Antagonisti dei recettori dei leucotrieni nel trattamento asma bronchiale

Golubev L.A., Babak S.L., Grigoryants G.A.

Istituto di ricerca di pneumologia di Mosca

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L’asma bronchiale è una malattia infiammatoria cronica delle vie respiratorie, che rappresenta un grave problema sanitario in tutti i paesi del mondo. L’asma è comune in tutte le fasce d’età ed è spesso grave e fatale. Più di 100 milioni di persone soffrono di questa malattia e il loro numero è in costante aumento.

Il ruolo principale dell'infiammazione nello sviluppo dell'asma è un fatto riconosciuto, alla cui comparsa prendono parte molte cellule: eosinofili, mastociti, linfociti T. Nei soggetti predisposti, questa infiammazione porta a ripetuti episodi di respiro sibilante, mancanza di respiro, costrizione toracica e tosse, soprattutto di notte e al mattino presto. ore del mattino. Questi sintomi sono accompagnati da un'ostruzione bronchiale diffusa, almeno parzialmente reversibile sia spontaneamente che con trattamento. L'infiammazione provoca anche una maggiore risposta vie respiratorie per vari incentivi.

I fattori genetici, in particolare l’atopia, sono importanti nello sviluppo dell’infiammazione. Allo stesso tempo c'è un gran numero di evidenza che i fattori ambientali sono fattori di rischio e possono portare all’insorgenza della malattia.

Inalazione di allergeni degli acari domestici, fumo passivo sono particolarmente importanti. I fattori di rischio includono anche l’esposizione alle emissioni dei veicoli e ai sensibilizzatori professionali. Lo sviluppo dell'infiammazione porta allo sviluppo di iperreattività e ostruzione bronchiale, che è supportata da meccanismi di attivazione.

Infiammazione cronica caratteristico dell’asma, indipendentemente dalla sua gravità. L'infiammazione è accompagnata dallo sviluppo di iperreattività bronchiale e ostruzione bronchiale, che sono due fattori determinanti alla base della disfunzione polmonare. L’iperreattività delle vie aeree si manifesta come un’eccessiva risposta broncocostrittrice a vari stimoli. I bronchi lo sono una componente importante in questa reazione. .

Iperreattività bronchiale - caratteristica obbligatoria asma ed è strettamente correlato alla gravità della malattia e alla frequenza dei sintomi. L'evidenza suggerisce che esiste una stretta relazione tra iperreattività bronchiale e infiammazione della mucosa delle vie aeree, con l'infiltrazione delle loro pareti da parte di cellule infiammatorie efferenti, tra cui predominano mastociti, eosinofili e linfociti attivati. L’infiltrazione eosinofila delle vie aeree è una caratteristica dell’asma e aiuta a differenziare questa malattia da altri processi infiammatori delle vie aeree. . Le cellule rilasciano vari mediatori dell'infiammazione, inclusi i leucotrieni - LTC4, LTV4, trombossano, radicali dell'ossigeno, proteine ​​basiche, proteina cationica eosinofila, che sono tossici per l'epitelio bronchiale.

La patogenesi dell'asma bronchiale coinvolge vari mediatori prodotti da queste cellule, che contribuiscono ad aumentare la reattività bronchiale e le manifestazioni cliniche dell'asma. Mediatori come l'istamina, le prostaglandine e i leucotrieni portano direttamente alla contrazione della muscolatura liscia delle vie respiratorie, all'aumento della permeabilità vascolare, all'aumento della secrezione di muco nel lume delle vie respiratorie e all'attivazione di altre cellule infiammatorie che rilasciano mediatori infiammatori secondari.

Uno dei meccanismi della disfunzione respiratoria è l'ostruzione bronchiale.

Secondo P. Devillier et al. L'ostruzione delle vie aeree si basa sulla contrazione della muscolatura liscia bronchiale, sul gonfiore della mucosa, sull'aumento della secrezione di muco e sull'infiltrazione delle vie aeree da parte di cellule infiammatorie (principalmente eosinofili).

IN l'anno scorso Nella patogenesi dell'asma bronchiale è stato identificato il ruolo dei mediatori dell'infiammazione di una nuova classe, chiamata leucotrieni.

La storia della scoperta dei leucotrieni è associata allo studio della sostanza anafilattica a reazione lenta (SAS-A), Broklekast, 1960.

Nel 1983, B. Samuelsson identificò LTC4, LTD4 e LTE4. Nel 1993, L. Laltlnen et al. e nel 1997 Z. Diamant et al. hanno descritto una reazione scatenante all'attivazione dei recettori del cisteinil-leucotriene nelle vie aeree e delle cellule infiammatorie, l'effetto della broncocostrizione, dell'edema tissutale, della secrezione di muco nelle vie aeree e la stimolazione delle cellule infiammatorie nelle vie aeree tessuto polmonare. I cisteinil-leucotrieni erano mediatori dell’ostruzione delle vie aeree nell’asma.

I leucotrieni sono formati dall'acido arachidonico con la partecipazione della lipossigenasi. I leucotrieni sono sintetizzati da varie cellule sotto l'influenza di stimoli specifici: IgE, IgJ, endotossine, fattori di fagocitosi.

Il luogo principale di sintesi dei leucotrieni nel corpo umano sono i polmoni, l'aorta e intestino tenue. La sintesi più intensiva dei leucotrieni è effettuata dai macrofagi alveolari, dai neutrofili e dagli eosinofili.

Il ruolo dei leucotrieni nella patogenesi dell’asma bronchiale è quello di aumentare la secrezione di muco, sopprimerne l’eliminazione e aumentare la produzione di proteine ​​cationiche che danneggiano le cellule epiteliali. I leucotrieni aumentano l'afflusso di eosinofili, aumentano la permeabilità vasi sanguigni. Portano alla contrazione della muscolatura liscia bronchiale e promuovono la migrazione delle cellule coinvolte nello sviluppo del processo infiammatorio (cellule T attivate, mastociti, eosinofili). Numerosi studi hanno dimostrato che il leucotriene E4 si trova nelle urine di pazienti con asma bronchiale.

LTC4 e LTD4 hanno potenti effetti broncocostrittori. L'effetto del broncospasmo, a differenza di quello causato dall'istamina, si sviluppa più lentamente, ma è più duraturo. I leucotrieni aumentano la permeabilità vascolare 1000 volte più efficace dell’istamina. L'aumento della permeabilità delle venule si spiega con la formazione di lacune dovute alla contrazione dell'endotelio. LTD4 influenza più attivamente il processo di aumento della secrezione di muco da parte della mucosa bronchiale.

È stato stabilito che i leucotrieni B4, C4, D4, E4 svolgono un ruolo importante nei meccanismi dell'infiammazione e causano cambiamenti caratteristici dell'asma bronchiale. I leucotrieni C4, D4 portano a cambiamenti precoci e causano la migrazione cellulare nell'area di infiammazione delle vie respiratorie.

Gli effetti clinici del leucotriene B4 comprendono la chemiotassi dei leucociti, l'adesione dei neutrofili all'endotelio, il rilascio di proteasi e la produzione di superossido da parte dei neutrofili. Ciò contribuisce ad aumentare la permeabilità capillare. I leucotrieni D4, C4 ed E4 portano allo spasmo della muscolatura liscia bronchiale, allo sviluppo di edema, all'attrazione degli eosinofili, all'aumento della secrezione di muco e all'interruzione del suo trasporto.

È stato stabilito che i leucotrieni si legano ai recettori localizzati su membrane plasmatiche cellule Esistono tre tipi principali di recettori dei leucotrieni.

1. Recettore LTI per i leucotrieni LTC/D/E4. Questo recettore media l'effetto broncocostrittore dei leucotrieni.

2. Recettore LT2 per LTC/D/E4; appartiene a lui ruolo importante nel controllo della permeabilità vascolare.

3. Il recettore LTB4 media l'effetto chemiotattico dei leucotrieni.

Inibitori dei recettori dei leucotrieni

Il concetto dei leucotrieni come mediatori dell'infiammazione ci ha permesso di sviluppare il concetto di creazione di una nuova classe medicinali, denominate "sostanze anti-leucotrieni".

Le sostanze anti-leucotrieni comprendono gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni della cisteina e i farmaci che inibiscono la sintesi dei leucotrieni.

La creazione di farmaci che influenzano la sintesi dei leucotrieni viene effettuata nelle seguenti direzioni. .

1. Creazione di antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Questi includono zafirlukast (Accolate, sostanza 1C1204219), pranlukast (sostanza ONO-1078), pobilukast (sostanza SKF 104353), Montelukast (Singulair, sostanza ML-0476).

2. Ricerca degli inibitori della 5-lipossigenasi. Un rappresentante di questo gruppo di farmaci è lo zileuton (sostanza F-64077).

Studi sperimentali hanno dimostrato che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni prevengono lo sviluppo del broncospasmo e riducono il numero di cellule infiammatorie (linfociti ed eosinofili) nel liquido broncoalveolare. Dati test clinici indicano che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni prevengono lo sviluppo dei sintomi dell’asma bronchiale e migliorano la funzione polmonare.

In vitro, è stato dimostrato che gli antagonisti del cisteinil leucotriene competono con il leucotriene D4 per il legame ai recettori presenti nelle membrane delle cellule polmonari di cavia e umane. La loro somiglianza con il leucotriene D4 supera di circa due volte il ligando naturale. Gli antagonisti dei leucotrieni (zafirlukast, montelukast, pobilukast) bloccano i leucotrieni D4 ed E4, che causano la contrazione della muscolatura liscia della trachea isolata porcellino d'India, ma non bloccano lo spasmo causato dal leucotriene C4. Sotto la loro influenza, la concentrazione dei mediatori dell'infiammazione nella zona di sviluppo diminuisce processo infiammatorio, la fase finale del broncospasmo indotto dall'antigene viene inibita e viene fornita protezione durante varie provocazioni.

Tutti gli inibitori dei recettori dei leucotrieni, con vari gradi di attività, prevengono la broncocostrizione indotta da LTD4. Bloccano la risposta precoce e tardiva all’antigene, gli effetti del raffreddore e dell’aspirina, aumentano il FEV1 nell’asma da lieve a moderato, riducono l’uso di beta-agonisti e potenziano l’effetto degli antistaminici.

I farmaci antileucotrieni sono ben tollerati dai pazienti e non portano allo sviluppo di gravi complicanze. È importante che vengano utilizzati sotto forma di compresse una o due volte al giorno.

Ricerche recenti suggeriscono che gli antagonisti dei leucotrieni possono essere utilizzati come alternativa alla terapia con corticosteroidi per l’asma refrattario decorso lieve. Gli antagonisti dei leucotrieni riducono la dose di corticosteroidi inalatori durante l'esacerbazione dell'asma.

Il leucotriene D4, agendo sulla muscolatura liscia dei bronchi, non influenza la sintesi del DNA, il contenuto di RNA, il collagene, l'elastina, il biglicano, la fibronectina. Alcuni antileucotrieni attivano l’attività microsomiale e le aminotransferasi nel fegato.

Gli antileucotrieni sono efficaci nell'indurre broncospasmo da allergeni, aria fredda, esercizio fisico, aspirina. Le osservazioni cliniche sono state effettuate sia durante l'osservazione a breve che a lungo termine.

Gli antagonisti dei leucotrieni possono ridurre il dosaggio di altri farmaci usati per trattare l'asma bronchiale, in particolare i b2-agonisti. È ormai riconosciuto che i corticosteroidi hanno il miglior effetto antinfiammatorio. Allo stesso tempo, con il loro uso a lungo termine, possono verificarsi gravi effetti collaterali. Molti pazienti hanno difficoltà nell’utilizzare i dispositivi per l’inalazione, poiché devono farlo più volte al giorno. Sono stati segnalati casi di sviluppo di tolleranza locale e sistemica ai corticosteroidi. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare la loro efficacia in uso congiunto Con corticosteroidi inalatori.

Pertanto, la scoperta di una nuova classe di mediatori dell'infiammazione - i leucotrieni e l'identificazione dei recettori che li legano hanno permesso di creare una nuova direzione nel trattamento dell'asma bronchiale basata sullo sviluppo di farmaci che sono inibitori dei recettori dei leucotrieni. L'uso clinico dei farmaci di questo gruppo - montelukast sodico, zafirlukast, pranlukast - indica un'indubbia efficacia terapeutica. Prevengono lo sviluppo del broncospasmo (anche notturno), prevengono lo sviluppo di infiammazione ed edema, riducono la permeabilità vascolare, riducono la secrezione di muco, migliorano la qualità del sonno e riducono l'uso di beta-agonisti. I farmaci sono efficaci nel trattamento di pazienti affetti da asma bronchiale da lieve a moderata. Ciò è estremamente importante dal punto di vista della prevenzione della progressione della malattia e dello sviluppo di forme gravi di asma bronchiale.

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Ci sono controindicazioni. Prima di iniziare l'uso, consultare il medico.

Nomi commerciali all'estero (all'estero) - per Montelukast - Airlukast, Asthator, Asthmatin, Emlucast, Lukotas, Monkasta, Montair, Montecad, Montek, Montelo-10, Monteflo, Monti, Odimont, Singulair; per Zafirlukast - Accolate, Accoleit, Aeronix, Azimax, Olmoran, Resma, Vanticon, Zuvair.

Tutti i farmaci utilizzati in pneumologia.

Preparati contenenti bloccanti dei recettori dei leucotrieni (ATX R03DC):

Preparazioni contenenti Zafirlukast (Zafirlukast, codice ATC R03DC01)
Nome	Modulo per il rilascio	Confezione, pz.	Paese produttore	Prezzo a Mosca, r	Offerte a Mosca
Accoccolarsi	compresse da 20 mg	28	Inghilterra, Astra Zeneca	793- (media 975) -1383	109↘
Preparazioni contenenti Montelukast (Montelukast, codice ATC R03DC03)
Forme comuni di rilascio (più di 100 offerte nelle farmacie di Mosca)
Singolare	compresse masticabili 4 mg	14	Paesi Bassi, Merck Sharp Dome	500- (media 920↗) -1290	603↗
Singolare	compresse masticabili 5 mg	7 e 14	Paesi Bassi, Merck Sharp Dome	per 7 pezzi: 835- (media 877) -979; per 14 pezzi: 636- (media 920) -1279	684↗
Singolare	compresse da 10 mg	7 e 14	Paesi Bassi, Merck Sharp Dome	per 7 pezzi: 904- (media 980)-1050; per 14 pezzi: 739- (media 967↗) -1354	698↗
Forme di rilascio raramente riscontrate (meno di 100 offerte nelle farmacie di Mosca)
Montelar	compresse masticabili 4 mg	14 e 28	Turchia, Sandoz	per 14 pezzi: 545- (media 662) -754; per 28 pezzi: 925- (media 1115) -1235	97
Montelar	compresse masticabili 5 mg	14 e 28	Turchia, Sandoz	per 14 pezzi: 550- (media 646) -747; per 28 pezzi: 955- (media 1088) -1305	49
Singlon	compresse da 10 mg	28	Polonia, Gedeon Richter	460- (media 612) -743	54
Ektalust	compresse masticabili 4 mg	14	Russia, Canonpharma	353	28
Ektalust	compresse masticabili 5 mg	14	Russia, Canonpharma	366	29
Ektalust	compresse da 10 mg	14	Russia, Canonpharma	392	29

Singulair (Montelukast) in compresse da 5 e 10 mg - istruzioni ufficiali per l'uso. Il farmaco è una prescrizione, le informazioni sono destinate solo agli operatori sanitari!

Gruppo clinico e farmacologico:

effetto farmacologico

Antagonista del recettore dei leucotrieni. Montelukast inibisce selettivamente i recettori CysLT1 dei cisteinil leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) dell'epitelio del tratto respiratorio e previene anche il broncospasmo nei pazienti con asma bronchiale causato dall'inalazione del cisteinil leucotriene LTD4. Una dose di 5 mg è sufficiente per alleviare il broncospasmo indotto da LTD4. L'uso di montelukast in dosi superiori a 10 mg una volta al giorno non aumenta l'efficacia del farmaco.

Montelukast provoca broncodilatazione entro 2 ore dalla somministrazione orale e può essere additivo alla broncodilatazione causata dai beta2-agonisti.

Farmacocinetica

Aspirazione

Dopo la somministrazione orale, montelukast viene rapidamente e quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Il consumo di cibo normale non influisce sulla Cmax plasmatica e sulla biodisponibilità delle compresse rivestite con film compresse masticabili. Negli adulti, quando si assumono compresse rivestite con film a stomaco vuoto alla dose di 10 mg, la Cmax nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 3 ore.La biodisponibilità quando assunte per via orale è del 64%.

Dopo la somministrazione orale a stomaco vuoto del farmaco sotto forma di compresse masticabili alla dose di 5 mg, la Cmax negli adulti viene raggiunta dopo 2 ore e la biodisponibilità è del 73%.

Distribuzione

Il legame di montelukast alle proteine ​​plasmatiche è superiore al 99%. Vd è in media 8-11 litri.

Con una singola dose del farmaco sotto forma di compresse rivestite con film alla dose di 10 mg 1 volta al giorno, si osserva un accumulo moderato (circa il 14%) sostanza attiva nel plasma.

Metabolismo

Montelukast viene metabolizzato attivamente nel fegato. Quando utilizzato a dosi terapeutiche, la concentrazione dei metaboliti di montelukast nel plasma allo stato stazionario negli adulti e nei bambini non è determinata.

Si presume che gli isoenzimi del citocromo P450 (3A4 e 2C9) siano coinvolti nel metabolismo di montelukast, mentre a concentrazioni terapeutiche montelukast non inibisce gli isoenzimi del citocromo P450: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6.

Rimozione

La T1/2 di montelukast nei giovani adulti sani varia da 2,7 a 5,5 ore.La clearance di montelukast negli adulti sani è in media di 45 ml/min. Dopo la somministrazione orale di montelukast, l'86% viene escreto nelle feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% viene escreto nelle urine, confermando che montelukast e i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente nella bile.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

La farmacocinetica di montelukast rimane quasi lineare quando somministrato per via orale in dosi superiori a 50 mg.

Durante l'assunzione di montelukast al mattino e alla sera non sono state osservate differenze nella farmacocinetica.

La farmacocinetica di montelukast nelle donne e negli uomini è simile.

Quando le compresse orali rivestite con film vengono somministrate alla dose di 10 mg una volta al giorno, il profilo farmacocinetico e la biodisponibilità sono simili nei pazienti anziani e giovani.

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata e manifestazioni cliniche cirrosi epatica, è stato osservato un rallentamento del metabolismo di montelukast, accompagnato da un aumento dell’AUC di circa il 41% dopo una singola dose da 10 mg. L'eliminazione di montelukast in questi pazienti è leggermente aumentata rispetto ai soggetti sani (T1/2 in media 7,4 ore). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di montelukast nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati sulla natura della farmacocinetica di montelukast in pazienti con grave insufficienza epatica (più di 9 punti sulla scala Child-Pugh).

Poiché montelukast e i suoi metaboliti non vengono escreti nelle urine, la farmacocinetica di montelukast nei pazienti con compromissione renale non è stata valutata. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in questa categoria di pazienti.

Non sono state riscontrate differenze negli effetti farmacocinetici clinicamente significativi nei pazienti in base alla razza.

Indicazioni per l'uso del farmaco SINGULAR®

Prevenzione e trattamento a lungo termine dell'asma bronchiale negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni, tra cui:

• prevenzione dei sintomi diurni e notturni della malattia;
• trattamento dell'asma bronchiale in pazienti con ipersensibilità all'acido acetilsalicilico;
• prevenzione del broncospasmo causato dall'attività fisica.

Sollievo dei sintomi diurni e notturni della rinite allergica stagionale (negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni) e della rinite allergica persistente (negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni).

Regime di dosaggio

Il farmaco viene assunto per via orale 1 volta al giorno, indipendentemente dai pasti. Per il trattamento dell'asma bronchiale, Singulair® deve essere assunto la sera. Nel trattamento della rinite allergica, il farmaco può essere assunto in qualsiasi momento della giornata. In caso di patologia combinata (asma bronchiale e rinite allergica), il farmaco deve essere assunto la sera.

Per gli adulti e gli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni, il farmaco viene prescritto alla dose di 10 mg (1 compressa rivestita con film) al giorno.

Ai bambini di età compresa tra 6 e 14 anni viene prescritta una dose di 5 mg (1 compressa masticabile) al giorno. Selezione della dose per questo fascia di età non richiesto.

L'effetto terapeutico del farmaco Singulair® sugli indicatori che riflettono il decorso dell'asma bronchiale si sviluppa durante il primo giorno. Il paziente deve continuare a prendere Singulair® sia durante il periodo in cui si ottiene il controllo dei sintomi dell'asma bronchiale, sia durante il periodo di esacerbazione della malattia.

Per i pazienti anziani, i pazienti con insufficienza renale, i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata e anche in base al sesso, non è richiesto alcun aggiustamento particolare della dose.

Singulair® può essere aggiunto al trattamento con broncodilatatori e corticosteroidi inalatori.

Effetto collaterale

In generale, Singulair® è stato ben tollerato. Effetti collaterali sono generalmente lievi e, di regola, non richiedono la sospensione del farmaco. L'incidenza complessiva degli effetti collaterali durante il trattamento con Singulair® è paragonabile alla loro frequenza durante l'assunzione di placebo.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 15 anni affetti da asma bronchiale

In due studi clinici controllati con placebo della durata di 12 settimane, dal disegno simile, gli unici effetti collaterali valutati come correlati al farmaco che si sono verificati in >1% dei pazienti trattati con Singulair e più frequentemente rispetto a quelli trattati con placebo sono stati dolore addominale e mal di testa. Le differenze nell'incidenza di questi effetti collaterali tra i due gruppi di trattamento non erano statisticamente significative.

Con un trattamento più lungo (2 anni), il profilo degli effetti collaterali non è cambiato.

Bambini dai 6 ai 14 anni con asma bronchiale

Il profilo di sicurezza del farmaco nei bambini è stato generalmente simile al profilo di sicurezza negli adulti e paragonabile al profilo di sicurezza del placebo.

In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 8 settimane, l’unico effetto avverso valutato come correlato al farmaco che si è verificato in >1% dei pazienti trattati con Singulair e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo è stato il mal di testa. La differenza di frequenza tra i due gruppi di trattamento non era statisticamente significativa.

Negli studi sul tasso di crescita, il profilo di sicurezza nei pazienti di questa fascia di età era coerente con il profilo di sicurezza precedentemente descritto di Singulair®.

Con un trattamento più lungo (più di 6 mesi), il profilo degli effetti collaterali non è cambiato.

Adulti e ragazzi dai 15 anni in su con stagionalità rinite allergica

I pazienti hanno assunto Singulair® una volta al giorno al mattino o alla sera; in generale, il farmaco è stato ben tollerato. Il profilo di sicurezza del farmaco era simile a quello del placebo. Negli studi clinici controllati con placebo, non si sono verificate reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in >1% dei pazienti trattati con Singulair, o più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nello studio clinico controllato con placebo di 4 settimane, il profilo di sicurezza del farmaco è stato simile a quello degli studi di 2 settimane. L'incidenza della sonnolenza con il farmaco in tutti gli studi è stata la stessa del placebo.

Bambini dai 2 ai 14 anni con rinite allergica stagionale

I pazienti hanno assunto Singulair® una volta al giorno la sera; in generale il farmaco è stato ben tollerato. Il profilo di sicurezza del farmaco era simile a quello del placebo. In questo studio clinico, non sono state osservate reazioni avverse considerate correlate al farmaco in >1% dei pazienti trattati con Singulair® e più spesso rispetto al gruppo di pazienti trattati con placebo.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 15 anni con rinite allergica tutto l'anno

I pazienti hanno assunto Singulair® una volta al giorno la sera; in generale il farmaco è stato ben tollerato. Il profilo di sicurezza del farmaco era simile a quello osservato nei pazienti con rinite allergica stagionale e nel placebo. In questi studi clinici non si sono verificati effetti collaterali considerati correlati al farmaco, verificatisi in >1% dei pazienti trattati con Singulair o più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo. L'incidenza della sonnolenza durante l'assunzione del farmaco è stata la stessa di quella osservata durante l'assunzione del placebo.

Analisi generalizzata dei risultati degli studi clinici

È stata condotta un’analisi aggregata di 41 studi clinici controllati con placebo (35 studi che hanno coinvolto pazienti di età pari o superiore a 15 anni, 6 studi che hanno coinvolto pazienti di età compresa tra 6 e 14 anni) utilizzando metodi validati per valutare la suicidalità. Tra i 9.929 pazienti trattati con Singulair® e i 7.780 pazienti trattati con placebo in questi studi, 1 paziente è stato identificato come con tendenze suicide nel gruppo di pazienti trattati con Singulair®. Non si sono verificati suicidi, tentativi di suicidio o altri atti preparatori indicativi di comportamento suicidario in nessuno dei gruppi di trattamento.

Separatamente, è stata condotta un'analisi aggregata di 46 studi clinici controllati con placebo (35 studi su pazienti di età pari o superiore a 15 anni; 11 studi su pazienti di età compresa tra 3 mesi e 14 anni) per valutare gli effetti comportamentali avversi. Tra gli 11.673 pazienti trattati con Singulair® e gli 8.827 pazienti trattati con placebo in questi studi, la percentuale di pazienti che hanno manifestato almeno un effetto comportamentale avverso è stata del 2,73% tra i pazienti trattati con Singulair® e del 2,27% tra i pazienti trattati con placebo; l'odds ratio era 1,12 (intervallo di confidenza al 95%).

Effetti collaterali segnalati durante l'uso post-marketing del farmaco

Dal sistema di coagulazione del sangue: aumento della tendenza al sanguinamento.

Da fuori sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, incl. anafilassi; molto raramente (<1/10 000) - эозинофильная инфильтрация печени.

Dalla psiche: agitazione (incluso comportamento aggressivo o ostilità), ansia, depressione, disorientamento, sogni patologici, allucinazioni, insonnia, irritabilità, irrequietezza, sonnambulismo, pensieri e comportamenti suicidari (suicidalità), tremore.

Dal sistema nervoso: vertigini, sonnolenza, parestesia/ipestesia; molto raramente (<1/10 000) - судороги.

Dal sistema cardiovascolare: battito cardiaco accelerato.

Dal sistema respiratorio, dal torace e dagli organi mediastinici: sangue dal naso.

Dal sistema digestivo: diarrea, dispepsia, nausea, vomito, pancreatite.

Dal fegato e dalle vie biliari: aumento dell'attività di ALT e AST nel sangue; molto raramente (<1/10 000) - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Dalla pelle e dai tessuti sottocutanei: tendenza a formare ematomi, eritema nodoso, eritema multiforme, prurito, eruzione cutanea.

Reazioni allergiche: angioedema, orticaria.

Dal sistema muscolo-scheletrico: artralgia, mialgia, compresi crampi muscolari.

Reazioni generali: astenia (debolezza)/affaticamento, edema, piressia.

In generale, Singulair® è ben tollerato dai pazienti. Gli effetti collaterali sono generalmente lievi e, di norma, non richiedono la sospensione del farmaco. L'incidenza complessiva degli effetti collaterali durante il trattamento con Singulair® è paragonabile alla loro frequenza durante l'assunzione di placebo.

Controindicazioni all'uso di SINGULAR®

• bambini sotto i 6 anni;
• ipersensibilità ai componenti del farmaco.

Uso di SINGULAR® durante la gravidanza e l'allattamento

Non sono stati condotti studi clinici sul farmaco Singulair® in donne in gravidanza. Singulair® deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il potenziale rischio per il feto o il bambino.

Durante l'uso post-registrazione del farmaco Singulair®, è stato segnalato lo sviluppo di difetti congeniti degli arti nei neonati le cui madri avevano assunto Singulair® durante la gravidanza. La maggior parte di queste donne assumeva anche altri farmaci per curare l’asma durante la gravidanza. Non è stata stabilita una relazione di causa-effetto tra l'assunzione di Singulair® e lo sviluppo di difetti congeniti degli arti.

Non è noto se montelukast venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, è necessario tenerne conto quando si prescrive Singulair® alle madri che allattano.

Per i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata non è richiesta alcuna scelta particolare della dose.

Non sono disponibili dati sulla natura della farmacocinetica di montelukast in pazienti con grave insufficienza epatica (più di 9 punti sulla scala Child-Pugh).

Per i pazienti con insufficienza renale non è richiesta alcuna scelta particolare della dose.

Per i pazienti anziani non è richiesta alcuna scelta particolare della dose.

Uso nei bambini

Controindicazione: bambini sotto i 6 anni. Ai bambini di età compresa tra 6 e 14 anni viene prescritta una dose di 5 mg (1 compressa masticabile) al giorno. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per questo gruppo di età.

istruzioni speciali

L'efficacia di Singulair® orale nel trattamento degli attacchi acuti di asma bronchiale non è stata stabilita. Pertanto, le compresse Singulair® non sono raccomandate per il trattamento degli attacchi acuti di asma bronchiale. I pazienti devono essere istruiti a portare sempre con sé farmaci di emergenza per alleviare gli attacchi di asma (beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d'azione).

Non dovresti interrompere l'assunzione di Singulair® durante un'esacerbazione dell'asma e quando è necessario utilizzare farmaci di emergenza (beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d'azione) per alleviare gli attacchi.

I pazienti con allergia confermata all'acido acetilsalicilico e ad altri FANS non devono assumere questi farmaci durante il trattamento con Singulair®, poiché Singulair®, pur migliorando la funzione respiratoria nei pazienti con asma bronchiale allergica, non può tuttavia prevenire completamente la broncocostrizione causata dai FANS.

La dose di corticosteroidi inalatori utilizzati contemporaneamente al farmaco Singulair® può essere gradualmente ridotta sotto la supervisione di un medico, tuttavia, non è possibile effettuare una sostituzione improvvisa dei corticosteroidi inalatori o orali con il farmaco Singulair®.

Disturbi neuropsichiatrici sono stati descritti in pazienti che assumevano Singulair®. Dato che questi sintomi potrebbero essere causati da altri fattori, non è noto se siano correlati all'assunzione di Singulair®. I medici dovrebbero discutere questi effetti collaterali con i pazienti e/o i loro genitori/tutori. I pazienti e/o chi si prende cura di loro devono essere informati che se si verificano tali sintomi, devono informare il proprio medico.

La riduzione della dose di corticosteroidi sistemici in pazienti trattati con farmaci antiasmatici, compresi i bloccanti dei recettori dei leucotrieni, è stata accompagnata in rari casi dalla comparsa di una o più delle seguenti reazioni: eosinofilia, rash, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia, talvolta diagnosticata come sindrome di Churg-Strauss, vasculite eosinofila sistemica. Sebbene non sia stata stabilita la relazione di causa-effetto di queste reazioni avverse con la terapia con antagonisti dei recettori dei leucotrieni, quando si riduce la dose di corticosteroidi sistemici nei pazienti che ricevono Singulair®, devono essere eseguiti cautela e un appropriato monitoraggio clinico.

Le compresse rivestite con film da 10 mg contengono lattosio monoidrato. Ai pazienti con una rara forma di intolleranza ereditaria al galattosio, deficit congenito di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non deve essere prescritto Singulair® in questa forma di dosaggio.

Le compresse masticabili Singulair® da 5 mg contengono aspartame, una fonte di fenilalanina. I pazienti affetti da fenilchetonuria devono essere informati che ciascuna compressa masticabile da 5 mg contiene aspartame equivalente a 0,842 mg di fenilalanina. Le compresse masticabili Singulair® da 5 mg non sono raccomandate per l'uso in pazienti con fenilchetonuria.

Impatto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari

Non ci sono prove che l'assunzione di Singulair® influenzi la capacità di guidare un'auto o di guidare macchinari.

Overdose

Sintomi di sovradosaggio non sono stati identificati durante gli studi clinici sul trattamento a lungo termine (22 settimane) con Singulair® in pazienti adulti con asma bronchiale in dosi fino a 200 mg al giorno, o durante studi clinici brevi (circa 1 settimana) durante l'assunzione del farmaco. in dosi fino a 900 mg al giorno.

Si sono verificati casi di sovradosaggio acuto di Singulair® (assumendo almeno 1000 mg al giorno) nel periodo successivo alla registrazione e durante studi clinici su adulti e bambini. I dati clinici e di laboratorio hanno indicato profili di sicurezza comparabili di Singulair® nei bambini, negli adulti e nei pazienti anziani. I sintomi più comuni erano sete, sonnolenza, vomito, agitazione psicomotoria, mal di testa e dolore addominale. Questi effetti collaterali sono coerenti con il profilo di sicurezza di Singulair®.

Trattamento: terapia sintomatica. Non ci sono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di Singulair®. Non ci sono dati sull’efficacia della dialisi peritoneale o dell’emodialisi con montelukast.

Interazioni farmacologiche

Singulair® può essere prescritto insieme ad altri farmaci solitamente utilizzati per la prevenzione e il trattamento a lungo termine dell'asma bronchiale e/o per il trattamento della rinite allergica. Montelukast alla dose terapeutica raccomandata non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

Quando utilizzato in concomitanza con fenobarbital, l’AUC di montelukast diminuisce di circa il 40% e non è richiesto alcun aggiustamento del regime posologico di Singulair.

Studi in vitro hanno dimostrato che montelukast inibisce l’isoenzima CYP2C8, tuttavia, uno studio di interazione farmacologica in vivo tra montelukast e rosiglitazone (metabolizzato dall’isoenzima CYP2C8) non ha confermato che montelukast inibisce l’isoenzima CYP2C8. Pertanto, nella pratica clinica, l'effetto di montelukast sul metabolismo mediato dal CYP2C8 di un certo numero di farmaci, incl. paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide.

Trattamento di associazione con broncodilatatori: Singulair® è una ragionevole aggiunta alla monoterapia con broncodilatatori se questi ultimi non forniscono un adeguato controllo dell'asma bronchiale. Una volta raggiunto l'effetto terapeutico del trattamento con Singulair®, si può iniziare una riduzione graduale della dose dei broncodilatatori.

Trattamento combinato con GCS per inalazione: il trattamento con Singulair® fornisce un ulteriore effetto terapeutico nei pazienti che ricevono GCS per inalazione. Una volta che la condizione si è stabilizzata, è possibile iniziare una riduzione graduale della dose di GCS sotto la supervisione di un medico. In alcuni casi, è accettabile la completa abolizione dei corticosteroidi inalatori, ma non è raccomandata la sostituzione improvvisa dei corticosteroidi inalatori con Singulair®.

Condizioni per la dispensazione dalle farmacie

Condizioni e periodi di conservazione

Elenco B. Il farmaco deve essere conservato fuori dalla portata dei bambini, protetto dall'umidità e dalla luce ad una temperatura non superiore a 30°C. Il periodo di validità delle compresse masticabili da 5 mg è di 2 anni; compresse rivestite con film, 10 mg - 3 anni.

Le istruzioni sono citate dal sito farmaceutico Vidal.

Singulair (Montelukast) compresse da 4 mg - indicazioni e dosaggio

Indicazioni per l'uso del farmaco SINGULAR® compresse masticabili 4 mg

• prevenzione e trattamento a lungo termine dell'asma bronchiale nei bambini dai 2 anni in su: per controllare i sintomi diurni e notturni della malattia;
• sollievo dei sintomi della rinite allergica nei bambini di età pari o superiore a 2 anni.

Regime di dosaggio

Il farmaco viene assunto per via orale 1 volta al giorno, indipendentemente dai pasti.

Per l'asma bronchiale, vengono prescritti 4 mg (1 compressa) durante la notte.

Per l'asma bronchiale e la rinite allergica, vengono prescritti 4 mg (1 compressa) durante la notte.

Per la rinite allergica, 4 mg (1 compressa) al giorno vengono prescritti individualmente, a seconda del momento di maggiore esacerbazione dei sintomi.

Per i bambini di età compresa tra 2 e 5 anni affetti da asma bronchiale e/o rinite allergica, la dose è di 4 mg (1 compressa) al giorno.

Per i bambini, i pazienti anziani, i pazienti con insufficienza renale e i pazienti con disfunzione epatica lieve/moderata, non è richiesta alcuna scelta particolare della dose.

Akolat (Zafirlukast) - istruzioni per l'uso. Il farmaco è una prescrizione, le informazioni sono destinate solo agli operatori sanitari!

Gruppo clinico e farmacologico

Antagonista del recettore dei leucotrieni. Un farmaco per il trattamento dell'asma bronchiale e della rinite allergica.

effetto farmacologico

Bloccante del recettore dei leucotrieni. La sintesi dei leucotrieni e la loro interazione con i recettori fa parte della patogenesi dell'asma bronchiale (caratterizzata dalla presenza di un processo infiammatorio) e si manifesta con contrazione della muscolatura liscia e gonfiore della mucosa bronchiale, alterazioni dell'attività cellulare, compreso un aumento nel livello di migrazione degli eosinofili nel tessuto polmonare.

Zafirlukast è un antagonista competitivo, altamente selettivo e potente dei recettori peptidici dei leucotrieni LTC4, LTD4, LTE4 - componenti della sostanza anafilattica a reazione lenta. Zafirlukast agisce come un agente antinfiammatorio che riduce l'effetto dei mediatori dell'infiammazione.

Zafirlukast previene ugualmente il broncospasmo causato da tutti e tre i leucotrieni peptidici (leucotrieni C4, D4 ed E4).

Studi sugli animali hanno dimostrato che Acolate previene efficacemente l’aumento della permeabilità vascolare indotto dai leucotrieni, che porta all’edema, e l’aumento dei livelli di eosinofili nel tessuto polmonare indotto dai leucotrieni.

La specificità di Acolat è stata dimostrata in studi clinici, dove è stato dimostrato che Acolat interagisce solo con i recettori dei leucotrieni e non agisce sui recettori delle prostaglandine, del trombossano, dei colinergici e dell'istamina.

Acolat riduce le componenti cellulari e non cellulari dell'infiammazione delle vie aeree causata dalla sfida antigenica, seguita da lavaggio bronchiale dopo 48 ore; zafirlukast riduce l'aumento del livello di basofili, linfociti e istamina e riduce la produzione stimolata di superossidi da parte dei macrofagi alveolari. Acolat ha attenuato l'iperreattività bronchiale e la broncocostrizione indotte dal fattore di attivazione piastrinica, che aumentavano dopo provocazione con allergeni inalati. Successivamente, la sensibilità alla metacolina è diminuita con l'uso a lungo termine di Acolat alla dose di 20 mg 2 volte al giorno.

Negli studi clinici, l’uso a lungo termine di Acolat ha dimostrato un miglioramento continuo della funzione polmonare rispetto all’inizio del trattamento, anche in presenza di concentrazioni plasmatiche residue di zafirlukast.

Studi condotti su bambini di età compresa tra 5 e 11 anni (inclusi) hanno dimostrato che l’uso di Acolat 10 mg 2 volte al giorno migliora significativamente la funzione polmonare (FEV1, PEF mattutino e serale, frequenza di assunzione di β2-agonisti) rispetto al placebo. Questo miglioramento è stato mantenuto o aumentato con Acolat 10 mg due volte al giorno per 1 anno.

È stata stabilita un’inibizione dose-dipendente della broncocostrizione causata dal leucotriene D4 inalato. I pazienti affetti da asma bronchiale sono circa 10 volte più sensibili alla broncocostrizione causata dall'inalazione del leucotriene D4. Una singola dose di Acolat consente ai pazienti affetti da asma bronchiale di inalare 100 volte più leucotriene D4 e fornisce protezione da 12 a 24 ore.

Acolat inibisce la broncocostrizione causata da diversi tipi di provocazioni, ad esempio anidride solforosa, esercizio fisico, aria fredda. Acolat attenua le fasi precoci e tardive delle reazioni infiammatorie causate da diversi antigeni, quali piante, peli di animali, ambrosia e antigeni misti.

Acolat allevia i sintomi dell'asma bronchiale (riduce i sintomi diurni e notturni dell'asma bronchiale), migliora la funzione polmonare, riduce la necessità di beta-agonisti e riduce la frequenza delle esacerbazioni della malattia.

Il miglioramento iniziale dei sintomi dell'asma bronchiale si verifica durante le prime settimane e talvolta i primi giorni di assunzione di Acolat.

Acolate è destinato alla somministrazione orale ed è quindi conveniente per i pazienti che hanno difficoltà ad utilizzare farmaci aerosolizzati.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione orale viene assorbito rapidamente, ma non completamente; mangiare un pasto ricco di grassi o proteine ​​riduce la biodisponibilità del 40%. Il tempo per raggiungere la Cmax è di 3 ore.Il valore della Css nel plasma è proporzionale alla dose ed è previsto dalla farmacocinetica della singola dose. Comunicazione con proteine ​​(albumina) - il 99%. Il cumulo è basso.

Ampiamente metabolizzato nel fegato per formare metaboliti inattivi. T1/2 - 10 ore Escreto dai reni del 10%, attraverso l'intestino - 89%; parzialmente - con il latte materno sotto forma di metaboliti. Zafirlukast non viene rilevato nelle urine. I metaboliti misurati nel plasma erano 90 volte meno attivi di zafirlukast nei test di attività standard in vitro.

La farmacocinetica di zafirlukast negli adolescenti e negli adulti con asma era simile a quella degli uomini adulti sani. Dopo aggiustamento in base al peso corporeo, non si riscontrano differenze significative tra la farmacocinetica di zafirlukast negli uomini e nelle donne.

Nei pazienti anziani e in quelli con cirrosi alcolica, la Cmax e l'AUC aumentano di 2 volte.

Indizi per uso della medicina AKOLAT®

• prevenzione degli attacchi di asma bronchiale;
• terapia di base di mantenimento dell'asma bronchiale.

Regime di dosaggio

Acolate è indicato per la prevenzione degli attacchi di asma bronchiale e pertanto deve essere assunto a lungo termine.

Adulti e bambini sopra i 12 anni:

Per via orale 20 mg 2 volte al giorno. Anche la dose di mantenimento abituale è di 20 mg 2 volte al giorno. Non superare la dose raccomandata. L'assunzione di una dose più elevata del farmaco può essere associata ad un aumento del livello di uno o più enzimi epatici e allo sviluppo di epatotossicità.

Acolat non deve essere assunto con il cibo, poiché il cibo riduce la biodisponibilità di zafirlukast.

Bambini da 7 a 11 anni (compresi):

La clearance di zafirlukast negli anziani (oltre i 65 anni di età) è significativamente ridotta. Cmax e AUC sono circa 2 volte maggiori rispetto ai giovani adulti. Tuttavia, negli anziani non si verifica accumulo di zafirlukast. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani trattati con Acolat 20 mg due volte al giorno, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza complessiva degli eventi avversi. L'esperienza clinica con l'uso di Acolat nei pazienti anziani (oltre i 65 anni di età) è limitata e pertanto si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a questo gruppo di pazienti.

Disfunzione renale:

Disfunzione epatica:

Effetto collaterale

Dal tratto gastrointestinale: nausea, vomito, dolore addominale (spesso).

Dal fegato e dalle vie biliari: epatite sintomatica con e senza iperbilirubinemia (raro), iperbilirubinemia senza aumento degli enzimi epatici (raro), insufficienza epatica (molto raro), epatite fulminante (molto raro).

Dal sistema muscolo-scheletrico: artralgia, mialgia (raro).

Sulla pelle: eruzione cutanea, inclusa eruzione vescicolare, prurito, reazioni di ipersensibilità, inclusi orticaria e angioedema (raro), edema (non comune).

Dal sistema nervoso centrale: insonnia, mal di testa (spesso).

Dal sistema ematologico: formazione di ematomi dovuti a lividi (raramente), sanguinamento, inclusa ipermenorrea (raramente), trombocitopenia (raramente) e agranulocitosi (molto raramente).

Dal corpo nel suo complesso: debolezza (spesso).

Questi sintomi solitamente si risolvono dopo la sospensione della terapia. I mal di testa e i disturbi gastrointestinali riscontrati durante l'assunzione di Acolat erano generalmente di natura moderata e non richiedevano la sospensione del farmaco.

È stata osservata un’aumentata incidenza di infezioni nei pazienti anziani trattati con Acolat (7,8% vs 1,4%). Le infezioni erano generalmente lievi, interessavano prevalentemente il tratto respiratorio e non richiedevano l’interruzione della terapia.

Controindicazioni all'uso del farmaco AKOLAT®

• bambini sotto i 7 anni;
• ipersensibilità allo zafirlukast o ad altri ingredienti del farmaco.

Uso del farmaco AKOLAT® durante la gravidanza e l'allattamento al seno

La sicurezza dell'assunzione di Acolat da parte delle donne durante la gravidanza non è stata stabilita. L'uso del farmaco durante la gravidanza è possibile solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Zafirlukast viene escreto nel latte materno; Acolat non deve essere prescritto alle donne che allattano.

Utilizzare per la disfunzione epatica

La clearance di zafirlukast è ridotta nei pazienti con cirrosi alcolica, tanto che la Cmax e l'AUC sono circa 2 volte maggiori rispetto ai soggetti sani. La terapia può essere iniziata con 20 mg due volte al giorno e la dose aggiustata in base alla risposta clinica. Non sono stati condotti studi clinici utilizzando Acolat in pazienti affetti da epatite. Non sono inoltre disponibili dati sull'uso a lungo termine di Acolat in pazienti con cirrosi epatica.

Utilizzare per insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Uso nei pazienti anziani

La clearance di zafirlukast negli anziani (di età superiore a 65 anni) è significativamente ridotta; Cmax e AUC sono circa 2 volte maggiori rispetto ai giovani adulti. Tuttavia, negli anziani non si verifica accumulo di zafirlukast. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani trattati con Acolalt 20 mg due volte al giorno, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza complessiva degli eventi avversi. L'esperienza clinica con l'uso di Acolat nei pazienti anziani (oltre i 65 anni di età) è limitata e pertanto si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a questo gruppo di pazienti.

Uso nei bambini

L'uso di Akolat è controindicato nei bambini di età inferiore a 7 anni.

istruzioni speciali

Per ottenere l'effetto del trattamento, Acolat deve essere assunto regolarmente, anche se i sintomi dell'asma bronchiale non disturbano. Di norma, la terapia con Acolat deve essere continuata durante le riacutizzazioni dell'asma bronchiale.

Proprio come i corticosteroidi inalatori, il disodio cromoglicato e il nedocromile sodico, Acolat non è usato per alleviare il broncospasmo durante gli attacchi asmatici acuti.

Evitare la brusca sospensione dei corticosteroidi inalatori o orali quando si passa alla terapia con Acolat.

L'uso di Acolat non è stato studiato nel trattamento dell'asma bronchiale intermittente o instabile.

Durante l'assunzione di Acolat sono stati segnalati casi di sviluppo di condizioni eosinofile, inclusa la sindrome di Churg-Strauss e la polmonite eosinofila. Le manifestazioni possono colpire vari organi e sistemi, incl. Possono verificarsi vasculite, deterioramento della funzionalità polmonare, complicanze cardiache o neuropatia. Allo stesso tempo, non è stato possibile confermare o respingere un rapporto di causa-effetto con l'assunzione di Acolat. Se si sviluppa una condizione eosinofila o una sindrome di Churg-Strauss, il trattamento con Acolate deve essere interrotto. Successivamente non si deve riprendere il trattamento con Acolat e assumere Acolat per stabilire un rapporto di causa-effetto con la zosinofilia sviluppata.

Durante la terapia con Acolat è possibile un aumento dei livelli delle transaminasi sieriche. Tipicamente questi fenomeni sono transitori e asintomatici, ma possono anche essere sintomi precoci di epatotossicità, e in casi estremamente rari si associano a patologie epatocellulari più gravi, epatite fulminante e insufficienza epatica. Durante gli studi post-marketing sono stati segnalati casi molto rari di disfunzione epatica acuta non preceduti da sintomi o segni clinici di disfunzione.

Se si verificano segni o sintomi clinici indicativi di disfunzione epatica (ad esempio anoressia, nausea, vomito, dolore al quadrante superiore destro dell'addome, affaticamento, letargia, apatia, sintomi simil-influenzali, ingrossamento del fegato, prurito e ittero), il il farmaco deve essere sospeso. Si raccomanda di determinare immediatamente il livello delle transaminasi sieriche, in particolare dell'ALT sierica. I medici possono prendere in considerazione i valori ottenuti dai test degli enzimi epatici di routine.

Il monitoraggio periodico dei livelli di transaminasi sieriche non previene la comparsa di gravi disturbi epatici, ma l'identificazione tempestiva di disfunzioni epatiche indotte dal farmaco, insieme all'immediata sospensione del farmaco, può aiutare a migliorare le condizioni del paziente. Se i test di funzionalità epatica rivelano segni di epatotossicità, interrompere immediatamente l'assunzione del farmaco. Nei pazienti nei quali il trattamento con Acolat è stato interrotto a causa dello sviluppo di epatotossicità, il cui sviluppo non è stato associato ad alcun altro motivo, la nuova prescrizione di Acolat è controindicata.

Impatto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari

Non vi è alcuna prova che Acolat causi danni a tali attività.

Overdose

Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio di Acolat negli esseri umani.

In caso di sovradosaggio è necessaria una terapia di mantenimento. È possibile la lavanda gastrica.

Interazioni farmacologiche

Acolat può essere utilizzato contemporaneamente ad altri tipi di terapia farmacologica utilizzata per trattare le allergie e l'asma bronchiale. Ad esempio, Acolat è stato utilizzato contemporaneamente a corticosteroidi inalatori, terapia inalatoria e orale con broncodilatatori, antibiotici e antistaminici senza segni di interazioni indesiderate.

Acolat può essere utilizzato contemporaneamente ai contraccettivi orali senza interazioni indesiderate.

L'assunzione simultanea di Acolat e acido acetilsalicilico (650 mg 4 volte al giorno) può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di zafirlukast di circa il 45%.

L'assunzione concomitante di Acolat ed eritromicina può comportare una diminuzione dei livelli plasmatici di zafirlukast di circa il 40%.

Negli studi clinici, l’assunzione concomitante di Acolat e teofillina ha determinato una diminuzione dei livelli plasmatici di zafirlukast di circa il 30% senza influenzare i livelli plasmatici di teofillina. Tuttavia, durante gli studi post-marketing, sono stati osservati rari casi di aumento dei livelli di teofillina nei pazienti assunti in concomitanza con Acolate.

L'assunzione concomitante di Acolat e terfenadina ha determinato una diminuzione del 54% dell'AUC di zafirlukast, ma senza influenzare i livelli plasmatici di terfenadina.

L'assunzione contemporanea di Acolat e warfarin porta ad un aumento del tempo massimo di protrombina di circa il 35%. Pertanto si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina se Acolat viene utilizzato contemporaneamente a warfarin. Apparentemente questa interazione è il risultato dell'inibizione da parte di zafirlukast del sistema isoenzimatico del citocromo P450 2C9.

Nei fumatori, la clearance di zafirlukast può aumentare di circa il 20%.

Condizioni per la dispensazione dalle farmacie

Il farmaco è disponibile con prescrizione medica.

Condizioni e periodi di conservazione

Elenco B. Conservare a temperatura inferiore a 30°C fuori dalla portata dei bambini.

Periodo di validità: 3 anni.

Per l'asma bronchiale e le malattie accompagnate da reazioni broncospastiche, vengono utilizzati bloccanti dei recettori dei leucotrieni con attività antiallergica, broncodilatatrice e antinfiammatoria: Zafirlukast (Akolat) e Montelukast (Singulair). I farmaci bloccano selettivamente e in modo competitivo i recettori dei leucotrieni, riducono la gravità dello spasmo della muscolatura liscia dei bronchioli e dei vasi sanguigni e riducono la secrezione di muco. Il trasporto mucociliare migliora, la permeabilità vascolare diminuisce e il gonfiore diminuisce. I farmaci inibiscono la chemiotassi degli eosinofili nei polmoni e riducono la produzione di superossidi da parte dei macrofagi alveolari. Le funzioni fisiologiche dei polmoni migliorano significativamente con il loro utilizzo. Se assunto contemporaneamente con acido acetilsalicilico e Zafirlukast, la concentrazione di quest'ultimo nel plasma sanguigno aumenta di 1,5 volte. Tuttavia si possono sviluppare disturbi gastrointestinali, mal di testa e reazioni allergiche. I farmaci non vengono utilizzati per alleviare il broncospasmo.

GLUCOCORTICOIDI

Durante gli stadi I e II delle reazioni allergiche possono essere utilizzati preparati a base di glucocorticoidi. Inibiscono lo sviluppo dello stadio delle reazioni immunitarie, poiché inibiscono la produzione di anticorpi nei linfociti. I glucocorticoidi stabilizzano le membrane delle cellule su cui gli allergeni interagiscono con gli anticorpi, prevenendo così il loro danno e il rilascio di quantità anormalmente grandi di sostanze biologicamente attive nel sangue. I glucocorticosteroidi vengono utilizzati solo in casi estremamente gravi di reazioni allergiche. Ad esempio, i farmaci ormonali vengono utilizzati per combattere il gonfiore delle mucose e delle vie respiratorie. I glucocorticoidi, con l'uso sistemico a lungo termine, causano una serie di gravi complicazioni e, pertanto, dovrebbero essere prescritti solo se il trattamento con altri farmaci è inefficace o per motivi di salute. Le forme di dosaggio per uso esterno sono più ampiamente utilizzate per varie manifestazioni cutanee di allergie, tra cui unguento e unguenti oftalmici all'idrocortisone: Prednisolone (Dermosolone), Triamcinolone (Fluorocort), Fluocinolone (Sinalar, Flucinar), Flumetasone (Lorinden A e C, Locacorten) , Betametasone (Celestoderm V, Akriderm, Beloderm), ecc.

Per alleviare gli attacchi spastici nell'asma allergico o nelle allergie, vengono utilizzati farmaci che alleviano lo spasmo della muscolatura liscia bronchiale - come gli agonisti selettivi dei recettori b2-adrenergici: fenoterolo (Berotec), salbutamolo (Ventolin), Berodual, terbutalina, clenbuterolo (Spiropent), salmeterolo (Serevent), Esaprenalina (Ipradol), Orciprenalina solfato (Alupent, Astmopent); Agenti M-anticolinergici (Iprotropio bromuro (Atrovent), Troventol ed Efatin aerosol); antispastici ad azione miotropica (Eufillin, Teofillina), azione prolungata - Teopek, Teobiolong; così come i farmaci che riducono la permeabilità della parete vascolare e aumentano la pressione sanguigna. Per una descrizione dettagliata dei broncodilatatori vedere MA 11/06).

Farmacodinamica e meccanismo d'azione. Le sostanze biologicamente attive - isteil leucotrieni ("4.1)4 ed E4) sono tra i mediatori più importanti dell'infiammazione allergica. Il blocco dei recettori dei leucotrieni (recettori CysLTl) riduce l'iperreattività bronchiale nell'asma. Previene la formazione eccessiva di secrezioni nei bronchi e il gonfiore dei bronchi le membrane mucose del tratto respiratorio.L'uso di antagonisti dei recettori dei leucotrieni può ridurre la gravità dell'asma e la frequenza degli attacchi asmatici.Tuttavia, l'effetto antinfiammatorio dei farmaci di questo gruppo è significativamente inferiore ai glucocorticosteroli. Pertanto, gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sono utilizzati solo come YaS supplementare (ma in relazione ai glucocorticosteroidi inalatori) per il trattamento dell'asma. Questi farmaci sono inefficaci nei pazienti con BPCO. ma può essere utilizzato per alcune malattie allergiche (vedi Capitolo 18).

Montelukast(singolare) antagonista del recettore dei leucotrieni. Efficace se assunto per via orale. Prescritto all'interno del sacerdote prima di coricarsi, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Farmacolinamica. L'effetto broncodilatatore si sviluppa entro 1 giorno e la proporzione viene mantenuta. Efficace nei pazienti con asma lieve persistente. non controllato dai soli broncodilatatori.

Farmacocinetica. Se assunto per via orale, viene assorbito rapidamente e completamente. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 2-3 ore Biodisponibilità 64-73%. 99T si lega alle proteine ​​plasmatiche. Il metabolismo è nitrato nel fegato. Viene escreto principalmente nella bile. Clearance plasmatica 45 ml/min.

Controindicazioni. Ipersensibilità, età da bambini (fino a 6 anni). Usare con cautela durante la gravidanza e l'allattamento.

NLR. Dolore addominale, mal di testa, nausea, sindrome simil-influenzale. tosse, sinusite (raringite, aumento dei livelli di transammine*, reazioni di aglestite).

Zafirlukast(accalag) è un antagonista competitivo e altamente selettivo dei recettori peptidici dei leucotrieni (C4, 1)4, E4), componenti della sostanza anafilattica a risoluzione lenta. Agisce come un agente antinfiammatorio che indebolisce l'effetto dei mediatori dell'infiammazione. Non influisce sui recettori delle nrostaglandine. trombossani. così come i recettori colinergici e dell'istamina.

I pazienti anziani o quelli affetti da cirrosi richiedono un aggiustamento della vite a seconda della risposta clinica.

Farmacolinamica. Per Per ottenere un effetto, la terapia deve essere regolare, costante, a lungo termine e continuare durante le riacutizzazioni.

310 **** Farmacologia clinica e farmacoterapia ♦ Capitolo 19

L'inizio dell'azione avviene durante i primi giorni e settimane di somministrazione.

Farmacocinetica. Dopo la somministrazione orale viene assorbito rapidamente, ma non completamente; l'assunzione di alimenti ricchi di grassi o proteine ​​riduce la biodisponibilità del 40%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 3 ore.Il valore della concentrazione di equilibrio nel plasma è proporzionale alla dose ed è previsto dalla farmacocinetica della singola dose. Comunicazione con proteine ​​(albumina) 99%. Il cumulo è basso.

Ampiamente metabolizzato nel fegato per formare metaboliti inattivi. 1 10 ore Il 10% viene escreto dai reni, l'85-89% attraverso l'intestino; parzialmente escreto nel latte materno sotto forma di metaboliti. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi alcolica, la concentrazione massima e l'AUC 1 aumentano di 2 volte.

Controindicazioni. Ipersensibilità, periodo di lattazione, età da bambini (fino a 5 anni). Usare con cautela in caso di insufficienza epatica, cirrosi epatica e gravidanza.

NLR. Compromissione della funzionalità del tratto gastrointestinale e/o del fegato (nausea, vomito, dolore all'ipocondrio destro, aumento dell'affaticamento, letargia, apatia, epatomegalia, prurito cutaneo, ittero), aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, epatite indotta da farmaci, molto raramente fegato fallimento, iperbilirubinemia. Mialgia, artralgia, edema degli arti inferiori. Reazioni allergiche: orticaria, angioedema.

Mal di testa, eruzioni cutanee, aumento della frequenza di raffreddori nei pazienti anziani, formazione di ematomi dovuti a contusioni, raramente sanguinamento, molto raramente agranulocitosi.

Le transaminasi sieriche elevate sono generalmente transitorie e rimangono asintomatiche, ma possono essere un segno precoce di danno epatico. Se si verificano segni o sintomi clinici indicativi di disfunzione epatica, devono essere esaminati i livelli delle transaminasi sieriche, in particolare l'ALT sierica. La decisione di interrompere il farmaco deve essere presa individualmente. Nei pazienti nei quali zafirlukast è stato interrotto a causa di epatotossicità, la risomministrazione è controindicata.

Antagonisti dei recettori dei leucotrieni- si tratta di farmaci che bloccano i recettori dei leucotrieni (zafirlukast e montelukast) e inibiscono l'attività dell'enzima 5-lipossigenasi (zileuton), che catalizza la formazione di leucotrieni dall'acido arachidonico.

I farmaci di questo gruppo hanno un effetto antinfiammatorio, sopprimendo i componenti cellulari e non cellulari dell'infiammazione nei bronchi causata dall'esposizione agli antigeni.

A questo proposito, gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni sono usati per trattare l'asma bronchiale.

Questo gruppo comprende i farmaci zafirlukast (Acolat), zileuton e montelukast (Singulair).

• Dopo la somministrazione orale, la concentrazione massima di zafirlukast nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 3 ore.La somministrazione simultanea del farmaco con il cibo nella maggior parte dei casi riduce la sua biodisponibilità. Il legame del farmaco alle proteine ​​plasmatiche (principalmente l'albumina) è del 99%, con un intervallo di concentrazione di 0,25-4 μg/ml. L'emivita di zafirlukast è di 10 ore.Il farmaco viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine (circa il 10%) e nelle feci (89%).

  Dopo la somministrazione orale, montelukast viene rapidamente e quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. L'assunzione di cibo non influisce sulla concentrazione massima del farmaco nel plasma sanguigno e sulla sua biodisponibilità nelle forme di dosaggio di compresse masticabili e compresse rivestite con film. Negli adulti, quando si assumono compresse rivestite con film a stomaco vuoto alla dose di 10 mg, la concentrazione massima del farmaco nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 3 ore.

  La biodisponibilità se assunta per via orale è del 64%. Dopo aver assunto il farmaco per via orale a stomaco vuoto sotto forma di compresse masticabili alla dose di 5 mg, la concentrazione massima del farmaco nel sangue negli adulti viene raggiunta dopo 2 ore. La biodisponibilità è del 73%. Il legame di montelukast alle proteine ​​plasmatiche è superiore al 99%. Il volume di distribuzione è in media di 8-11 litri. Montelukast viene metabolizzato attivamente nel fegato. L'emivita di montelukast negli adulti sani varia da 2,7 a 5,5 ore e la clearance media è di 45 ml/min. Dopo la somministrazione orale di montelukast, l'86% viene escreto nelle feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% viene escreto nelle urine.

  Parametri farmacocinetici degli antagonisti dei recettori dei leucotrieni

  Droghe	Biodisponibilità,%	Concentrazione massima	Legame con le proteine ​​plasmatiche, %	Durata dell'azione, h	Emivita, h	Escrezione urinaria,%	Escrezione con la bile,%
  Zafirlukast	75	3	99	12	10	10	89
  Montelukast
  tavoli regolari	64	3	99	24	3-6	0,5	86
  compresse masticabili	73	2