Ионизированный кальций в организме человека. Кальций — проблема и решение

Описание

Метод определения Ионселективные электроды.

Исследуемый материал Плазма (гепарин)

Физиологически активная часть кальция крови. Все физиологические эффекты кальция (участие в мышечном сокращении, в механизмах секреции гормонов, рецепторных процессах, в механизмах клеточного деления и др.) осуществляются его ионизированной формой (Ca++). Свободный кальций составляет от 43% до 50% общего кальция. Его концентрация варьирует в течение суток: минимальная концентрация в 20 ч, максимальная в 2 - 4 часа ночи. Уровень ионизированного кальция поддерживается паратгормоном, кальцитонином, активной формой витамина Д3. Продукция этих гормонов, в свою очередь, зависит от уровня Ca++. На его концентрацию в крови влияют многие факторы - белки, магний (необходимо обязательно исследовать концентрацию магния, если обнаруживается гипокальциемия!). Очень важным является кислотно-основное состояние (КОС): алкалоз увеличивает связывание и снижает концентрацию, а ацидоз, напротив, снижает связывание и увеличивает концентрацию ионизированного кальция в крови. Определение свободного кальция позволяет более точно оценить состояние кальциевого обмена, особенно у пациентов, подвергающихся хирургическим вмешательствам, реанимации, получающих гепарин, бикарбонаты, препараты кальция и магнезии. Определение ионизированного кальция более информативно, по сравнению с исследованием общего кальция, для диагностики гиперкальциемических состояний, в частности при первичном гиперпаратиреоидизме (для которого характерно повышение в крови концентрации свободного кальция и неизмененный уровень общего кальция), у больных с онкопатологией, у пациентов, находящихся на диализе. Во время беременности содержание общего кальция сыворотки уменьшается параллельно снижению концентрации альбумина, хотя уровень свободного кальция остается в пределах нормы. Содержание свободного и общего кальция у плода несколько повышено, оно снижается в течение нескольких дней после родов, а затем вскоре возрастает до значений несколько более высоких, чем у взрослых. Значение ионизированного кальция, при котором возможно возникновение тетании и судорог:

Литература

Jacobs D., DeMott W., Oxley D. Laboratory test handbook, Lexi-comp. 2004, pp. 328 - 329.

Показания к назначению

Гипер- и гипокальциенемия, особенно в сочетании с диспротеинемией; Исследования кальциевого статуса после переливаний цитратной крови, введения гепарина, обширных травм, хирургических вмешательств, при сепсисе, ожогах, панкреатите, множественной недостаточности органов, а также пациентов с тяжелой патологией печени и почек, различными злокачественными опухолями, мальабсорбцией; Обследование беременных женщин; Сепсис; Диализ и экстракорпоральное кровообращение.

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследовани¤, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения в лаборатории ИНВИТРО: ммоль/л. Альтернативные единицы измерения - мг/100 мл. Коэффициент пересчета: мг/100 мл х 0,25 ==> ммоль/л. Референсные значения: 1,03 - 1,23 ммоль/л. Повышение значений Первичный гиперпаратиреоидизм; Эктопические опухоли, вырабатывающие паратгормон; Избыточное потребление витамина Д. Злокачественные опухоли (повышение ионизированного кальция может быть при нормальных величинах общего кальция) и метастазы; Ацидоз; Прием лекарственных препаратов: гидрохлортиазид (длительный прием), литий, андрогены. Понижение значений Первичный гипопаратиреоидизм, псевдогипопаратиреоидизм; Дефицит витамина Д; Сепсис; Острый панкреатит; Почечная недостаточность; Тяжелые поражения скелетных мышц; Гемодиализ при низкой концентрации кальция в диализате; После переливаний крови, содержащей комплексирующие кальций анионы (цитрат); После обширных травм, хирургических вмешательств; Ожоги; Полиорганная недостаточность; Дефицит магния; Алкалоз; Гипернатриемия; Атрофический гастрит; Вещества, связывающие кальций (цитрат, оксалат, ЭДТА, гепарин); Лекарственные препараты (противосудорожные средства, даназол, фоскарнет, фуросемид первоначальное действие), алкоголь.

Кальций ионизированный – очень важная составляющая, когда речь заходит о процессе роста и том, как в целом ведется работа организмом. Присутствие кальция в крови определено двумя формами. Это тот самый ионизированный, его другим названием является свободный, и связанный – с плазматическими белками, фосфатами и цитратами. Норма предполагает, что ионизированный кальций в крови занимает порядка 45 процентов от общего показателя. Анализ на этот компонент очень важен с информационной точки зрения, поскольку он помогает уточнить диагноз, а значит, подобрать нужное лечение.

Кальций в крови один из наиболее важных минералов, который работает с нервно-мышечной системой, отвечая за ее проводимость, приходит на помощь при воспалениях и помогает регулировать сердечный ритм. Если ионизированного кальция в организме не хватает, человек сталкивается с синдромом судорожного порядка и тетанией. Если ионизированный повышен показатель, то возможно присутствие в организме остеопороза, солевых отложений в сосудистых стенках и сердечных клапанах.

Выше уже отмечалось, что отношение общий и ионизированный кальций – это показатель 45 процентов. Соответственно, когда речь идет о связанной форме, она забирает оставшиеся 55 процентов. Разделяя этот показатель на составляющие, важно подчеркнуть, что сорок процентов отходят на соединение с белком, а 15 – это цитратно-фосфорное сочетание. Оставшиеся 45 процентов – это норма ионизированного состояния в активном его проявлении. Ученые предполагают, что микроэлементом, имеющим связку, оказывается меньшее влияние, которому подвержены системы и органы организма. Даже если показатель понижен или повышен, когда речь идет об общем параметре, это не является эталонным показателем неправильного обмена веществ.

Ионы отвечают за выполнение всех основных функций:

• влияние на ферментный уровень;
• передача импульса нервного порядка;
• сокращение волокон мышечной природы;
• регуляция скорости, с которой свертывается кровь.

Кальций связанного типа нужен организму для транспортировки. Какого-то сильно ощутимого влияния на клетки им не оказывается. Анализ, определяющий количество ионизированного кальция, помогает проверить уровень минерального метаболизма в организме. Если показатель низкий или число его увеличено, можно говорить о проблемах с балансом химического вещества.

Использование анализа и его назначение

Если врачу важно оценить предварительно показатели кальциевого обмена, то общей цифры будет вполне достаточно. Часто под таким параметром понимается анализ на свободный кальций, поскольку соотношение компонентов – показатель строгий. Однако для некоторых пациентов это не работает из-за нарушения соотношения, поэтому говорить о том, что общий кальциевый показатель диагностически важен при оценке одноименного объема в целом, не приходится. В таких случаях определяется уровень кальция с ионизацией.

При больших концентрационных переменах этого показателя, могут провоцироваться замедленные или наоборот ускоренные показатели биения сердца, спазмы мышц, спутанность сознания. В особенно тяжелых случаях возможна кома. Периодически определять кальциевый уровень необходимо как с точки зрения подбора лечения, так и обычной профилактики, которая направлена на предотвращение разного рода осложнений.

Если говорить о показаниях, при которых исследование назначается, то бывают они разные. Часто проверка выполняется вместе с тестом на паратиреоидный гормон. Концентрация этих двух компонентов обязательна для определения, если у человека присутствуют проблемы с почками. Речь идет о почечной недостаточности, перешедшей в хронику. Такой комплекс анализов позволяет обнаружить гипертиреоз, который провоцируется недостаточно быстрым выводом фосфатов из организма. Кроме этого, лабораторное исследование позволит проконтролировать результаты лечения.

Если врач подозревает повышенный или пониженный уровень ионизированного кальция. Здесь специалисты основываются на симптоматике, которая присуща каждому из состояний. Повышенный уровень часто выражает себя слабостью, быстрой утомляемостью, потерей аппетита. Провоцирует излишнее количество кальция задержки стула, частое мочеиспускание, рвоту, а на фоне всего этого жажду.

Пониженный уровень проявляет себя как боли в животе спастической формы, пальцы рук начинают дрожать, мышцы постоянно дергаются. Руки и кожа вокруг рта начинают неметь, на тех же зонах возможна регистрация мышечных спазмов.

Кроме этого, не обойтись без проверки, если пациент находится в тяжелом состоянии, для поддержания которого используются растворы, вводимые внутривенно, и жидкости, которыми замещается кровь. Без проверки не обойтись при подготовке к операции и при нарушениях альбуминового характера.

Норма и отклонения

Анализ на ионизированный кальций нужно расшифровывать с учетом возраста человека. Если говорить об усредненных значениях, то колебаться присутствие минерала может в пределах 1,02-13,7 ммоль/л. Не стоит забывать о возможном отклонении норм одной лаборатории в сравнении с другой, поэтому ориентироваться стоит на те показатели, которые прописываются в анализе в качестве референсных. Приведенные ниже стоит рассматривать только как ориентировочные.

Так для возрастной категории детей, которым не исполнилось года, нормальным показателем будет 1,02-1,37 ммоль/л. Для более старших детей, возрастом от года до 14 лет, норма несколько выше. Это показатель 1,28-1,32 ммоль/л. Начиная с 14 лет, детские показатели соответствуют взрослым, которые должны быть на уровне 1,16-1,3 ммоль/л.

Если анализ говорит, что показатель кальция в вашей крови повышен, то сигнализировать это может о разного рода патологиях. Стоит отдельно подчеркнуть, что свободная форма кальция не подвержена влиянию состава крови по белкам. Однако сыграть злую шутку может нарушение pH, под которым понимается кислотно-щелочной показатель среды. Снижение pH, именуемое ацидозом, способствует повышению ионного уровня.

Кроме этого, спроецировать повышенный уровень активного варианта кальция может чрезмерное употребление витамина D, гиперпаратиреоз первичного порядка, целый ряд онкологических проблем. Повлиять на показатели результаты могут и принимаемые вами медикаменты. Если демонстрирует анализ, что повышен показатель ионизированный, то спровоцировать это может излишнее присутствие кальция в пище, прием лития, тироксина или диуретиков.

Важно подчеркнуть, что анализ подвержен влиянию извне. Речь идет о неправильной к нему подготовке. Так, повышение может быть зарегистрировано при сдаче крови в вечерние, а не утренние часы. Нельзя исключать и лабораторные ошибки. Длительное держание крови на воздухе может привести к определенным реакциям, регистрирующимся анализаторами как повышенный уровень кальция.

Снижение и подготовка

Если показатель ионизированного кальция понижен, то речь может идти о повышении показателя pH. Привести к таким показателям может и витаминный дисбаланс в организме, когда понижен уровень витамина D.

Кроме этого, с таким результатом анализов у пациентов врачи сталкиваются при лечении обширных ожогов, гипопаратиреозе, его псевдо-форме. Нельзя из списка возможных причин исключать панкреатит, сепсис, травмы, период после проведенных хирургических вмешательств, полиорганную недостаточность.

Сказаться на кальциевом уровне могут и гиперосмолярные состояния, которые встречаются при диабете сахарного типа. Кроме этого, сниженные показатели характерны для людей, которым была перелита цитратная кровь.

Для исследования всегда осуществляется забор венозной крови, сдача которой предполагает строгое 12-часовое голодание. За полчаса до сдачи крови должны быть исключены: курение, перенапряжение не только с физической, но и с эмоциональной точки зрения.

На результат может влиять, как уже отмечалось выше, время сдачи анализа. Поскольку кальций подвержен суточным колебанием, сдавать его рекомендуется в утренние часы, когда показатель наиболее низкий. К вечеру уровень серьезно повышается. Нельзя исключать и неверные действия лаборантов. Речь идет о пребывании кровяного образца долго на открытом воздухе. Это влияет на уровень pH в сторону повышения, повышая вслед за этим показатель ионизированного кальция. Поэтому важен забор крови с соблюдением анаэробных условий.

Женщинам важно знать, что прием контрацептивов орального порядка, может снижать показатели кальция, инъекционные же, напротив, повышают их уровень. С повышенным кальцием ионизированного типа может столкнуться на фоне приема солей, диуретиков. Другие классы препаратов влияют на его уровень в сторону снижения. Существенное снижение фиксируется и у лиц старшей возрастной группы.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

• I . Введение
• II . Общие характеристики
• III . Клиническое значение
• IV . Гомеостаз кальция
• V . Гормоны, участвующие в гомеостазе кальция
• 1. Паратиреотропный гормон
• V. 1.1 Структура
• V. 1.2 Участие ПТГ в минеральном гомеостазе
• V. 1.3 Биохимия
• V. 1.4 Механизм действия
• V. 1.5 Патофизиология
• V. 2 Кальцитриол [ 1,25- (OH) 2 -D 3 ]
• V. 2 . 1 Общие положения о роли кальцитриола в гомеостазе кальция
• V. 2.2 Биохимия
• V. 2.3 Механизм действия
• V. 2.4 Патофизиология
• V. 3 Кальцитонин
• V. 3.1 Происхождение и структура
• V. 3.2 Регуляция секреции
• V. 3.3 Механизм действия
• V. 3.4 Патофизиология
• Заключение
• Список литературы

I. Введение

Ионы кальция регулируют ряд важнейших физиологических и биохимических процессов, в частности нейромышечное возбуждение, свертывание крови, процессы секреции, поддержание целостности мембран и транспорт через мембраны, многие ферментативные реакции, высвобождение гормонов и нейромедиаторов, внутриклеточное действие ряда гормонов. Кроме того, для минерализации костей необходимо поддержание определенных концентраций Са 2+ и РО 4 3 - во внеклеточной жидкости и надкостнице Нормальное протекание этих процессов обеспечивается тем, что концентрация Са 2+ в плазме крови поддерживается в очень узких пределах.

II. Общие характеристики

Содержание кальция в организме человека составляет примерно 1 кг.99% кальция локализовано в костях, где вместе с фосфатом он образует кристаллы гидроксиапатита, составляющие неорганический компонент скелета. Кость - это динамическая ткань, претерпевающая перестройку в зависимости от нагрузки; в состоянии динамического равновесия процессы образования и резорбции костной ткани сбалансированы. Большая часть кальция кости не может свободно обмениваться с кальцием внеклеточной жидкости (ВЖ). Итак, в дополнение к своей роли механической опоры кости служат огромным резервуаром кальция. Около 1% кальция скелета составляет легкообменивающий пул, еще 1% общего количества находится в периостальном пространстве (надкостнице), и вместе эти два источника составляют мобильный (смешанный) пул Ca 2 + .

Активный транспорт кальция происходит, главным образом, в проксимальных отделах тонкой кишки, хотя определенное количество кальция поглощается во всех ее отделах. Для всасывания кальция необходима соляная кислота, особенно для расщепления мало растворимых солей кальция, в частности карбоната кальция.

Поглощение кальция может нарушаться при заболеваниях печени и поджелудочной железы. Поступивший внутрь кальций необратимо связывается с жирными кислотам или другими компонентами пищи и выводится почками. Около 8-10 г/сут кальция фильтруется через клубочки, из которых только 2-3% появляются в моче

В плазме кальций распределен между тремя пулами в зависимости от концентрации белка, анионов, pH и многих других факторов. Около 50% всего кальция находится в свободном состоянии, 40% - связано с белками плазмы и около 10% - с разными неорганическими и органическими анионами, включая бикарбонат, лактат, фосфат и цитрат и др.

Фракция "свободного" кальция является его биологически активной формой. Его концентрация в плазме напрямую регулируется гормонами: паратгормоном, кальцитонином и кальцитриолом . Сам термин "ионизированный" кальций не вполне корректен, поскольку весь кальций плазмы или сыворотки находится в ионизированной форме, вне зависимости от того, связан ли он с белками или небольшими по размерам анионами. В этом смысле термин "свободный" кальций аналогичен понятию "свободный" гормон, например "свободный" тироксин или "свободный" тестостерон. "Свободный" кальций считают лучшим индикатором кальциевого обмена, поскольку он биологически активен и его уровень непосредственно регулируется паратгормоном и 1,25- (ОН) 2 D 3 . Хотя определение концентрации свободного кальция в сыворотке клинически более полезно, оно не может полностью вытеснить определение общего кальция.

Ион кальция и парный ему ион фосфата присутствуют в плазме крови в концентрациях, близких к пределу растворимости их соли; отсюда следует, что связывание Са 2+ с белками предупреждает возможность образования осадка и эктопической кальцификации Изменения концентрации плазменных белков (прежде всего альбумина, хотя глобулины тоже связывают кальций) сопровождаются соответствующими сдвигами уровня общего кальция в плазме крови. Например, при гипоальбуминемии падение уровня общего кальция в плазме составляет 0,8 мг % на каждый г % снижения концентрации альбумина. Соответственно при возрастании количества альбумина плазмы наблюдается противоположное явление. Связывание кальция с белками плазмы зависит от рН: ацидоз способствует переходу кальция в ионизированную форму, а алкалоз повышает связывание с белками, т.е. снижает концентрацию Са 2+ . Вероятно, этим обусловлены звон в ушах и потеря кожной чувствительности, возникающие при синдроме гипервентиляции, которая вызывает острый респираторный алкалоз.

III. Клиническое значение

Нарушения кальциевого обмена могут приводить к гипокальциемии или гиперкальциемии. Снижение концентрация общего кальция в сыворотке (гипокальциемия) может быть обусловлена уменьшением количества кальция, связанного с альбумином, или свободной фракции, либо их сочетанием.

Гипоальбуминемия является самой частой причиной псевдогипокальциемии (уменьшение общего и свободного кальция), поскольку 1 г/100 мл альбумина связывает около 0,8 мг/100 мл кальция. Концентрация альбумина в сыворотке снижена при хронических заболеваниях печени, почек, сердца и при нарушении питания. Частой причиной гипокальциемии является хроническая почечная недостаточность и гипомагниемия. При хронической почечной недостаточности гипопротеинемия, гиперфосфатемия, низкий уровень сывороточного 1,25- (ОН) 2 D 3 (замедление синтеза в результате снижения массы почек) и/или резистентности костной ткани к паратгормону вносит свой вклад в гипокальциемию. Дефицит магния приводит к нарушению секреции паратгормона и вызывает резистентность к нему тканей.

Гипопаратиреоз, часто развивающийся в результате повреждения ткани паращитовидной железы при различных операциях на шее, приводит к гипокальциемии.

При псевдогипопаратиреозе в результате резистентности клеток к паратгормону может развиваться гипокальциемия. Молекулярная основа самой часто встречающейся формы псевдогипопратиреоза I типа (наследственная остеодистрофия Олбрайта) заключается в снижении способности ГТФ-регуляторного компонента Ns активировать аденилатциклазу под влиянием паратгормона. Быстрая реминерализация костной ткани (так называемый синдром "голодной кости") после операции по поводу первичного гиперпаратиреоза, лечения гипертиреоза или заболеваний крови может привести к гипокальциемии. Острый геморрагический или отечный панкреатит часто осложняется гипокальциемией. Дефицит витамина D в организме способен привести к гипокальциемии из-за нарушения всасывания кальция в кишечнике и резистентности скелета к паратгормону.

С гиперкальциемией в клинической практике сталкиваются в тех случаях, когда поток кальция во внеклеточный пул из скелета, кишечника превышает скорость его выведения из организма.

В частности, ускоренная резорбция костной ткани при злокачественных опухолях приводит к гиперкальциемии и гиперкальциурии. Гиперкальциемия может быть вызвана увеличением всасывания кальция из кишечника (интоксикация препаратами, содержащими витамин D), задержкой выведения почками (тиазидовые мочегонные средства), ускорением резорбции костной ткани при длительной иммобилизации.

Самой частой причиной гиперкальциемии у амбулаторных больных является гиперпаратиреоз, тогда как у госпитализированных больных ее причиной являются злокачественные новообразования. Все это объясняет 90-95% всех случаев гиперкальциемии. Первичный гиперпаратиреоз характеризуется повышенной секрецией паратгормона, приводящей к гиперкальциемии. На ранних стадиях у 80% больных с гиперпартиреозом заболевание может протекать бессимптомно и диагноз часто устанавливают по результатам лабораторных исследований, если в так называемую "биохимическую" панель включено определение кальция.

Определение уровня интактного паратгормона с одновременным определением содержания общего и свободного кальция относится к самому чувствительному и надежному методу оценки функции паращитовидной железы, и результаты этих тестов являются определяющими в дифференциальной диагностике гиперкальциемии.

Пациенты с подтвержденным первичным гиперпаратиреозом подвергаются хирургическому вмешательству. При бессимптомном течении заболевания решение о его необходимости принимают в зависимости от концентрации ионизированного и общего кальция в сыворотке, моче, величины клиренса креатинина и плотности кости.

Гиперкальциемия встречается у 10-20% больных со злокачественными опухолями. Опухоли наиболее часто приводят к гиперкальциемии за счет продукции паратгормонподобного белка (PTHrP), секреция которого в кровь стимулирует рассасывание кости, и/или инвазии в кость метастатической опухоли, продуцирующей местные факторы, стимулирующие резорбцию кости. Сам PTHrP связывается с рецепторами к паратгормону, выступая основными посредником "злокачественной" гиперкальциемии. Цитокины типа интерлейкина-1, фактора некроза опухоли и PTHrP являются важными посредниками гиперкальциемии при множественной миеломе и других гематологических заболеваниях.

IV. Гомеостаз кальция

Первичный океан содержал преимущественно К + и Mg 2+ , и потому появившиеся в ходе эволюции белки функционируют наилучшим образом именно в такой среде. Со временем состав морской воды изменился так, что преобладающими ионами стали Na + и Са 2+ . В результате для обеспечения условий функционирования внутриклеточных белков потребовался механизм ограничения концентрации Na + и Са 2+ в клетках при сохранении К + и Mg 2+ . Таким механизмом стали связанные с мембраной натриевый и кальциевый насосы, способные поддерживать высокий (1000-кратный в случае Са 2+) градиент концентрации иона между цитозолем и внеклеточной жидкостью. У современных многоклеточных организмов Na + и Са 2+ -это основные ионы внеклеточной среды. Гормоны и другие биологически активные вещества вызывают быстрые кратковременные изменения тока ионов кальция через плазматическую мембрану клетки и от одного внутриклеточного компартмента к другому. В итоге ионы кальция служат внутриклеточным медиатором, воздействующим на разнообразные обменные процессы.

Переход от водной среды, богатой Са 2+ к наземной, где этот элемент относительно дефицитен, был сопряжен с развитием сложного механизма гомеостаза кальция, обеспечивающего экстракцию Са 2+ из источников питания и предотвращения резких изменений концентрации Са 2+ во внеклеточную жидкость. В этот механизм включены три гормона - паратиреоидный (ПТГ), кальцитриол и кальцитонин (КТ), - которые действуют на три органа: кости, почки и кишечник. При падении уровня ионизированного кальция в плазме крови ниже допустимой границы (< 1,1 ммоль/л) увеличивается секреция ПТГ паращитовидными железами. ПТГ стимулирует переход кальция и фосфата из костей в кровь, а также резорбцию кальция и экскрецию фосфата в почках.

Второй важный аспект действия ПТГ на почки - стимуляция образования 1,25 (OH) 2 -D 3 . Это соединение, называемое теперь кальцитриолом, - активная форма того, что раньше называли витамином D. Кальцитриол влияет на кишечник, усиливая всасывание кальция, и, по-видимому, играет пермиссивную роль в эффекте ПТГ на кости и почки. Координированные действия этих агентов направлены на увеличение уровня Са 2+ во внеклеточной жидкости при постоянстве или снижении уровня фосфата. Как только концентрация внеклеточного Са 2+ возвращается к норме, секреция ПТГ по механизму обратной связи снижается. Увеличение концентрации Са 2+ тормозит и образование кальцитриола (частично через снижение ПТГ), причем одновременно возрастает количество неактивных продуктов метаболизма этого соединения. Все это приводит к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и снижению влияния ПТГ на почки и скелет. У некоторых животных при возрастании внеклеточного уровня Са 2+ усиливается секреция кальцитонина (КТ) К-клетками щитовидной железы или ультимобранхиальными тельцами. У человека роль КТ в гомеостазе кальция (в норме) остается неясной; по некоторым данным, полученным in vitro, КТ может тормозить резорбцию костей.

V. Гормоны, участвующие в гомеостазе кальция

1. Паратиреотропный гормон

V.1.1 Структура

ПТГ - одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (молекулярная масса 9500) и не содержащий углеводов или каких-либо иных ковалентно связанных компонентов. Вся биологическая активность принадлежит N-концевой трети молекулы: ПТГ 1-34 полностью активен. Область 25-34 ответственна в первую очередь за связывание с рецептором.

ПТГ синтезируется в виде молекулы-предшественника, состоящего из 115 аминокислотных остатков. Непосредственный предшественник ПТГ - это проПТГ, отличающийся от активного гормона тем, что содержит на N-конце дополнительный гексапептид с выраженными основными свойствами и неясной функцией. Первичным генным продуктом и непосредственным предшественником проПТГ оказался препроПТГ; он отличается от проПТГ наличием дополнительной N-концевой последовательности из 25 аминокислотных остатков, обладающей (как и другие лидерные или сигнальные последовательности, характерные для секреторных белков) гидрофобными свойствами.

ПрепроПТГ оказался первым идентифицированным препрогормоном. По мере того как молекулы препроПТГ синтезируются, на рибосомах, происходит их перенос внутрь цистерн эндоплазматического ретикулума. Во время переноса отщепляется препептид из 25 аминокислотных остатков (сигнальный или лидерный пептид) образуется проПТГ. Далее проПТГ транспортируется в аппарат Гольджи, где происходит ферментативное отщепление пропептида и образование конечного продукта - ПТГ. Из аппарата Гольджи ПТГ поступает в секреторные пузырьки (везикулы) и далее этот гормон может 1) накапливаться,

2) распадаться,

3) немедленно секретироваться.

V.1.2 Участие ПТГ в минеральном гомеостазе

А . Кальциевый гомеостаз .

На центральную роль ПТГ в обмене кальция указывает следующее наблюдение: в процессе эволюции этот гормон впервые появляется у животных, пытающихся адаптироваться к наземному существованию. В основе физиологического механизма поддержания баланса кальция лежат долгосрочные эффекты ПТГ, который регулирует всасывание кальция в кишечнике путем стимуляции образования кальцитриола. В случаях хронической недостаточности Са 2+ в пище его поступление путем всасывания в кишечнике оказывается неадекватным потребностям и тогда включается сложная регуляторная система, в которой тоже участвует ПТГ. При этом ПТГ восстанавливает нормальный уровень кальция во внеклеточной жидкости путем прямого воздействия на кости и почки и опосредованного (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую кишечника. ПТГ 1) повышает скорость растворения кости (вымывание как органических, так и неорганических компонентов), что обеспечивает переход Са 2+ во внеклеточную жидкость;

2) снижает почечный клиренс, т.е. экскрецию кальция, тем самым способствуя повышению концентрации этого катиона во внеклеточную жидкость;

3) посредством стимуляции образования кальцитриола увеличивает эффективность всасывания Са 2+ в кишечнике. Быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, но самый большой эффект дает воздействие на кости. Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии при недостаточности кальция в пище, но этот эффект осуществляется за счет вещества кости.

Б . Гомеостаз фосфата .

Парным кальцию ионом обычно является фосфат; кристаллы гидроксиапатита в костях состоят из фосфата кальция. Когда ПТГ стимулирует растворение минерального матрикса кости, фосфат высвобождается вместе с кальцием. ПТГ повышает также почечный клиренс фосфата. В итоге суммарный эффект ПТГ на кости и почки сводится к увеличению концентрации кальция и снижению концентрации фосфата во внеклеточной жидкости. Очень важно, что тем самым предотвращается возможность перенасыщения плазмы крови кальцием и фосфатом.

V.1.3 Биохимия

А . Регуляция синтеза .

Концентрация Са 2+ в среде не влияет на скорость синтеза проПТГ, но скорость образования и секреции ПТГ значительно возрастает при снижении концентрации Са 2+ . Оказалось, что 80-90% синтезированного проПТГ не удается обнаружить в виде ПТГ, накапливаемого в клетках, либо в среде инкубации при проведении опытов in vitro. Отсюда был сделан вывод, что большая часть синтезированного проПТГ быстро распадается. Позднее было обнаружено, что скорость процесса распада снижается при низких концентрациях Са 2+ и увеличивается при высоких. Таким образом, кальций влияет на продукцию ПТГ путем регуляции процесса распада, а не синтеза. Об уровне общего синтеза проПТГ можно судить по количеству ПТГ мРНК; оказалось, что и оно не меняется при значительных колебаниях концентраций внеклеточного Са 2+ . По-видимому, увеличение синтеза ПТГ в организме может произойти лишь в результате возрастания числа и размеров вырабатывающих ПТГ главных клеток паращитовидных желез.

Б . Регуляция метаболизма .

Распад ПТГ начинается спустя примерно 20 минут после синтеза проПТГ и на первоначальном этапе не зависит от концентрации Са 2+ ; распаду подвергаются молекулы гормона, находящиеся в секреторных везикулах. Вновь образованный ПТГ либо немедленно секретируется, либо накапливается в везикулах для последующей секреции. Процессы распада начинаются после того, как секреторные везикулы попадают в компартмент накопления.

В ходе протеолитического расщепления ПТГ образуются весьма специфические фрагменты, причем большое количество С-концевых фрагментов ПТГ поступает в кровь. Их молекулярная масса составляет около 7000. В основном это последовательность ПТГ 37-84 , в меньшей степени - ПТГ 34-84 . Большая часть новосинтезированного ПТГ подвергается протеолизу; в целом на один моль интактного ПТГ секретируются примерно два моля С-концевых фрагментов. Таким образом, ПТГ в крови представлен в основном этими молекулами. Биологическая роль С-концевых фрагментов ПТГ не выявлена, но возможно, что они удлиняют время существования гормона в кровотоке. В ткани паращитовидных желез был обнаружен ряд протеолитических ферментов, в том числе катепсины В и D. Катепсин В расщепляется ПТГ на два фрагмента - ПТГ 1- 36 и ПТГ 37 - 84 ; последний не подвергается дальнейшему протеолизу, а ПТГ 1-36 быстро последовательно расщепляется до ди- и трипептидов. ПроПТГ не поступает в кровь; ПТГ 1- 34 выходит из железы в минимальных количествах (если вообще выходит). ПрепроПТГ удалось идентифицировать путем расшифровки кодирующей последовательности гена ПТГ. Протеолиз ПТГ проходит в основном в паращитовидной железе, но, кроме того, как показано в ряде работ, секретированный ПТГ подвергается протеолизу и в других тканях. Однако вклад этого протекающего вне эндокринной железы процесса в общий протеолитический распад ПТГ не определен; неизвестно также, какие протеазы участвуют в расщеплении и насколько сходны последовательность и продукты протеолиза.

В периферическом обмене секретированного ПТГ участвуют печень и почки. После гепатоэктомии фрагменты 34-84 практически исчезают из крови, из чего следует, что печень служит основным органом, в котором они образуются. Роль почек состоит, по-видимому, в удалении из крови и экскреции этих фрагментов. Периферический протеолиз протекает главным образом в купферовых клетках, выстилающих просвет синусоидов печени. Эндопептидаза, ответственная за начальный этап протеолиза (расщепление на N - и С-концевые фрагменты), локализована на поверхности этих макрофагоподобных клеток, непосредственно контактирующих с плазмой крови. Этот фермент, который также является катепсином В, расщепляет ПТГ между 36 и 37 остатками; аналогично событиям в паращитовидной железе образовавшийся С-концевой фрагмент продолжает циркулировать в кровотоке, а N-концевой быстро распадается.

В . Регуляция секреции .

Секреция ПТГ находится в обратной зависимости oт концентрации ионов кальция и магния в среде, а также от уровня иммунореактивного ПТГ в крови. Как показано на рис.2 между содержанием ПТГ в сыворотке крови и концентрацией кальция в ней (в пределах от 4 до 10,5 мг% сыворотки) существует линейная зависимость. Присутствие биологичеки активного ПТГ в сыворотке крови в случаях, когда уровень кальция достигает 10,5 мг% и более служит признаком гиперпаратиреоза.

Рис.2. Концентрация кальцитонина и паратиреоидного гормона как функция концентрации кальция в плазме крови.

Существует также линейная зависимость между высвобождением ПТГ и уровнем сАМР в клетках паращитовидных желез. Вероятно, эта зависимость опосредована изменениями уровня Са 2+ в клетках, поскольку между внутриклеточными концентрациями Са 2+ и сАМР существует обратная связь. В основе ее может лежать хорошо известный активирующий эффект кальция на фосфодиэстеразу (через Са 2+ /кальмодулин-зависимую протеинкиназу) либо ингибирующий эффект (по аналогичному механизму) на аденилатциклазу. Фосфат не влияет на секрецию ПТГ.

В паращитовидных железах сравнительно мало накопительных гранул, и количество гормона в них может обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч. Это составляет контраст с островковой тканью поджелудочной железы, где содержание инсулина достаточно для нескольких дней секреции, а также со щитовидной железой, содержащей запас гормона на несколько недель. Таким образом, процессы синтеза и секреции ПТГ должны идти беспрерывно.

V.1.4 Механизм действия

А . Рецептор ПТГ .

ПТГ связывается с мембранным рецептором, представленным простым белком с мол. массой около 70000. В клетках почек и кости рецепторы, по-видимому, идентичны; в клетках, не являющихся мишенями ПТГ, этот белок отсутствует. Взаимодействие гормона с рецептором инициирует типичный каскад событий: активация аденилатциклазы - увеличение клеточной концентрации сAMP - увеличение содержания кальция в клетке - фосфорилирование специфических внутриклеточных белков киназами - активация определенных внутриклеточных ферментов или белков, определяющих в конечном счете биологическое действие гормона. Система, отвечающая на действие ПТГ, подобно системам других белковых и пептидных гормонов, является объектом понижающей регуляции количества рецепторов; кроме того, ей свойствен феномен "десенситизации", механизм которой связан не с увеличением содержания сAMP, а с последующими реакциями каскада.

Б . Влияние ПТГ на кости .

ПТГ проявляет множественные эффекты на костную ткань, влияя, по-видимому, на разные типы ее клеток. Суммарный эффект ПТГ - деструкция кости, сопровождающаяся высвобождением кальция, фосфора и элементов органического матрикса, в том числе продуктов распада коллагена. Клетками, ответственными за этот процесс, могут быть остеокласты, относительно которых доказано, что они разрушают кость при хронической стимуляции посредством ПТГ, либо остеоциты, которые тоже способны резорбировать кость. Возможно, ПТГ стимулирует дифференцировку клеток-предшественников и их превращение в клетки, резорбирующие кость. В низких концентрациях. вероятно соответствующих физиологическим, ПТГ оказывает анаболический эффект и ответственен за перестройку кости. При воздействии этих концентраций гормона наблюдается увеличение числа остеобластов, возрастание активности щелочной фосфатазы, свидетельствующее о формировании новой костной ткани, и повышенное включение радиоактивной серы (в виде сульфата) в хрящ. В действии ПТГ на кость пермиссивную роль может играть кальцитриол.

Внутриклеточным посредником ПТГ служит, видимо, Са 2+ . Первое проявление эффекта ПТГ состоит в снижении концентрации Са 2+ в перицеллюлярном пространстве и возрастании его внутри клетки. Увеличение внутриклеточного кальция стимулирует синтез РНК в клетках кости и высвобождение ферментов, участвующих в резорбции кости. Эти процессы, по-видимому, опосредованы присоединением кальция к кальмодулину. В отсутствие внеклеточного кальция ПТГ по-прежнему повышает концентрацию сAMP, но уже не стимулирует резорбцию кости. Таким образом, важным условием для проявления стимулирующего действия ПТГ на резорбцию кости может быть парадоксальное увеличение входа ионизированного кальция в резорбирующие кость клетки.

В . Влияние ПТГ на почки .

ПТГ оказывает на почки целый ряд эффектов, а именно он влияет на транспорт некоторых ионов и регулирует синтез кальцитриола. В нормальных условиях свыше 90% Са 2+ , содержащегося в клубочковом фильтрате, подвергается ресорбции (реабсорбции), но ПТГ увеличивает эту величину до 98% и более. Ресорбция фосфата в норме составляет 75-90% в зависимости от диеты и некоторых других факторов; ПТГ тормозит ресорбцию фосфата независимо от ее базального уровня. ПТГ ингибирует также транспорт ионов натрия, калия и бикарбоната. Эффект ПТГ на метаболизм кальцитриола осуществляется, видимо, через те же участки (сайты) клеток, что и действие на минеральный обмен.

При вливании ПТГ наблюдается быстрое увеличение концентрации сАМР в почечных клетках и выведение сAMP с мочой. Этот эффект предшествует характерной для действия ПТГ фосфатурии и, очевидно, ответствен за нее. ПТГ-стимулируемая аденилатциклаза находится в базолатеральной части клеток, расположенных в кортикальных участках почечных канальцев; она отличается от аденилатциклазы почек, стимулируемой кальцитонином, катехоламином и АДГ. Внутриклеточные белки-рецепторы сАМР (т.е., как принято считать, протеинкиназы) - выявляются в щеточной каемке этих клеток, на люминальной поверхности канальцев. Следовательно, сАМР, синтезированная под влиянием ПТГ, мигрирует от базолатеральной области клетки к ее поверхности, обращенной в просвет канальца, где и оказывает эффект на транспорт ионов.

Кальций, видимо, вовлечен в механизм действия ПТГ на почки. В самом деле, первый физиологический эффект введения ПТГ - снижение содержания Са 2+ во внеклеточной жидкости и увеличение его внутри клетки. Однако эти сдвиги происходят после изменения внутриклеточной концентрации сАМР, так что в почках связь между током Са 2+ в клетки и действием ПТГ не столь отчетлива, как в кости.

Г . Влияние ПТГ на слизистую кишечника .

ПТГ по-видимому, не оказывает прямого эффекта на транспорт Са 2+ через слизистую кишечника, но он служит решающим фактором регуляции биосинтеза кальцитриола и оказывает безусловно важное непрямое действие на кишки.

V.1.5 Патофизиология

Недостаток ПТГ приводит к гипопаратиреозу. Биохимические признаки этого состояния - сниженный уровень ионизированного кальция и повышенный уровень фосфата в сыворотке крови. К числу симптомов относится высокая нейромышечная возбудимость, вызывающая (при умеренной тяжести) судороги и тетанические сокращения мышц. Тяжелая острая гипокальциемия ведет к тетаническому параличу дыхательных мышц, ларингоспазму, сильным судорогам и смерти. Длительная гипокальциемия сопровождается изменениями в коже, развитием катаракт и кальцификацией базальных ганглиев мозга. Причиной гипопаратиреоза обычно служит случайное удаление или повреждение паратиреоидных желез при операциях на шее (вторичный гипопаратиреоз), но иногда болезнь возникает вследствие аутоиммунной деструкции паратиреоидных желез (первичный гипопаратиреоз).

При псевдогипопаратиреозе эндокринная железа продуцирует биологически активный ПТГ, но органы-мишени к нему резистентны, т.е. он не оказывает эффекта. В результате возникают те же биохимические сдвиги, что и при гипопаратиреозе. Они сопряжены обычно с такими нарушениями развития, как малый рост, укороченные пястные и плюсневые кости, задержка умственного развития. Существует несколько типов псевдогипопаратиреоза; их связывают 1) с частичным дефицитом регуляторного G s -белка аденилатциклазного комплекса либо 2) с нарушением какого-то этапа, не относящегося к механизму образования сAMP.

Гиперпаратиреоз, т.е. избыточная продукция ПТГ, возникает, как правило, вследствие аденомы паратиреоидных желез, но может быть обусловлен и их гиперплазией либо эктопической продукцией ПТГ злокачественной опухолью. Биохимические критерии гиперпаратиреоза - повышенные уровни ионизированного кальция и ПТГ и сниженный уровень фосфата в сыворотке крови. В запущенных случаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную резорбцию костей скелета и различные повреждения почек, включая камни в почках, нефрокалъциноз, частое инфицирование мочевых путей и (в отдельных случаях) снижение функции почек. Вторичный гиперпаратиреоз, характеризующийся гиперплазией паратиреоидных желез и гиперсекрецией ПТГ можно наблюдать у больных с почечной недостаточностыо. Считается, что развитие гиперпаратиреоза у этих больных обусловлено снижением синтеза 1,25- (OH) 2 -D 3 из 25-OH-D 3 в патологически измененной паренхиме почек и, как следствие, нарушением всасывания кальция в кишечнике; это нарушение в свою очередь вызывает вторичное высвобождение ПТГ как компенсаторную реакцию организма, направленную на поддержание нормальных уровней кальция во ВЖ.

V.2 Кальцитриол

V.2.1 Общие положения о роли кальцитриола в гомеостазе кальция

А . История вопроса

Рахит - заболевание детей, характеризующееся нарушением минерализации скелета и сильно выраженными, уродующими деформациями костей, - был широко распространен в Северной Америке и Западной Европе в начале века. Результаты серии исследований позволили предположить, что рахит обусловлен недостаточностью какого-то компонента диеты. После того как было обнаружено, что рахит можно предотвратить добавлением в пищу жира тресковой печени, но при этом не витамин А является ее активным компонентом, этот фактор предупреждения рахита обозначили как жирорастворимый витамин D. Примерно в то же время было показано, что ультрафиолетовое облучение (искусственное или солнечным светом) также предупреждает развитие заболевания. В последующем было выявлено заболевание взрослых, эквивалентное рахиту, а именно остеомаляция. Это заболевание, характеризующееся нарушением минерализации костей, также поддавалось лечению витамином D. В развитии дальнейших исследований ключевую роль сыграли данные, показавшие, что лечение витамином D больных, имевших повреждения печени или почек, не давало ожидаемого эффекта. На протяжении последних 50 лет велось изучение структуры витамина D и механизма его действия, причем особенно быстро оно продвинулось в последнее десятилетие.

Б . Роль в гомеостазе .

Основная биологическая роль кальцитриола - это стимуляция всасывания кальция и фосфата в кишечнике. Кальцитриол - единственный гормон, способствующий транспорту кальция против концентрационного градиента, существующего на мембране клеток кишечника. Поскольку продукция кальцитриола очень строго регулируется (рис.3), очевидно, что существует тонкий механизм, поддерживающий уровень Са 2+ во ВЖ, несмотря на значительные колебания в содержании кальция в пище. Этот механизм поддерживает такие концентрации кальция и фосфата, которые необходимы для образования кристаллов гидроксиапатита, откладывающихся в коллагеновых фибриллах кости. При недостаточности витамина D (кальцитриола) замедляется формирование новых костей и нарушается обновление (ремоделирование) костной ткани. В регуляции этих процессов участвует в первую очередь ПТГ, воздействующий на клетки кости, но при этом необходим и кальцитриол в небольших концентрациях. Кальцитриол способен также усиливать действие ПТГ на реабсорбцию кальция в почках.

Рис. 3. Образование и гидроксилирование витамина D 3.2 5 - Гидроксилирование происходит в печени, гидроксилирование по иным положениям - в почках. Вполне вероятно образование 25, 26- (ОН) 2 -D 3 . Изображены формулы 7-дегидрохолестерола, витамина D 3 и 1,25- (ОН) 2 -D 3 .

V.2.2 Биохимия

А . Биосинтез .

Кальцитриол - это во всех отношениях гормон. Он образуется в сложной последовательности ферментативных реакций, которая включает перенос кровью молекул-предшественников, поступающих в различные ткани. (рис.3). Далее активное соединение - кальцитриол-транспортируется в другие органы, где активирует определенные биологические процессы по механизму, сходному с механизмом действия стероидных гормонов.

1. Кожа. Небольшие количества витамина D содержатся в продуктах питания (жир, печень рыб, желток яйца), но большая часть витамина D, используемого в синтезе кальцитриола, образуется в мальпигиевом слое эпидермиса из 7-дегидрохолестерола в ходе неферментативной. зависимой от ультрафиолетового света реакции фотолиза. Активность процесса находится в прямой зависимости от интенсивности облучения и в обратной - от степени пигментации кожи. С возрастом содержание 7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, что может иметь прямое отношение к развитию отрицательного баланса кальция у стариков.

2. Печень. Специфический транспортный белок называемый D-связывающим белком, связывает витамин D 3 и его метаболиты и переносит D от кожи или кишечника в печень, где он подвергается 25-гидроксилированию, составляющему первый обязательный этап в образовании кальцитриола. Гидроксилирование происходит в эндоплазматическом ретикулуме в ходе реакции, протекающей с участием магния, NADPH, молекулярного кислорода и неидентифицированного цитоплазматического фактора. В реакции участвуют два фермента: NADPH-зависимая цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450. Реакция не регулируется; она протекает не только в печени, но (с малой интенсивностью) также в почках и кишках. Продукт реакции OH-D 3 поступает в плазму крови (составляя основную форму витамина D, присутствующего в крови) и при посредстве D-связывающего белка транспортируется в почки.

3. Почки. .25-OH-D 3 является слабым агонистом. Для проявления полной биологической активности соединение должно быть модифицировано путем гидроксилирования при С-1. Это происходит в митохондриях проксимальных извитых почечных канальцев в ходе сложной монооксигеназной реакции, протекающей при участии NADPH, Mg 2+ , молекулярного кислорода и по крайней мере трех ферментов:

1) почечной ферредоксин-редуктазы (флавопротеин),

2) почечного ферредоксина (железосодержащий сульфопротеин) и 3) цитохрома Р-450. В этой системе образуется 1,25- (OH) 2 -D 3 - самый активный из природных метаболитов витамина D.

4. Другие ткани. В плаценте содержится 1б-гидроксилаза, которая, по-видимому, играет важную роль как источник внепочечного кальцитриола. Активность этого фермента выявляется и в других тканях, включая костную, однако физиологическое значение фермента этих тканей минимально, судя по тому, что у небеременных животных после нефроэктомии уровень кальцитриола очень низок.

Б . Регуляция метаболизма и синтеза .

Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол является объектом жесткой регуляции по механизму обратной связи (рис.3 и табл.1).

Табл. 1. Регуляция почечной 1б-гидроксилазы.

У интактных животных низкое содержание кальция в пище и гипокальциемия вызывают значительное повышение 1б-гидроксилазной активности. В механизме этого эффекта участвует ПТГ, который также высвобождается в ответ на гипокальциемию. Роль ПТГ при этом пока не ясна, но установлено, что он стимулирует 1б-гидроксилазную активность как у D - авитаминозных животных, так и у животных, получавших витамин D. Недостаток фосфора в диете и гипофосфатемия тоже индуцируют 1б-гидроксилазную активность, но служат, видимо, более слабым стимулом, чем гипокальциемия.

Кальцитриол - важный регулятор своего собственного продуцирования. Повышение уровня кальцитриола тормозит 1б-гидроксилазу почек и активирует синтез 24-гидроксилазы, что ведет к образованию побочного продукта - 24,25- (OH) 2 -D 3, лишенного, по-видимому, биологической активности. Эстрогены, прогестероны и андрогены значительно увеличивают количество 1б-гидроксилазы у овулирующих птиц. Какую роль в синтезе кальцитриола играют эти гормоны (наряду с инсулином, гормоном роста и пролактином) у млекопитающих, остается неясным.

Стерольная структура, составляющая основу кальцитриола, может подвергаться модификациям в альтернативных метаболитечких последовательностях, а именно гидроксилироваться по положениям 1, 23, 24, 25 и 26 с образованием различных лактонов. Было обнаружено свыше 20 метаболитов, но ни для одного из них не удалось однозначно доказать наличие биологической активности.

V.2.3 Механизм действия

Действие кальцитриола на клеточном уровне аналогично действию других стероидных гормонов (рис.4) В исследованиях, проведенных с радиоактивным кальцитриолом, было показано, что он накапливается в ядре клеток кишечных ворсинок и крипт, а также остеобластов и клеток дистальных почечных канальцев. Кроме того, он был обнаружен в ядре клеток, в отношении которых и не предполагалось, что они являются клетками-мишенями кальцитриола; речь идет о клетках мальпигиевого слоя кожи и островков Лангерганса поджелудочной железы, некоторых клетках головного мозга, а также некоторых клетках гипофиза, яичников, семенников, плаценты, матки, грудных желез, тимуса, клетках-предшественниках миелоидного ряда. Связывание кальцитриола было обнаружено и в клетках паращитовидных желез, что крайне интересно, так как указывает на возможное участие кальцитриола в регуляции обмена ПТГ.

Рис. 4. Кальцитриол (К) функционирует подобно другим стероидным гормонам. Он индуцирует генные продукты, обеспечивающие перенос кальция из просвета кишечника во внеклеточную жидкость. КСБ - кальций-связывающий белок.

А . Рецептор кальцитриола .

Присутствующий в клетках кишечника белок с мол. массой 90000-100000 связывает кальцитриол с высокой степенью сродства и малой емкостью. Связывание насыщаемо, специфично и обратимо. Таким образом, этот белок отвечает основным критериям, характеризующим рецептор; он обнаружен во многих из перечисленных выше тканей. Если при анализе используют физиологические концентрации солей, то большая часть незанятого рецептора выявляется в ядре в связанном с хроматином виде. Это аналогично локализации рецепторов если не всех стероидных гормонов, то во всяком случае прогестерона и Т 3 . Остается не ясным, требуется ли для связывания с хроматином предварительная активация комплекса кальцитриол-рецептор, как это имеет место с типичными стероид-рецепторными комплексами.

Б . Кальцитриол-зависимые генные продукты .

Как известно уже на протяжении ряда лет, изменение процессов транспорта в кишечных клетках в ответ на добавление кальцитриола требует участия РНК и синтеза белка. Исследования, показавшие связывание в ядре рецепторов калъцитриола с хроматином, позволили предположить, что кальцитриол стимулирует транскрипцию генов и образование специфических мРНК. Действительно, удалось выявить один такой пример, а именно индукцию мРНК, кодирующей кальций-связывающий белок (КСБ).

Существует несколько цитозольных белков, связывающих Са 2+ с высокой степенью сродства. Часть из них принадлежит к группе кальцитриол-зависимых. В группу входит несколько белков, различающихся по молекулярной массе, антигенности и тканевому происхождению (кишки, кожа, кость). Из этих белков лучше всего изучен КСБ клеток кишечника. У D-авитаминозных крыс КСБ в таких клетках практически отсутствует; в целом концентрация КСБ в высокой степени коррелирует с количеством кальцитриола ядерной локализации.

В . Влияние кальцитриола на слизистую кишечника .

Для переноса Са 2+ и РО 3 - через слизистую кишки необходимы 1) захват и перенос через мембрану щеточной каемки и микроворсинок,

2) транспорт через мембрану клетокво слизистой,

3) выведение через базальную латеральную мембрану во ВЖ Совершенно очевидно, что кальцитриол активирует один или более из этих этапов, но конкретный механизм его действия не установлен. Предполагалось, что непосредственное участие в этом принимает КСБ, но впоследствии было показано, что перенос Са 2+ происходит через 1-2 ч после введения калъцитриола, т.е. задолго до увеличения концентрации КСБ в ответ на кальцитриол. Вероятно, КСБ, связывая Са 2+ , защищает от него клетки слизистой в периоды активного транспорта этого иона. Некоторые исследователи продолжают поиски белков, могущих участвовать в транспорте Са 2+ , тогда как другие считают, что этот процесс, в особенности начальное увеличение тока Ca 2+ , может быть опосредован изменением заряда мембраны. Обсуждается также роль метаболитов полифосфоинозитидов.

Г . Влияние кальцитриола на другие ткани .

О действии кальцитриола на иные ткани известно гораздо меньше. Его ядерные рецепторы выявлены в клетках кости, причем показано, что обусловленное кальцитриолом увеличение концентрации Са 2+ сопряжено с синтезом РНК и белка. Однако генные продукы предположительно индуцируемые кальцитриолом не идентифицированы; не известен также механизм связи между кальцитриолом и ПТГ в их действии на клетки кости.

Любопытное указание на роль кальцитриола в клеточной дифференцировке получено в исследованиях, продемонстрировавших, что этот гормон способствует превращению клеток промиелоцитарной лейкемии в макрофаги. Поскольку, как предполагают, остеокласты либо являются родственными макрофагам клетками, либо непосредственно происходят из них, вполне вероятно, что кальцитриол учавствует в этом процессе, способствуя дифференцировке клеток кости.

V.2.4 Патофизиология

Рахит - заболевание детского возраста, которое характеризуется низким уровнем кальция и фосфата в плазме крови и нарушением минерализации костей, ведущим к деформациям скелета. Чаще всего рахит вызывается недостатком витамина D. Различают два типа наследственного витамин D-зависимого рахита. Тип I обусловлен аутосомным рецессивным геном, детерминирующим нарушение превращения 25-OH-D 3 в кальцитриол. Тип II представляет собой аутосомный рецессивный дефект, при котором, по всей видимости, отсутствуют рецепторы кальцитриола.

У взрослых недостаточность витамина D вызывает остеомаляцию. При этом наблюдается снижение как всасывания кальция и фосфата, так и уровня этих ионов во ВЖ. Вследствие этого нарушается минерализация остеоида и формирование кости; такая недостаточная минерализация костей обусловливает их структурную слабость. В случаях, когда значительная часть паренхимы почек повреждена патологическим процессом или утрачена, образование кальцитриола снижается и соответственно уменьшается всасывание кальция. Последующая гипокальциемия вызывает компенсаторное увеличение секреции ПТГ, который воздействует на костную ткань таким образом, чтобы вызвать увеличение уровня Са 2+ во ВЖ. Этому сопутствует интенсивное обновление костей, их структурные изменения; развиваются симптомы заболевания, известного как почечная остеодистрофия. Своевременное, на ранней стадии лечение витамином D позволяет ослабить проявление болезни.

V.3 Кальцитонин

V.3.1 Происхождение и структура

Кальцитонин (КТ) - пептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков (рис.5); у человека он секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железы (реже - паращитовидной железы или тимуса), а у других видов - аналогичными клетками, расположенными в ультимобранхиальных железах. Эти клетки происходят из нервного гребешка и в биологическом отношении родственны клеткам многих других эндокринных желез.

Рис. 5. Структура кальцитонина человека.

Для проявления биологической активности необходима вся молекула КТ целиком, включая 7-членную N-концевую петлю, образованную с помощью цистеинового мостика Существует огромная межвидовая вариабельность в аминокислотной последовательности кальцитонинов (в КТ человека и свиньи имеется только 14 общих аминокислотных остатков из 32), но несмотря на различия, они проявляют перекрестно-видовую биологическую активность (т.е. КТ одного вида животных биологически активен при введении животным других видов). Самый активный из природных КТ был выделен из лосося.

V.3.2 Регуляция секреции

Уровни секреции КТ и ПТГ связаны обратной зависимостью и регулируются концентрацией ионизированного кальция (и, вероятно, магния) во ВЖ. Секреция КТ возрастает пропорционально концентрации Са 2+ при изменении последней в пределах от 9,5 до 15 мг %. Мощными стимуляторами секреции КТ служат глюкагон и пентагастрин, причем последний используется в качестве провоцирующего агента при диагносцирующем тестировании модулярной тиреокарциномы (злокачественное перерождение парафолликулярных К-клеток).

V.3.3 Механизм действия

История изучения КТ уникальна. За семь лет (1962-1968) КТ был открыт, выделен, секвенирован и синтезирован, но его роль в физиологии человека до сих пор не вполне ясна. Удаление щитовидной железы у животных не вызывает гиперкальциемии, а введение КТ здоровым испытуемым не приводит к заметному снижению уровня кальция в крови.

В тест-системах первичной мишенью КТ служит кость, где этот гормон тормозит резорбцию матрикса и тем самым снижает высвобождение кальция и фосфата. Этот эффект КТ не зависит от ПТГ. КТ увеличивает содержание сАМР в кости, влияя, по-видимому, на те клетки, которые не являются мишенями ПТГ.

Кт оказывает также значительный эффект на метаболизм фосфата. Он способствует входу фосфата в клетки кости и периостальную жидкость, снижая при этом выход кальция из костей в плазму крови. Этот вход фосфата может сопровождаться и входом кальция, судя по тому, что гипокальциемический эффект КТ зависит от фосфата. Такое действие КТ наряду с его способностью тормозить опосредованную остеокластами резорбцию костей позволяет объяснить эффективность применения данного гормона в борьбе с гиперкальциемией при раке.

V.3.4 Патофизиология

Клинические проявления недостаточности КТ не выявлены. Избыточность КТ наблюдается при медуллярной тиреокарциноме (МТК) - заболевании, которое может быть спорадическим или семейным. Уровень КТ при МТК нередко в тысячи раз превышает норму, однако это очень редко сопровождается гипокальциемией. Хотя биологическое значение такого возрастания уровня КТ не понятно, сам по себе этот факт важен в диагностическом отношении. Измерение КТ в плазме крови, причем часто на фоне провоцирующих секрецию агентов - кальция или пентагастрина, позволяет диагностировать это тяжелое заболевание на ранней стадии, когда оно поддается лечению.

Заключение

Итак, кальций внутри клетки играет ключевую роль в обеспечении многих важных физиологических функций, включая сокращение мышц, секрецию гормонов, активацию многих внутриклеточных процессов. Внутриклеточная концентрация его в цитоплазме клеток низкая - менее 10-6 моль/л, что, практически, в 1000 раз меньше, чем во внеклеточной жидкости (10-3 моль/л). Внеклеточный кальций участвует в обеспечении кальцием клетки, обеспечивает процессы минерализации костей, свертывания крови, влияет на проводимость и возбудимость мембран.

Регуляция кальциевого обмена достаточно сложный механизм. В него включены три гормона - паратиреотропный, кальцитонин и кальцитриол, которые действуют на три органа - кости, почки и кишечник. Координированные действия ПТГ и кальцитриола направлены на увеличение уровня Са 2+ во внеклеточной жидкости при постоянстве или снижении уровня фосфата. Как только концентрация внеклеточного Са 2+ возвращается к норме, секреция ПТГ по механизму обратной связи снижается. Увеличение концентрации Са 2+ тормозит и образование кальцитриола (частично через снижение ПТГ), причем одновременно возрастает количество неактивных продуктов метаболизма этого соединения. Все это приводит к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и снижению влияния ПТГ на почки и скелет. У некоторых животных при возрастании внеклеточного уровня Са 2+ усиливается секреция кальцитонина (КТ) К-клетками щитовидной железы или ультимобранхиальными тельцами. У человека роль КТ в гомеостазе кальция (в норме) остается неясной; по некоторым данным, полученным in vitro, КТ может тормозить резорбцию костей.

Список литературы

1. Cohn D. V., Elting J. Biosynthesis, processing, and secretion of parathormone and secretory protein-1, Recent Prog. Horm. Res., 1983, 39, 181.

Подобные документы

Кальциевые потенциалы действия. Описание процессов активации и инактивации каналов. Вклад открытых калиевых каналов в реполяризацию. Результаты экспериментов на аксоне кальмара с фиксацией потенциала. Роль кальция и натрия в возбуждении мембраны клетки.

контрольная работа , добавлен 26.10.2009


Знакомство с особенностями метаболизма кальция в организме. Роль кальция в формировании кратковременной памяти и обучающих навыков. Рассмотрение основных причин разрушения костей. Остеопороз как системное заболевание скелета. Анализ препаратов с кальцием.

презентация , добавлен 21.11.2014


Строение мембран. Мембраны эритроцитов. Миелиновые мембраны. Мембраны хлоропластов. Внутренняя (цитоплазматическая) мембрана бактерий. Мембрана вирусов. Функции мембран. Транспорт через мембраны. Пассивный транспорт. Активный транспорт. Ca2+ –насос.

реферат , добавлен 22.03.2002


Анализ роли кальция в обмене веществ, формировании костей, зубов, в процессах деления клеток и синтеза белка. Обзор регуляторов образования костной ткани, работы желез внутренней секреции, продуцирующих гормон, участвующий в регуляции кальциевого обмена.

реферат , добавлен 14.12.2011


Живая протоплазма клеток организма. Состав гемоглобина крови. Элементы, которые содержатся в организме человека в относительно больших количествах. Процессы возбудимости и расслабления. Значение кальция в обмене веществ. Регуляция водного равновесия.

презентация , добавлен 11.01.2014


Обзор особенностей структуры, биосинтеза, транспорта, рецепции, действия и метаболизма мужских половых гормонов андрогенов. Изучение полового поведения и агрессивности у самцов млекопитающих. Характеристика регуляции сперматогенеза и гомеостаза кальция.

реферат , добавлен 20.04.2012


Клиническое применение фотодинамической терапии. Механизм действия фотосенсибилизаторов на клеточном уровне. Роль митохондрий и ионов кальция в фотодинамически индуцированном апоптозе. Участие сигнальных процессов и защитных белков в реакциях клеток.

контрольная работа , добавлен 19.08.2015


Паратирин как основной гормон паращитовидных желез, анализ эффектов. Характеристика механизмов регуляции обмена кальция в организме. Знакомство с гормонами поджелудочной железы: инсулин, глюкагон, соматостатин. Рассмотрение схемы головного мозга человека.

презентация , добавлен 08.01.2014


Химический состав и строение биологических мембран. Процессы трансформации и запасания энергии путем фотосинтеза и тканевого дыхания. Транспорт веществ через клеточные мембраны, способность генерировать биоэлектрические потенциалы и проводить возбуждение.

реферат , добавлен 06.02.2015


Единственный витамин, действующий и как витамин, и как гормон. Влияние на клетки кишечника, почек и мышц. Гормональная регуляция обмена кальция и фосфора. Онкозаболевания, повышение иммунитета организма. Витамин Д и костно-мышечная система человека.

Уровень ионов кальция в плазме крови отображает процессы минерального обмена в организме.

Если ионизированный кальций в норме, значит, нарушений в кальциевом обмене нет.

Его показатель более информативен, чем уровень общего кальция крови, и именно этой фракции присущи жизнеобеспечивающие функции.

Ионизированным (свободным, несвязанным) кальцием называют независимо циркулирующие ионы этого минерала, не связанные с белками или другими микроэлементами. На показатели насыщенности крови свободным кальцием, влияет время суток: пика своего достигает она под утро, а к вечеру уменьшается.

Уровень содержания активного кальция в плазме крови поддерживают:

• гормон щитовидной железы кальцитонин - современный онкомаркер, снижает насыщенность кальцием крови, содействуя перемещению ионов в костную ткань;
• паратиреоидный гормон (ПТГ) околощитовидных желез - антагонист кальцитонина, повышает насыщенность кальцием крови, вытягивая его из костей;
• кальцитриол, активная фракция витамина D - вырабатывается в почках, участвует в создании белков, способных доставлять кальций к тканям и влияет на образование паратиреоидного гормона.

Продуцирование этих активных веществ в свою очередь, подчиняется уровню несвязанного кальция. Помимо того, на его концентрацию влияют кислотно-щелочной баланс, глюкокортикоиды, магний, половые гормоны и некоторые альбумины.

Несвязанный элемент напрямую участвует в образовании и распространении нервного импульса, в процессах свертывания крови, определяет насыщенность крови ферментами и сократительную способность мускулов скелета и мышцы сердца.

Показаниями для определения уровня свободного кальция является диагностика дисфункций эндокринной, пищеварительной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой, опорно-двигательной систем; гиповитаминоз витамина D; онкологические заболевания; судорожный синдром; нарушения магниевого обмена.

Кальций и кальций ионизированный: в чем разница?

В человеке кальция примерно килограмм, и почти весь он сосредоточен в костной ткани скелета и зубов, и только один процент циркулирует в плазме крови и других жидкостях организма.

В плазме крови кальций присутствует в двух примерно равных долях: в связанном и в свободном состояниях.

Несвободный элемент представлен двумя видами: связанный с белками и образующий фосфаты, карбонаты, соли молочной и лимонной кислоты. Он используется организмом только в качестве буферной системы, удерживающей концентрацию общего кальция в границах физиологического диапазона 2,2-2,6 ммоль/л.

Активная, свободная форма микроэлемента представлена беспрепятственно циркулирующим катионом, ионизированным кальцием. Для физиологических надобностей только эту форму кальция и может использовать организм.

Обзор стоимости процедуры денситометрии костей представлен .

Норма

Степень насыщенности сыворотки крови ионизированным кальцием обусловлена возрастом.

Во время вынашивания ребенка происходит снижение общего кальция за счет уменьшения содержания белков, а показатели активного кальция должны оставаться в пределах физиологического диапазона.

Понижение ионизированного кальция до 0,8 ммоль/л провоцирует тетанию (судорожную готовность мышц) и судороги. Угрозу для жизни представляет падение его уровня до 0,5-0,7ммоль/л.

Отклонение от нормы

Для определения уровня несвязанного кальция изучают пробу венозной крови.

Чтобы получить корректные результаты, необходимо правильно провести подготовку к исследованию: сдавать анализ крови утром не позднее 10-11 часов, натощак (должно пройти не меньше 12 часов после приема пищи).

Жирную, пряную, копченую пищу, алкоголь, препараты, содержащие кальций и витамин D, следует исключить за двое суток до исследования. За 40 минут до забора крови исключить физическую и эмоциональную нагрузку, не курить.

Применение оральных противозачаточных препаратов способствует снижению содержания ионизированного кальция, а использование инъекционных контрацептивов - его повышению.

Существует и лабораторная погрешность, например, если пробирка с кровью длительно контактировала с воздухом, результат будет завышен. В разных биохимических лабораториях показатели могут несколько отличаться.

Причины, способствующие повышению содержания в крови ионизированного кальция

• Переизбыток витамина D увеличивает уровень и активного, и общего кальция.
• Новообразования, первичные либо метастазирующие в костную ткань: разрушая ее, они способствуют высвобождению вещества. Повышение активного кальция может быть на фоне нормальных величин общего кальция и ПТГ.
• Избыточное закисление организма (ацидоз) нарушает способность кальция связываться с белками плазмы, тем самым повышая количество его свободной формы.
• Молочно-щелочной синдром Бернетта, возникающий при чрезмерном употреблении молока (более 2 литров в день) или некоторых средств от изжоги (пищевая сода, жженая магнезия, «Ренни», викаир) и увеличивающий обратное всасывание кальция в почках. В этом случае гиперкальциемия обратима.
• Гиперпаратиреоз первичный, характеризующийся возникновением опухолевого процесса в околощитовидных железах, стимулирует продуцирование паратиреоидного гормона. В таких случаях увеличению активного кальция в крови сопутствует рост уровня ПТГ.
• Нейроэндокринные опухоли, мелкие образования, вырабатывающие аминокислоты, подобные паратиреоидному гормону. Они способны «обманывать» организм и повышать уровень активного кальция. В этом случае уровень ПТГ остается в рамках допустимого, поскольку цепочки аминокислот подобны ему только отчасти.
• Болезни эндокринной системы, способствующие разрушению костной ткани: тиреотоксикоз, гипокортицизм, акромегалия и др.
• Гранулематозные заболевания, при которых отмечено повышенное всасывание кальция в кишечнике: саркоидоз, туберкулез (преимущественно внелегочная форма), бериллиоз и др.
• Прием некоторых препаратов влияет на показатели свободного кальция: длительный прием мочегонных тиазидной группы, андрогенов, тироксина, большие дозы витамина А, солей кальция и лития. Как правило, повышается уровень и активного, и общего кальция.
• Продолжительная иммобилизация, например, при сложных переломах или в послеоперационном периоде, способствует перемещению кальция из костей в кровяное русло, тем самым повышая уровень свободного кальция.

Значительное превышение уровня ионизированного кальция сказывается на работе головного мозга и сердечной деятельности, проявляется эмоциональной лабильностью, спутанностью сознания, галлюцинациями, бредом, слабостью, аритмиями и может привести к коме.

Длительное превышение уровня ионизированного кальция (хроническая гиперкальциемия) характеризуется постепенным отложением избыточного кальция, преимущественно в почках, протекает без выраженной симптоматики, выявляется случайно при исследовании крови.

При далеко зашедшей гиперкальциемии появляются боли в поясничной области, отеки, задержка жидкости в организме на фоне мозговых и коронарных проявлений.

Причины, способствующие понижению концентрации ионизированного кальция

Пониженный кальций ионизированный наблюдается при следующих состояниях:

• Недостаток поступления макроэлемента с пищей, например, при чрезмерном увлечении диетами для похудания.
• Дефицит в организме витамина D, встречается преимущественно у детей.
• Болезни или резекция околощитовидных желез.
• Гипопаратиреоз первичный и псевдогипопаратиреоз, характеризующиеся недостаточностью продуцирования паратиреоидного гормона.
• Избыточное защелачивание организма (алкалоз) стимулирует способность кальция связываться с альбуминами, тем самым уменьшая долю свободного элемента.
• Периоду постменопаузы сопутствует снижение уровня элемента вследствие инволютивных процессов женского организма и нарушение гормонального баланса.
• Обширные травмы с массированным повреждением скелетных мышц, ожоговая болезнь, септические заражения крови.
• Острые воспаления поджелудочной железы.
• Лекарственная гипокальциемия может возникать при приеме некоторых противоопухолевых, противосудорожных (фенобарбитал, фенитоин) препаратов, кортикостероидов, фуросемида, веществ, способных связывать кальций (гепарин, оксалаты, цитраты, рифампин).
• Повышенная потливость.
• Отягощенные поражения печени при отравлении солями тяжелых металлов или суррогатным алкоголем.

Длительное низкое содержания ионизированного кальция ведет к ломкости ногтей и волос, разрушению зубов, пониженной свертываемости крови, аритмиям, нарушению памяти, болям в мышцах и костях, судорожной готовности мышц.

Лечение

Истолкованием результата исследования занимается доктор, принимая во внимание индивидуальные особенности пациента и его анамнез.

В ряде случаев предпочтительнее сдать повторный анализ на ионизированный кальций, подходя к исследованию ответственно и непременно соблюдая все условия подготовки к нему.

Высокий уровень вещества является прямым показанием к проведению расширенного обследования и консультации эндокринолога.

Для начала необходимо провести исследование крови на уровень фосфора, кальцитонина и паратиреоидного гормона (ПТГ).

Корректировать содержание свободного кальция в крови, может только доктор, предварительно выявив причину, повлекшую за собой повышение или понижение уровня микроэлемента.

При терапии помимо препаратов для лечения основного заболевания, назначают специальный питьевой режим для вымывания избыточного его содержания через почки. Некоторые случаи требуют парентерального (внутривенного) введения растворов. Применяют также препараты, препятствующие деструктивным изменениям костной ткани.

Низкий уровень элемента требует, помимо терапии основного заболевания, соблюдение специального диетического питания и применение витаминов и микроэлементов, улучшающих усвоение элемента. В некоторых случаях назначают дополнительно препараты кальция.

Исследование крови на степень насыщенности ионизированным кальцием является диагностической и профилактической мерой, позволяющей своевременно выявить анормальное содержание микроэлемента и не допустить развития патологий.

Видео на тему

Подписывайтесь на наш Телеграмм канал @zdorovievnorme

Кальций необходим для нормального сокращения мышц, проведения нервного импульса, выброса гормонов и свертывания крови. Также кальций способствует регуляции многих ферментов.

Поддержание запасов кальция в организме зависит от потребления кальция с пищей, абсорбции кальция из ЖКТ и почечной экскреции кальция. При сбалансированном питании каждый день потребление кальция составляет около 1000 мг. Около 200 мг в день теряется с желчью и другими секретами ЖКТ. В зависимости от концентрации циркулирующего витамина D, особенно 1,25дигидроксихолекальциферола, который образуется в почках из неактивной формы, примерно 200-400 мг кальция всасывается в кишечнике каждый день. Остальные 800-1000 мг появляются в кале. Баланс кальция поддерживается почечной экскрецией кальция, которая составляет в среднем 200 мг в день.

Экстрацеллюлярная и интрацеллюлярная концентрации кальция регулируются двунаправленным транспортом кальция через клеточные мембраны и внутриклеточные органеллы, такие как эндоплазматический ретикулум, саркоплазматический ретикулум мышечных клеток и митохондрий. Цитозольный ионизированный кальций поддерживается на микромолярном уровне (менее 1/1000 концентрации в плазме). Ионизированный кальций действует как внутриклеточный вторичный мессенджер; участвует в сокращении скелетных мышц, возбуждении и сокращении сердечной и гладкой мышечной ткани, активации протеинкиназы и фосфорилировании ферментов. Кальций также участвует в действии других внутриклеточных мессенджеров, таких как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и инозитол1,4,5трифосфат, и таким образом участвует в передаче клеточного ответа на многочисленные гормоны, включая эпинефрин, глюкагон, АДГ (вазопрессин), секретин и холецистокинин.

Несмотря на важную внутриклеточную роль, почти 99 % общего содержания кальция в организме находится в костях, в основном в составе кристаллов гидроксиапатита. Около 1 % кальция костей свободно обменивается с ЭЦЖ и, следовательно, может участвовать в буферных изменениях баланса кальция. В норме уровень кальция в плазме составляет 8,8-10,4 мг/дл (2,2-2,6 ммоль/л). Около 40 % общего кальция крови связано с протеинами плазмы, в основном с альбумином. Остальные 60 % включают ионизированный кальций плюс комплекс кальция с фосфатом и цитратом. Общий кальций (т. е. связанный с протеинами, находящийся в составе комплексов и ионизированный) обычно определяется при клиническом лабораторном измерении. В идеале необходимо определение ионизированного или свободного кальция, так как он является физиологически активной формой в плазме; однако такое определение вследствие технических трудностей обычно проводится только у пациентов с подозрением на значительное нарушение связывания кальция протеинами. Ионизированный кальций обычно считают равным примерно 50 % общего содержания кальция в плазме.

Физиологическое значение кальция заключается в уменьшении способности тканевых коллоидов связывать воду, снижении проницаемости тканевых мембран, участии в построении скелета и системе гемостаза, а также в нервно-мышечной деятельности. Он обладает способностью накапливаться в местах повреждения тканей различными патологическими процессами. Примерно 99% кальция находится в костях, остальное количество - главным образом во внеклеточной жидкости (почти исключительно в сыворотке крови). Приблизительно половина кальция сыворотки циркулирует в ионизированной (свободной) форме, другая половина - в комплексе, преимущественно с альбумином (40%) и в виде солей - фосфатов, цитрата (9%). Изменение содержания альбумина в сыворотке крови, особенно гипоальбуминемия, сказывается на общей концентрации кальция, не влияя на клинически более важный показатель - концентрацию ионизированного кальция. Можно рассчитать «скорректированную» общую концентрацию кальция в сыворотке при гипоальбуминемии по формуле:

Са (скорректированный) = Са (измеренный) + 0,02×(40 - альбумин).

Кальций, фиксированный в костной ткани, находится во взаимодействии с ионами сыворотки крови. Действуя как буферная система, депонированный кальций предотвращает колебания его содержания в сыворотке в больших диапазонах.

Метаболизм кальция

Метаболизм кальция регулируют паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин и производные витамина D. Паратиреоидный гормон повышает концентрацию кальция в сыворотке крови, усиливая его вымывание из костей, реабсорбцию в почках и стимулируя превращение в них витамина D в активный метаболит кальцитриол. Паратиреоидный гормон также усиливает экскрецию фосфата почками. Уровень кальция в крови регулирует секрецию паратиреоидного гормона по механизму отрицательной обратной связи: гипокальциемия стимулирует, а гиперкальциемия подавляет высвобождение паратиреоидного гормона. Кальцитонин - физиологический антагонист паратиреоидного гормона, он стимулирует выведение кальция почками. Метаболиты витамина D стимулируют всасывание кальция и фосфатов в кишечнике.

Содержание кальция в сыворотке крови изменяется при дисфункции паращитовидных и щитовидной желёз, новообразованиях различной локализации, особенно при метастазировании в кости, при почечной недостаточности. Вторичное вовлечение кальция в патологический процесс имеет место при патологии ЖКТ. Нередко гипо- и гиперкальциемия могут быть первичным проявлением патологического процесса.

Регуляция метаболизма кальция

Метаболизм кальция и фосфата (РО) взаимосвязаны. Регуляция баланса кальция и фосфата определяется циркулирующими уровнями паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D и в меньшей степени кальцитонина. Концентрации кальция и неорганического РО связаны их возможностью участвовать в химической реакции с образованием СаРО. Продукт концентрации кальция и РО (в мэкв/л) в норме составляет 60; когда продукт превышает 70, вероятна преципитация кристаллов СаРО в мягких тканях. Преципитация в сосудистой ткани способствует развитию артериосклероза.

ПТГ вырабатывается паращитовидными железами. Обладает различными функциями, но, вероятно, самое главное - предотвращение гипокальциемии. Клетки паращитовидной железы реагируют на снижение концентрации кальция в плазме, в ответ на него происходит выброс ПТГ в циркуляцию. ПТГ увеличивает концентрацию кальция в плазме в течение минут путем повышения почечной и кишечной абсорбции кальция, а также путем мобилизации кальция и РО из кости (резорбция кости). Почечная экскреция кальция в целом сходна с экскрецией натрия и регулируется практически теми же факторами, которые управляют транспортом натрия в проксимальных канальцах. Однако ПТГ повышает реабсорбцию кальция в дистальных отделах нефрона независимо от натрия. ПТГ также снижает почечную реабсорбцию РО и таким образом увеличивает почечные потери РО. Почечные потери РО предотвращают повышение продукта связывания Са и РО в плазме, так как уровень кальция повышается в ответ на ПТГ.

ПТГ также увеличивает уровень кальция в плазме путем превращения витамина D в самую активную форму (1,25-дигидроксихолекальциферол). Эта форма витамина D увеличивает процент кальция, всасываемого в кишечнике. Несмотря на повышенное всасывание кальция, повышение секреции ПТГ обычно приводит к дальнейшей резорбции кости путем подавления остеобластической функции и стимуляции активности остеокластов. ПТГ и витамин D являются важными регуляторами роста и ремоделирования кости.

Исследования паратиреоидной функции включает определение уровня циркулирующего ПТГ радиоиммунным методом и измерение общей или нефрогенной экскреции цАМФ с мочой. Определение цАМФ в моче проводится редко, а точные анализы на ПТГ широко распространены. Лучшими являются анализы на интактные молекулы ПТГ.

Кальцитонин секретируется парафолликулярными клетками щитовидной железы (Склетки). Кальцитонин снижает концентрацию кальция в плазме путем повышения захвата кальция клетками, почечной экскреции и образования кости. Эффекты кальцитонина на метаболизм кости намного слабее, чем эффекты ПТГ или витамина D.