное воздействие на организм. Также существует несколько механизмов их работы.

Альфа-адреноблокаторы против альфа1 и альфа2 рецепторов в первую очередь применяются в качестве сосудорасширяющих препаратов. Увеличение просвета сосудов приводит к улучшению кровоснабжения органа (обычно лекарственные средства этой группы предназначены для помощи почкам и кишечнику), нормализуется давление. Уменьшается количество венозной крови в верхней и нижней полых венах (этот показатель называется венозным возвратом), что снижает нагрузку на сердце.

Препараты альфа адреноблокаторов приобрели широкое применение для лечения малоподвижных больных и пациентов с ожирением. Альфа-адреноблокаторы препятствуют развитию рефлекторного сердцебиения.

Вот ряд ключевых эффектов:

• разгрузка сердечной мышцы;
• нормализация кровообращения;
• снижение отдышки;
• ускоренное освоение инсулина;
• в малом круге кровообращения снижается давление.

Бета-блокаторы неселективного действия в первую очередь предназначены для борьбы с ишемической болезнью сердца. Эти препараты снижают вероятность развития инфаркта миокарда. Способностью снижать количество ренина в крови обусловлено применение альфа-аденоблокаторов при гиипертонии.

Бета-блокаторы селективного действия поддерживают работу сердечной мышцы:

1. Нормализуют ЧСС.
2. Способствуют антиаритмическому действию.
3. Оказывают антигипоксическое влияние.
4. Изолируют область некроза при инфаркте.

Бета блокаторы часто выписывают лицам, деятельность которых связана с физическими и умственными перегрузками

Показания к применению альфа-адреноблокаторов

Существует ряд базовых симптомов и патологий, при которых пациенту прописывают альфа-адреноблокаторы:

1. При болезни Рейно (в кончиках пальцев происходят спазмы, со временем пальцы приобретают отечность и цианистую окраску; могут развиться язвы).
2. При острых головных болях и мигренях.
3. При возникновении в почках (в хромаффинных клетках) гормонально активной опухоли.
4. Для лечения гипертонии.
5. При диагностировании артериальной гипертензии.

Также существует ряд заболеваний, лечение которых основывается на адреноблокаторах.

Ключевые направления, где применяются адреноблокаторы: урология и кардиология.

Адреноблокаторы в кардиологии

Обратите внимание! Часто путают понятия: гипертония и гипертензия. Гипертония - болезнь, часто приобретающая хронический характер. При гипертонии вам диагностируют повышение АД (артериального давления), общего тонуса. Повышение АД и есть - артериальная гипертензия. Таким образом, гипертензия - симптом болезни, например, гипертонии. При постоянном гипертоническом состоянии у человека возрастает риск возникновения инсульта, инфаркта.

Применение альфа аденоблокаторов при гипертонии давно вошло во врачебную практику. Для лечения артериальной гипертензии используют теразозин - альфа1 адреноблокатор. Применяют именно селективный адреноблокатор, так как под его влиянием в меньшей степени увеличивается ЧСС.

Главный элемент антигипертензивного действия альфа-адреноблокаторов - блокада сосудосуживающих нервных импульсов. За счет этого просвет в кровеносных сосудах увеличивается, а артериальное давление нормализуется.

Важно! При антигипертензивной терапии помните, что в лечении гипертензии есть свои подводные камни: в присутствии альфа адреноблокаторов АД снижается неравномерно. Гипотонический эффект превалирует в вертикальном положении, поэтому, при смене позы, больной может потерять сознание.

Адреноблокаторы также применяются при гипертоническом кризе и гипертонической болезни сердца. Однако в этом случае они оказывают сопутствующее действие. Требуется консультация врача.

Важно! Одни альфа-адреноблокаторы не справятся с гипертензией, т. к. в первую очередь действуют на мелкие кровеносные сосуды (поэтому они чаще применяются для лечения болезней мозгового и периферического кровообращений). Антигипертензивное действие больше свойственно бета-адреноблокаторам.

Адреноблокаторы в урологии

Адренолитики активно применяются при лечении наиболее распространенной урологической патологии - простатита.

Применение адреноблокаторов при простатите обусловлено их способностью блокировать альфа-адренорецепторы в гладкой мускулатуре предстательной железы и мочевого пузыря. Такие препараты, как: тамсулозин и алфузозин используются для лечения хронического простатита и аденомы простаты.

Одной борьбой с простатитом действие блокаторов не ограничивается. Препараты стабилизируют отток мочи, за счет чего из организма выводятся продукты метаболизма, болезнетворные бактерии. Для достижения полного эффекта от препарата требуется двухнедельный курс.

Противопоказания

Существует ряд противопоказаний к применению адреноблокаторов. В первую очередь это наличие у больного индивидуальной предрасположенности к данным лекарствам. При синусовой блокаде или синдроме синусового узла.

При наличии заболеваний легких (бронхиальная астма, обструктивное заболевание легких) также противопоказано лечение с помощью адреноблокаторов. При тяжелых заболеваниях печени, язвах, сахарном диабете I типа.

Данная группа лекарств также противопоказана женщинам во время беременности и в период грудного вскармливания.

Адреноблокаторы могут вызывать ряд общих побочных эффектов:

• тошноту;
• обмороки;
• проблемы со стулом;
• головокружение;
• гипертензии (при смене положения).

Для альфа-1 адреноблокатора характерны следующие побочные эффекты (индивидуального характера):

• снижение АД;
• рост ЧСС;
• расфокусировка зрения;
• оттек конечностей;
• жажда;
• болезненная эрекция или, наоборот, снижение возбуждения и полового влечения;
• боли в спине и в области за грудиной.

Блокаторы альфа-2 рецепторов приводят к:

• возникновению чувства тревожности;
• снижению частоты мочеиспусканий.

Блокаторы альфа1 и альфа2 рецепторов дополнительно вызывают:

• гиперреактивность, которая приводит к бессонице;
• боли в нижних конечностях и сердце;
• плохой аппетит.

Клиника экспериментальной терапии НИИ КО РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН с Ветеринарной клиникой «Биоконтроль», Анестезиологическое ветеринарное общество – ВИТАР.
А.И. Гимельфарб, Д.А. Евдокимов, Д.А. Вдовина, Е.А. Корнюшенков

Агонисты альфа2-адренорецепторов (альфа2-адреномиметики, альфа2-агонисты) оказывают множество эффектов на организм, среди которых наиболее значимыми являются седация и анальгезия. Одним из первых препаратов группы альфа2-агонистов является клонидин, который до настоящего времени применяется в гуманной медицине в качестве гипотензивного средства. Ксилазин как гипотензивное средство не прижился в гуманной медицине в связи с выраженными седативными свойствами, но благодаря именно этим свойствам заработал большую популярность в ветеринарии. Тогда, в конце 1960-х г.г. механизм его действия был неизвестен, позже было выяснено, что он является специфическим агонистом альфа2-адренорецепторов. Несколько позже медицинские специалисты обратили внимание на новые свойства альфа2-агонистов и началось активное изучение этих препаратов у людей. В медицинской анестезиологии сейчас разрешен для использования только один препарат этой группы – дексмедетомидин, зато в ветеринарной анестезии сразу несколько препаратов группы альфа2-агонистов нашли самое широкое применение. Кроме ксилазина в ветеринарной медицине используются такие альфа2-агонисты как детомидин, медетомидин, дексмедетомидин и ромифидин. Медетомидин представляет собой смесь двух изомеров – левомедетомидина и дексмедетомидина, из которых только второй обладает активностью в отношении альфа2-адренорецепторов. Медетомидин и дексмедетомидин считаются наиболее перспективными препаратами и наиболее активно изучаются в настоящее время.

Основными эффектами альфа2-адреноагонистов являются анксиолизис, седация, симпатолизис и анальгезия. Альфа2-агонисты не являются анестетиками в прямом смысле этого слова и имеют ограниченное применение в качестве монокомпонента для анестезии и анальгезии, но их использование в комбинации с другими седативными препаратами, анальгетиками и анестетиками в ряде случаев повышает качество анестезии и существенно снижает потребность в последних. Альфа2-адренорецепторы находятся в различных частях организма как в ЦНС, так и за ее пределами. Они могут располагаться пресинаптически и постсинаптически, известны также внесинаптические альфа2-адренорецепторы. Естественным лигандом альфа2-адренорецепторов является норадреналин. Анксиолизис и седация связаны главным образом со стимуляцией постсинаптических альфа2-адренорецепторов голубого пятна (locus coeruleus) ствола головного мозга (Lemke, 2004). Анальгетический эффект опосредован в первую очередь активацией пресинаптических норадренэргических альфа2-рецепторов дорсальных рогов спинного мозга. Активация альфа2-адренорецепторов медуллярного вазомоторного центра приводит к снижению выброса норадреналина и снижению центральной симпатической активности, что проявляется урежением сердечного ритма и снижением кровяного давления (Mizobe and Maze, 1995). Различные альфа2-агонисты отличаются друг от друга главным образом по длительности действия, а также по специфичности и избирательности действия по отношению к альфа2-адренорецепторам. Так, относительная специфичность ксилазина к альфа2/альфа1-рецепторам равняется 160, в то время как специфичность клонидина, детомидина и дексмедетомидина – 220, 260 и 1620, соответственно (Virtanen, 1989). С другой стороны, у разных видов животных наблюдаются существенные различия в чувствительности к различным альфа2-агонистам. Так, например, крупный рогатый скот в 10 раз более чувствителен к ксилазину, по сравнению с лошадьми и собаками, но имеет такую же чувствительность к медетомидину как и собаки, и почти одинаковую или даже меньшую чувствительность к детомидину по сравнению с лошадьми. В то же время свиньи очень устойчивы к действию альфа2-агонистов (Adams, 2001). Возможно, что различная реакция у разных видов животных связана с особенностями экспрессии и функции различных подтипов альфа2-адренорецепторов, а также со специфичностью различных препаратов по отношению к альфа2 и к альфа1- адренорецепторам.

Анальгетическое действие альфа2-агонистов наиболее ярко проявляется при эпидуральном или субарахноидальном введении (Sabbe et al., 1994). При системном введении альфа2-агонисты также проявляют анальгетическую активность, но зачастую бывает трудно отличить истинную анальгезию от невозможности ответить на болевой стимул.

На сердечно-сосудистую систему альфа2-агонисты оказывают двухфазное действие, которое особенно ярко проявляется после болюсного введения препарата. Первая фаза характеризуется временным повышением артериального давления сразу после введения альфа2-агониста в результате вазоконстрикции и возрастания периферического сосудистого сопротивления, что связывают с активацией постсинаптических альфа2-адренорецепторов гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Повышение АД в свою очередь увеличивает активность барорецепторов, что вызывает рефлекторную вагусную брадикардию. Далее, по мере прохождения препарата через ГЭБ и развития центральных эффектов, наблюдается постепенное снижение артериального давления, хотя периферическое сосудистое сопротивление остается повышенным (Pypendop and Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); брадикардия при этом сохраняется, что считается следствием симпатолизиса. Интересно, что по мере увеличения дозы медетомидина с 1 мкг/кг до 5 мкг/кг брадикардия становится более выраженной, а с увеличением дозы с 5 мкг/кг до 20 мкг/кг сердечный ритм почти не изменяется (Pypendop and Verstegen, 1998). Недавние исследования позволяют предположить, что и в начале действия центральные эффекты альфа2-агонистов могут вносить вклад в развитие брадикардии (Hankavaara, 2009).

Сердечный выброс на фоне действия альфа2-агонистов снижается вследствие снижения сократимости и замедления сердечного ритма. В одном исследовании у собак при снижении сократимости на 10 % и урежения сердечного ритма на 33% сердечный выброс снижался на 50 %, а при снижении сократимости на 20%, а ЧСС на 60% СВ снижался на 70% (Carter at al., 2010). Считается, что альфа2-агонисты не оказывают прямого отрицательного инотропного влияния на миокард, и снижение сократимости опосредовано симпатолизисом с одной стороны, и увеличением периферического сосудистого сопротивления с другой стороны. При инфузии малых доз альфа2-агонистов без вводного болюсного введения препарата перед началом инфузии двухфазность выражена в меньшей степени. Уже в начале инфузии у собак наблюдается постепенное урежение сердечного ритма и снижение сердечного выброса, которые продолжают снижаться по мере возрастания концентрации препарата в крови. Артериальное давление в начале инфузии возрастает незначительно или остается неизменным, после чего начинает постепенно снижаться, при этом периферическое сосудистое сопротивление продолжает увеличиваться и остается повышенным на протяжении всего периода инфузии (Carter at al., 2010). Это не согласуется с высказанным ранее предположением о том, что снижение давления связано с вазодилатацией, развивающейся во вторую фазу.

Повышенное периферическое сопротивление увеличивает постнагрузку на миокард и может усугубить регургитацию у животных с эндокардиозом митрального клапана (Pascoe, 2009). Кроме того у собак альфа2-адреноагонисты часто вызывают атриовентрикулярние блокады 1 и 2 степени (Haskins et al., 1986), также сообщалось о случаях желудочковой экстрасистолии (Moens and Fargetton, 1990). У кошек по данным Lamont et al. (2001), медетомидин приводит к снижению сократимости и сердечного выброса, и одновременному повышению периферического сосудистого сопротивления и центрального венозного давления; при этом артериальное давление, рН, напряжение кислорода и диоксида углерода не меняется. По мнению этих же авторов применение альфа2-агонистов может играть положительную роль у животных с гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выносящего тракта левого желудочка (Lamont et al., 2002).

Альфа2-агонисты могут вызывать депрессию дыхания, степень которой сильно варьирует и зависит как от дозы препарата, так и от одновременного применения других препаратов. В некоторых случаях гиповентиляция может стать выраженной. У собак после болюсного внутривенного введения медетомидина или дексмедетомидина может наблюдаться кратковременное апноэ и небольшой цианоз, что обычно не сопровождается выраженной гипоксемией (Kuusela et al., 2000). Введение кетамина собакам, предварительно получившим ксилазин может приводить к выраженной гиповентиляции и снижению рН артериальной крови на фоне дыхательного ацидоза (Haskins et al., 1986). Гипоксемия на фоне применения альфа2-агонистов является нередким осложнением у овец и особенно сильно проявляется при бысторм внутривенном введении препарата; также у этого вида животных нередки случаи развития отека легких при использовании альфа2-агонистов (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), среди прочих эффектов альфа2-агонистов отмечают уменьшение мертвого пространства, снижение легочного сопротивления и увеличение дыхательного объема; однако транспорт О 2 к тканям по данным этих авторов снижается. Benson et al. (1985), анализируя причины необъяснимой гибели собак после анестезии на основе ксилазина с кетамином предполагают, что снижение тканевой перфузии лежит в основе фатальных изменений.

К прочим побочным эффектам альфа-2-адреноагонистов относятся: гипергликемия, гипотермия, рвота, полиурия, снижение моторной и секреторной функции ЖКТ, уменьшение саливации, снижение внутриглазного давления, мидриаз, повышение агрегации тромбоцитов, снижение синтеза стероидных гормонов. Гипергликемия является следствием прямого угнетения выработки инсулина бета-клетками островков Лангергаганса поджелудочной железы, степень ее зависит от дозы. Полиурия связана с угнетением выработки антидиуретического гормона и увеличением клубочковой фильтрации (Adams 1). По мнению Pascoe (2009), этот эффект может играть негативную роль у гиповолемичных животных, однако данных об этом пока на достаточно. Рвота является нередким осложнением у собак и особенно у кошек, которое наблюдается как правило после внутримышечного введения альфа2-агониста (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). У собак через несколько часов после применения ксилазина может развиваться острое расширение желудка, особенно склонны к этому некоторые породы, среди которых бассет, немецкий дог и сеттеры. Повышенное скопление газов в желудке и кишечнике может мешать интерпретации результатов различных диагностических исследований (Adams, 2001).

Альфа2-адреноагонисты применяются как в качестве самостоятельных препаратов для обеспечения седации и анальгезии, так и в комбинации с другими препаратами для премедикации, индукции и/или поддержания анестезии. При системном использовании препараты вводят в/в болюсно или в виде постоянной инфузии. Постоянная в/в инфузия альфа2-агонистов в очень малых дозах может использоваться для обеспечения длительной седации, анальгезии и анксиолитического эффекта. У кошек однократная в/м инъекция медетомидина в дозе 80 мкг/кг или дексмедетомидина 40 мкг/кг позволяет выполнить такие малоинвазивные процедуры как рентгенография, лучевая терапия, вскрытие абсцесса, стрижку и т.п.; это же исследование продемонстрировало, что при использовании в монорежиме даже в высоких дозах альфа2-агонисты не подходят для выполнения более инвазивных манипуляций, таких, например, как кастрация, ларингоскопия или даже чистка зубов (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004), показали, что добавление буторфанола или гидроморфона к медетомидину позволяет повысить степень анальгезии и уровень седации без усиления побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему у собак. Значительное возрастание седативного эффекта с относительно небольшими изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы также было продемонстпировано при совместном введении минимальных доз медетомидина (1 мкг/кг) с буторфанолом (0,1 мг/кг) (Girar et al., 2010). Ультра-малые дозы высокоселективных альфа2-агонистов можно использовать для послеоперационного обезболивания в комбинации с опиоидами, а также для снятия возбуждения и дисфории у собак и кошек (Lemke, 2004). Снижение минимальной альвеолярной концентрации изофлюрана на 18 % и на 59 % было продемонстпировано при инфузии дексмедетомидина в дозах 0,5 мкг/кг/ч и 3 мкг/кг/ч, соответственно (Pascoe et al., 2006). Во время анестезии изофлюраном у собак на фоне инфузии дексмедетомидина кардиореспираторные эффекты дексмедетомидина выражены в меньшей степени, чем при анестезии пропофолом (Lin, 2008). Анестезия на основе альфа2-агониста с кетамином характеризуется быстрой и как правило спокойной индукцией, хорошей миорелаксацией и анальгезией, позволяющей проводить высокоинвазивные манипуляции. Рядом исследований было показано, что кетамин частично нивелирует брадикардию и ЭКГ-изменения, возникающие в результате действия альфа2-агонистов у собак (Haskins et al., 1986; Moens and Fargetton (1990), дозозависимо снижает вероятность возникновения рвоты при введении альфа2-адреноагонистов у кошек (Verstegen et al., 1990). Это же исследование подтвердило полученные ранее данные об усилении дыхательной депрессии с увеличением дозы кетамина на фоне альфа2-агонистов.

При эпидуральном и субарахноидальном введении альфа2-агонистов развивается анальгезия, опосредованная активацией пресинаптических и постсинаптических альфа2-адренорецепторов расположенных в дорсальных рогах спинного мозга. По данным Campagnol et al. (2007), эпидуральное введение дексмедетомидина собакам дает дополнительный анальгетический эффект, в результате чего снижается минимальная альвеолярная концентрация изофлюрана. Rector et al. (1997), показали, что эпидуральное введение ксилазина собакам в большей степени снижает ответ на соматическую болевую стимуляцию, чем ответ на висцеральную стимуляцию. Однако зачастую при эпидуральном введении альфа2-агонистов наблюдаются те же негативные кардио-респираторные эффекты, что и при системном введении. Vesal et al. (1996), показали что у собак, послеоперационная анальгезия после эпидурального введения медетомидина сравнима с таковой после эпидурального введения оксиморфона, но сопровождается брадикардией, у некоторых животных наблюдается атрио-вентрикулярная блокада 2 степени. В другом исследовании у собак добавление медетомидина к морфину лишь незначительно улучшало качество эпидуральной анальгезии после операций в области коленного сустава по сравнению с одним морфином (Pacharinsak, 2003). Таким образом, место альфа2-агонистов в качестве препаратов для эпидуральной/субарахноидальной анестезии/анальгезии пока еще не определено.

Продолжительность действия различных альфа2-агонистов варьирует, тем не менее все они оказывают довольно длительный эффект. Однако, действие альфа2-агонистов может быть прекращено введением специфических антагонистов альфа2-адренорецепторов, таких как атипамезол и йохимбин, которые приводят к быстрой реверсии кардио-респираторных эффектов, однако они также устраняют седацию и анальгезию. Йохимбин является менее избирательным и менее специфичным альфа2-антагонистом и его применение часто вызывает возбуждение, поэтому применение более избирательного и высокоспецифичного атипамезола считается предпочтительным (Lammintausta, 1991). Возможно, что скоро в клинической практике появятся альфа2-антагонисты нового поколения, не проникающие через ГЭБ и оказывающие только периферическое действие. Недавнее исследование продемонстрировало, что эти препараты способны уменьшать негативное влияние дексмедетомидина на сердечно-сосудистую систему, не оказывая значительного влияния на уровень седации (Honkavaara et al., 2009).

Согласно инструкциям к препаратам относящимся к группе альфа2-адреноагонистов, применение их у животных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы противопоказано. Это однако не согласуется с тем, что в гуманной медицине эти препараты исследовались именно на кардиологических больных. У людей активно велось изучение трех препаратов – клонидина, мивазерола и дексмедетомидина. Основное внимание уделялось кардиопротекторным свойствам альфа2-агонистов. Так, несколько исследований показали, что пациенты, принимавшие в предоперационном периоде клонидин, реже подвергались ишемии миокарда. Другое исследование, в котором пациенты продолжали получать препарат во время операции и в течение нескольких дней после, 30-дневная и 2-летняя выживаемость в группе клонидина была выше по сравнению с плацебо. Ряд исследований показал, что периоперационная инфузия мевазерола у пациентов ИБС не только снижает частоту возникновение ишемии миокарда, но и уменьшает количество осложнений и улучшает исход в послеоперационном периоде. Инфузия дексмедетомидина во время хирургического вмешательства помогает избежать эпизодов тахикардии и повышения АД, но при этом как правило увеличивается объем инфузии и количество вазопрессоров (Fleisher, 2009). В связи с неоднозначностью действия альфа2-агонистов считается, что они не должны применяться (или применяться с осторожностью) у животных с серьезными системными заболеваниями. Возможно, что с появлением новых научных данных эта позиция будет пересмотрена.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Adams H.R. Veterinary pharmacology and therapeutics. 8 th edition. Blackwell Publishing Professional, p.313-424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Cardiopulmonary effects of an intravenous infusion of guaifenesin, ketamine, and xylazine in dogs. Am J Vet Res, Vol 46, No. 9, September 1985

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Effects of epidural administration of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration of isoflurane in dogs. Am J Vet Res 2007; 68 (12):1308-1318.

4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. The hemodynamic effects of medetomidine continuous rate infusions in the dog. Vet Anaest Analg, Vol 37 , Issue 3, p.197–206, May 2010

5. Fleisher L.A. Evidence-Based Practice of Anesthesiology, 2 nd Edition. Elsevier Health Sciences, p.240-243, 2009

6. GirardN.M., Leece E.A., Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. The sedative effects of low-dose medetomidine and butorphanol alone and in combination intravenously in dogs. Vet Anaest Analg, Vol 37 , Issue 1, p. 1–6, January 2010

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Evaluation of the clinical efficacy and safety of dexmedetomidine or medetomidine in cats and their reversal with atipamezole. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214–223, 2006

Summery:

The general characteristic of alpha2-adrenergic drugs used in veterinary anaesthesia

Alpha2-adrenergic agonists, such as xylazine, medetomidine and other are widely used in veterinary anaesthesia because of their anxiolytic, sedative and antinociceptive properties. They are used alone as sedative/analgesic agents, combined with other anaesthetic agents, or administered as constant rate infusions. Although, use of alpha2-agonists seems to be very beneficial, they have adverse dose-dependent cardiovascular effects, which include increased systemic vascular resistance, bradycardia, decreased cardiac autput, hyper- and hypotention. On the other hand, the most selective alpha2-adrenoagonist, dexmedetomidine, is exploit in human patients for sedation in the intensive care unit and perioperatively with rare adverse effects. Dexmedetomidine is available for small animals now, but there are still a lot of questions concerning the safe administration of alpha2-agonists in veterinary practice. In the present review we are trying to summarise the old knowledge and the results of latest studies of alhpa2-agonists, in order to optimise the exploitation of these drugs.

Адреномиметики: группы и классификация, препараты, механизм действия и лечение

Адреномиметики составляют большую группу фармакологических препаратов, которые оказывают стимулирующее действие на адренорецепторы, расположенные во внутренних органах и стенках сосудов. Эффект от их влияния определяется возбуждением соответствующих белковых молекул, что вызывает изменение метаболизма и функционирования органов и систем.

Адренорецепторы имеются во всех тканях организма, они представляют собой специфические белковые молекулы на поверхности мембран клеток. Воздействие на адренорецепторы адреналина и норадреналина (естественных катехоламинов организма) вызывает самые разные терапевтические и даже токсические эффекты.

При адренергической стимуляции может происходить как спазм, так и расширение сосудов, расслабление гладкой мускулатуры или, наоборот , сокращение поперечнополосатой. Адреномиметики изменяют секрецию слизи железистыми клетками, усиливают проводимость и возбудимость мышечных волокон и т. д.

Эффекты, опосредованные действием адреномиметиков, очень разнообразны и зависят от вида рецептора, который в конкретном случае стимулируется. В организме представлены α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 рецепторы. Влияние и взаимодействие адреналина и норадреналина с каждой из этих молекул представляют собой сложные биохимические механизмы, на которых мы не будем останавливаться, уточнив лишь наиболее важные эффекты от стимуляции конкретных адренорецепторов.

Рецепторы α1 расположены преимущественно на мелких сосудах артериального типа (артериолах), а стимуляция их приводит к сосудистому спазму, уменьшению проницаемости стенок капилляров. Результатом действия препаратов, стимулирующих эти белки, становится повышение артериального давления, уменьшение отека и интенсивности воспалительной реакции.

α2-рецепторы имеют несколько иное значение. Они чувствительны и к адреналину, и к норадреналину, но соединение их с медиатором вызывает обратный эффект, то есть, связавшись с рецептором, адреналин вызывает уменьшение собственной секреции. Воздействие на молекулы α2 приводит к уменьшению артериального давления, расширению сосудов, усилению их проницаемости.

Преимущественной локализацией β1–адренорецепторов считается сердце, поэтому и эффект от их стимуляции будет состоять в изменении его работы – усиление сокращений, возрастание пульса, ускорение проводимости по нервным волокнам миокарда. Результатом β1-стимуляции также будет увеличение артериального давления. Кроме сердца, рецепторы β1 расположены в почках.

β2-адренорецепторы имеются в бронхах, а активация их вызывает расширение бронхиального дерева и снятие спазма. β3-рецепторы присутствуют в жировой ткани, способствуют распаду жира с выделением энергии и тепла.

Выделяют разные группы адреномиметиков: альфа- и бета-адреномиметики, препараты смешанного действия, селективные и неселективные.

Адреномиметики способны сами связываться с рецепторами, полностью воспроизводя эффект от эндогенных медиаторов (адреналин, норадреналин) – препараты прямого действия. В других случаях лекарство действует опосредованно: усиливает выработку естественных медиаторов, препятствует их разрушению и обратному захвату, что способствует повышению концентрации медиатора на нервных окончаниях и усилению его эффектов (непрямое действие).

Показаниями к назначению адреномиметиков могут стать:

• , внезапное падение артериального давления, ;
• Бронхиальная астма и другие заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся бронхоспазмом; острые воспалительные процессы слизистой носа и глаз, глаукома;
• Гипогликемическая кома;
• Проведение местной анестезии.

Неселективные адреномиметики

Адреномиметики неселективного действия способны возбуждать и альфа-, и бета-рецепторы, вызывая широкий спектр изменений во многих органах и тканях. К ним относятся адреналин и норадреналин.

Адреналин активирует все виды адренорецепторов, но считается преимущественно бета-агонистом. Его основные эффекты:

1. Сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и увеличение просветов сосудов мозга, сердца и мышц;
2. Повышение сократительной способности миокарда и частоты сокращений сердца;
3. Расширение просветов бронхов, уменьшение образования слизи бронхиальными железами, снижение отека.

Адреналин применяется в основном в целях оказания скорой и неотложной помощи при острых аллергических реакциях, в том числе, анафилактическом шоке, при остановке сердца (внутрисердечно), гипогликемической коме. Адреналин добавляют к анестезирующим препаратам для увеличения длительности их действия.

Эффекты норадреналина во многом схожи с адреналином, но меньше выражены. Оба средства одинаково влияют на гладкую мускулатуру внутренних органов и обмен веществ. Норадреналин повышает сократимость миокарда, сужает сосуды и увеличивает давление, но частота сердечных сокращений может даже уменьшиться, что обусловлено активацией других рецепторов клеток сердца.

Основное применение норадреналина ограничивается необходимостью подъема артериального давления в случае шока, травмы, отравления. Однако следует быть осторожными из-за риска гипотонии, почечной недостаточности при неадекватном дозировании, некроза кожи в месте введения вследствие сужения мелких сосудов микроциркуляторного русла.

Альфа-адреномиметики

Альфа-адреномиметики представлены препаратами, действующими, главным образом, на альфа-адренорецепторы, при этом они бывают селективными (только на один вид) и неселективными (действуют и на α1, и на α2-молекулы). Неселективным препаратов считается норадреналин, который стимулирует также бета-рецепторы.

К селективным альфа1-адреномиметикам относят мезатон, этилэфрин, мидодрин. Препараты этой группы оказывают хороший противошоковый эффект за счет повышения сосудистого тонуса, спазма мелких артерий, поэтому назначаются при выраженной гипотонии и шоке. Местное применение их сопровождается сужением сосудов, они могут быть эффективны при лечении аллергического насморка, глаукомы.

Средства, вызывающие возбуждение альфа2-рецепторов более распространены ввиду возможности преимущественно местного применения. Самыми известными представителями этого класса адреномиметиков считаются нафтизин, галазолин, ксилометазолин, визин. Эти препараты широко применяют для лечения острых воспалительных процессов носа и глаз. Показаниями для их назначения служат аллергические и инфекционные риниты, синуситы, конъюнктивит.

Ввиду быстро наступающего эффекта и доступности указанных средств, они пользуются большой популярностью как лекарства, способные быстро избавить от такого неприятного симптома как заложенность носа. Однако стоит быть внимательными при их применении, ведь при неумеренном и длительном увлечении подобными каплями развивается не только лекарственная устойчивость, но и атрофические изменения слизистой, которые могут носить необратимый характер.

Возможность местных реакций в виде раздражения и атрофии слизистой, а также системного влияния (повышение давления, изменение ритма сердца) не позволяет применять их длительно, а также они противопоказаны для грудных детей, лиц с гипертонией, глаукомой, диабетом. Понятно, что и гипертоники, и диабетики все же пользуются теми же каплями для носа, что и все остальные, но им стоит быть очень осторожными. Для детей производятся специальные средства, содержащие безопасную дозу адреномиметика, а мамы должны следить, чтобы ребенку не досталось лишнего их количества.

Селективные альфа2-адреномиметики центрального действия оказывают не только системное влияние на организм, они могут проходить сквозь гемато-энцефалический барьер и активировать адренорецепторы непосредственно в головном мозге. Основные их эффекты таковы:

• и частоту сокращений сердца;
• Нормализуют сердечный ритм;
• Оказывают успокоительное и выраженное обезболивающее действие;
• Снижают секрецию слюны и слезной жидкости;
• Уменьшают секрецию воды в тонкой кишке.

Широко распространены метилдопа, клофелин, гуанфацин, катапресан, допегит , которые используются в лечении . Способность их снижать выделение слюны, давать анестезирующий эффект и успокаивать позволяет применять их в качестве дополнительных препаратов при проведении наркоза и в виде анестетиков при спинальной анестезии.

Бета-адреномиметики

Бета-адренорецепторы находятся преимущественно в сердце (β1) и гладких мышцах бронхов, матки, мочевого пузыря, стенках сосудов (β2). β-адреномиметики могут быть селективными, воздействующими только на один вид рецепторов, и неселективными.

Механизм действия бета-адреномиметиков связан с активацией бета-рецепторов сосудистых стенок и внутренних органов. Главные эффекты этих средств состоят в повышении частоты и силы сокращений сердца, увеличении давления, улучшении сердечной проводимости. Бета-адреномиметики эффективно расслабляют гладкие мышцы бронхов, матки, поэтому успешно применяются в терапии бронхиальной астмы, угрозы выкидыша и повышенного тонуса матки при беременности.

К неселективным бета-адреномиметикам относится изадрин и орципреналин, стимулирующие β1 и β2-рецепторы. Изадрин используют в неотложной кардиологии для увеличения частоты сердечных сокращений при сильной брадикардии или атриовентрикулярной блокаде. Раньше его также назначали при бронхиальной астме, но сейчас из-за вероятности побочных реакций со стороны сердца предпочтение отдают селективным бета2-адреномиметикам. Изадрин противопоказан при ишемической болезни сердца, а это заболевание часто сопутствует бронхиальной астме у пожилых пациентов.

Орципреналин (алупент) назначают для лечения бронхиальной обструкции при астме, в случаях неотложных кардиологических состояний – брадикардия, остановка сердца, атриовентрикулярные блокады.

Селективным бета1-адреномиметиком является добутамин, используемый при экстренных состояниях в кардиологии. Он показан в случае острой и хронической декомпенсированной недостаточности сердца.

Широкое применение получили селективные бета2-адреностимуляторы . Препараты этого действия расслабляют преимущественно гладкую мускулатуру бронхов, поэтому их еще называют бронхолитиками.

Бронхолитики могут оказывать быстрый эффект, тогда они используются для купирования приступов бронхиальной астмы и позволяют быстро снять симптомы удушья. Наиболее распространены сальбутамол, тербуталин, изготавливаемые в ингаляционных формах. Эти средства нельзя применять постоянно и в высоких дозах, поскольку возможны такие побочные эффекты как тахикардия, тошнота.

Бронходилататоры длительного действия (сальметерол, вольмакс) имеют существенное преимущество перед выше упомянутыми лекарствами: они могут назначаться длительно в качестве базисного лечения бронхиальной астмы, обеспечивают продолжительный эффект и предупреждают появление самих приступов одышки и удушья.

Сальметерол обладает наиболее продолжительным действием, достигающим 12 и более часов. Препарат связывается с рецептором и способен стимулировать его многократно, поэтому не требуется назначения высокой дозы сальметерола.

Для снижения тонуса матки при риске преждевременных родов, нарушении ее сокращений во время схваток с вероятностью острой гипоксии плода, назначается гинипрал, стимулирующий бета-адренорецепторы миометрия. Побочными эффектами гинипрала могут быть головокружение, дрожь, нарушение ритма сердца, функции почек, гипотония.

Адреномиметики непрямого действия

Помимо средств, непосредственно связывающихся с адренорецепторами, есть и другие, оказывающие косвенно свой эффект за счет блокирования процессов распада естественных медиаторов (адреналина, норадреналина), увеличения их выделения, уменьшения обратного захвата «лишнего» количества адреностимуляторов.

Среди адреноагонистов непрямого действия применяют эфедрин, имипрамин, препараты из группы ингибиторов моноаминоксидазы. Последние назначаются в качестве антидепрессантов.

Эфедрин по своему действию очень схож с адреналином, а преимуществами его являются возможность применения перорально и более продолжительный фармакологический эффект. Отличие состоит в стимулирующем воздействии на головной мозг, что проявляется возбуждением, увеличением тонуса центра дыхания. Эфедрин назначается для снятия приступов бронхиальной астмы, при гипотонии, шоке, возможно местное лечение при ринитах.

Способность некоторых адреномиметиков проникать сквозь гематоэнцефалический барьер и оказывать там непосредственное влияние позволяет применять их в психотерапевтической практике как антидепрессанты. Широко назначаемые ингибиторы моноаминоксидазы препятствуют разрушению серотонина, норадреналина и других эндогенных аминов, тем самым повышая их концентрацию на рецепторах.

Для лечения депрессии используются ниаламид, тетриндол, моклобемид. Имипрамин, относящийся к группе трициклических антидепрессантов, уменьшает обратный захват нейромедиаторов, повышая концентрацию серотонина, норадреналина, дофамина в месте передачи нервных импульсов.

Адреномиметики оказывают не только хороший терапевтический эффект при многих патологических состояниях, но и очень опасны некоторыми побочными эффектами, в числе которых аритмии, гипотония или гипертонический криз, психомоторное возбуждение и т. д., поэтому препараты этих групп должны использоваться только по назначению врача. С особой осторожностью следует их применять лицам, страдающим сахарным диабетом, выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, артериальной гипертонией, патологией щитовидной железы.

Видео: адреномиметики – информация для студентов