20138 0
Начало истории изучения гестагенов относится к концу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подавляет овуляцию, а применяться гестагены стали в начале XX в., после того как в 1934 г. был выделен натуральный гестаген — прогестерон. В начале 50-х гг. были получены синтетические гестагены (в 1950 г. - норэтистерон, в 1952 г. - норэтинодрел), после чего гестагены стали активно внедряться в клиническую практику. С 1953 г. их используют для лечения меноррагий, в 1956 г. была предпринята первая попытка использовать норэтинодрел для контрацепции, но революционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК), содержащего эстроген местранол и гестаген норэтинодрел. С 80-х гг. XX в. гестагены становятся неотъемлемой частью ЗГТ, а в 90-е гг. XX в. их пробовали применять для создания средств мужской контрацепции.
Все гестагены можно разделить на натуральные (прогестерон) и синтетические. В настоящее время синтезировано большое количество синтетических гестагенов, что открывает широкие возможности для индивидуального выбора гормонального ЛС для контрацепции или ЗГТ. Это особенно важно потому, что выбор эстрогенов ограничен - это один синтетический эстроген для контрацепции - этинилэстрадиол и один натуральный - 17 Рэстрадиол - для ЗГТ. По химической структуре все синтетические гестагены делятся на 3 группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ), структурно связанные с тестостероном, производные 17-гидроксипрогестерона, структурно связанные с прогестероном, и производные спиролактона (табл. 2.1).
Таблица 2.1. Химическая классификация синтетических гестагенов
Для клинициста химическая классификация гестагенов не имеет практического значения, поскольку гестагены одного класса могут существенно различаться по спектру своих клиникофармакологических эффектов. С клинической точки зрения важно разделение гестагенов на андрогенные и антиандрогенные, метаболически нейтральные и не нейтральные, а также по силе гестагенного эффекта и влиянию на эндометрий (защита от пролиферативного влияния эстрогена).
Механизм действия и фармакологические эффекты
Гестагены относятся к стероидным гормонам. Биологические эффекты обусловлены их взаимодействием со стероидными рецепторами. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана. При связывании гестагенов с мембранными рецепторами происходит изменение функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, а также изменение активности ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Взаимодействие с мембранными рецепторами опосредует негеномные эффекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов.
Проникая внутрь клетки, гестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях - геномные эффекты гестагенов. Развиваются геномные (медленные) эффекты в течение нескольких часов и даже суток.
Существует 5 типов стероидных рецепторов: для эстрогенов, гестагенов, андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминералокортикоидное действие; медроксипрогестерон ацетат (МПА) - с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью; ряд гестагенов связываются с андрогенными рецепторами.
Основные биологические эффекты прогестерона заключаются в следующем:
■ вызывает секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия;
■ участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы по механизму обратной связи;
■ способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи;
■ снижает активность гладкой мускулатуры матки и половых путей;
■ определяет подъем базальной температуры во второй фазе менструального цикла;
■ стимулирует рост молочных желез, подготавливает их к секреции;
■ влияет на обменные процессы в организме женщины (преобладают катаболические эффекты);
■ обладает свойствами антагониста альдостерона;
■ имеет антиэстрогенный эффект.
Фармакокинетика
В таблице 2.2 представлена фармакологическая активность синтетических гестагенов.
Основными фармакологическими эффектами синтетических гестагенов являются следующие:
■ гестагенный эффект - способность вызывать секреторные изменения подготовленного эстрогеном эндометрия и способность подавлять выброс ЛГ, что приводит к блокаде овуляции. По гестагенной активности производные 17-ги-дроксипрогестерона равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-НТ значительно сильнее прогестерона;
■ слабый эстрогенный эффект есть у норэтистерона и тиболона, поскольку при их первичном прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью (способные связываться и активировать эстрогенные рецепторы);
антиэстрогенный эффект отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее выражена у представителей 19-НТ. Это может иметь значение при ЗГТ, поскольку снижает благоприятное действие эстрогенов; андрогенный эффект имеется у производных 19-НТ (за исключением диеногеста). Принято считать, что у наиболее современных 19-НС - дезогестрела, гестодена, норгестимата остаточная андрогенность не имеет клинического значения, особенно если они используются в низких дозах в сочетании с эстрогенами. Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечнососудистую систему при ЗГТ. Клинически благоприятным является лечебное действие таких гестагенов при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.
Таблица 2.2. Фармакологическая активность гестагенов
Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их действие, как правило, неблагоприятное. Они повышают холестерин в атерогенных липопротеидах - липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных - липопротеидах высокой плотности (ЛПВП), кроме того, может повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липидов влияют гестагены, обладающие андрогенной активностью. Клинически значимые изменения липидов могут произойти при применении производных 19-НТ, особенно назначаемых в больших дозах и длительно. Производные 17-гидроксипрогестерона дидрогестерон, а также диеногест и дроспиренон практически не влияют на метаболизм липидов;
■ антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста, дроспиренона и хлормадинона, относительная активность которых составляет соответственно 100, 40, 30 и 15%. Антиандрогенная активность является клинически благоприятным свойством гестагенов, поскольку обеспечивает терапевтический эффект при андрогензависимых состояниях у женщин (акне, себорея, гирсутизм, андрогенная алопеция). Гестагены с антиандрогенным эффектом не препятствуют благоприятному влиянию эстрогенов на липиды крови. Антиандрогенная активность гестагенов обусловлена несколькими механизмами: - блокированием выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов;
Прямым блокированием андрогенных рецепторов;
Ингибированием активности 5а-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон;
В сочетании с этинилэстрадиолом повышением уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствием вытеснения андрогенов из связи с ГСПС;
■ антиминералокортикоидный эффект имеется только у одного прогестагена - дроспиренона. Дроспиренон конкурентно ингибирует альдостероновые рецепторы канальцев почек, блокируя взаимодействие с ними альдостерона. Это препятствует активации системы ренинангиотензин-альдостерон и задержке натрия и воды, вызываемой эстрогеном. В результате уменьшается частота побочных реакций, обусловленных задержкой жидкости: отечность, нагрубание молочных желез, увеличение веса, а также снижается тяжесть предменструального синдрома. Кроме того, антиминералокортикоидный эффект дроспиренона позволяет контролировать артериальное давление (АД), что особенно важно при проведении ЗГТ.
Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Более однородной является группа производных 19-НТ с этинильным радикалом; их общими свойствами являются:
■ высокая биодоступность при приеме внутрь;
■ короткий период полувыведения;
■ выраженное гестагенное влияние на эндометрий;
■ надежное подавление овуляции;
■ хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом.
Все гестагены этой группы, за исключением диеногеста, имеют остаточную андрогенность, которая уменьшается от эстранов к гонанам.
Особыми свойствами среди производных 19-НТ обладает диеногест: он сочетает свойства производных 19-НТ и прогестерона и выделяется в особый класс «гибридных» гестагенов. Благодаря значительной модификации молекулы и отсутствию этинильного радикала он лишен андрогенности и, напротив, обладает антиандрогенным эффектом, благодаря чему метаболически нейтрален. Влияние диеногеста на эндометрий сравнимо с эффектом 19-НС; он обеспечивает надежную защиту эндометрия при ЗГТ. Антигонадотропный эффект диеногеста соспоставим с таковым производных прогестерона, для подавления овуляции требуется доза 2 мг/сут. Диеногест имеет благоприятные фармакокинетические параметры, не оказывает отрицательного влияния на печень.
Группа производных прогестерона очень разнородна по своей химической структуре и эффектам; фактически каждый гестаген уникален по своим характеристикам. Вопреки распространенному мнению, наличие антиандрогенной активности не является общим свойством гестагенов этой группы (табл. 2.2); дидрогестерон не имеет какого-либо эффекта, а медроксипрогестерон обладает слабой андрогенностью. К общим свойствам гестагенов этой группы можно отнести более слабый, чем у производных 19-НТ, гестагенный эффект и вследствие этого необходимость использования более высоких доз как для подавления овуляции, так и для защиты эндометрия при ЗГТ. Преимущества производных прогестерона заключаются в минимальном влиянии на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию с ГСПС и, как следствие, в метаболической нейтральности.
Наиболее благоприятный клинико-фармакологический профиль среди всех гестагенов имеет дроспиренон, который сочетает гестагенную, антиандрогенную и антиминералокортикоидную активность. Дроспиренон обеспечивает надежную контрацепцию и защиту эндометрия; метаболически нейтрален; за счет антиандрогенного эффекта улучшает состояние кожи и волос и благоприятно влияет на липиды крови. Антиминералокортикоидный эффект препятствует задержке натрия и воды, что уменьшает риск развития побочных эффектов, улучшает переносимость и приемлемость препаратов, а также обеспечивает терапевтические преимущества (лечение предменструального синдрома; контроль АД).
Фармакокинетика
Фармакокинетика гестагенов изучена недостаточно, особенно это касается производных прогестерона. Следует иметь в виду, что основные фармакокинетические показатели производных 19-НТ получены при их совместном применении с этинилэстрадиолом. Данные о фармакокинетике гестагенов представлены в таблице 2.3.
Таблица 2.3. Фармакокинетика гестагенов
Таблица 2.3 (Продолжение)
Натуральный прогестерон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому в настоящее время применяется в микронизированной форме. Высокой биодоступностью отличаются производные 19-НС, особенно левоноргестрел, гестоден и диеногест.
Гестагены метаболизируются в печени. Ряд 19-НС по существу являются пролекарствами. Так, линестренол, этинодиола диацетат и норэтинодрел в результате печеночного метаболизма в организме превращаются в норэтистерон, дезогестрел - в активный 3-кето-дезогестрел, а норгестимат частично - в левоноргестрел. У некоторых гестагенов выражен пресистемный метаболизм (норэтистерон, тиболон).
Время достижения максимальной концентрации для большинства 19-НС составляет 1-2 ч, при этом наиболее высокая максимальная концентрация отмечается у диеногеста (23,4 нг/мл), она в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.
Все гестагены имеют высокое сродство к белкам плазмы (в связанном состоянии находится более 90%) (табл. 2.4). Около 20% прогестерона прочно связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином, 79% имеют слабую связь с альбумином и только 0,6% связывается с ГСПГ.
Все производные 19-НС в той или иной мере связываются с ГСПГ, следовательно, могут вытеснять тестостерон из связи с транспортным белком, чем отчасти обусловлена их андрогенная активность. Диеногест не связывается с этим типом глобулинов, не вытесняет тестостерон, что, безусловно, усиливает его антиандрогенные свойства. Обращает на себя внимание высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) по сравнению с другими производными 19-НС. Именно свободная фракция диеногеста фармакологически активна, и именно этот показатель во многом объясняет его высокую активность.
Таблица 2.4. Связь с белками плазмы производных 19-нортестостерона
Гестагены выводятся из организма преимущественно с мочой. Производные 17-гидроксипрогестерона выводятся медленнее, чем производные 19-НС.
Место в терапии
Наиболее часто гестагены используются в составе КОК, в которых синтетические гестагены разных групп сочетаются с этинилэстрадиолом. Применяются контрацептивы, содержащие лишь небольшие дозы гестагенов, - так назывемые мини-пили. Мини-пили показаны женщинам с противопоказаниями к эстрогенам, женщинам после 40 лет, а также в период лактации, т.к. они не влияют на количество и качество молока. Пролонгированным действием обладают инъекционные препараты МПА (150 мг вводится внутримышечно (в/м), контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 месяцев) и внутриматочная гормональная система Мирена (продолжительность действия до 5 лет).
Гормональные контрацептивы:
■ эффективны при различных нарушениях менструального цикла, таких как дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, нерегулярные или обильные менструальные кровотечения;
■ обладают лечебным действием при эктопии шейки матки;
■ при длительном применении в 2-3 раза снижают риск развития острых воспалительных заболеваний органов малого таза;
■ снижают частоту доброкачественных заболеваний яичников и молочных желез;
■ эффективны в профилактике и лечении некоторых форм эндометриоза;
■ применяются при некоторых формах эндокринного бесплодия;
■ оказывают лечебное действие при акне, гирсутизме.
Выбор гормонального контрацептива проводят с учетом типа гестагена, дозы входящих компонентов, фазности КОК.
Другой областью применения гестагенов является ЗГТ, при этом гестагены добавляются к натуральным эстрогенам у женщин с интактной маткой. Основная цель применения гестагенов в этом случае - защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов и таким образом предотвратить развитие гиперплазии и рака эндометрия. После гистерэктомии добавлять гестагены к ЗГТ нецелесообразно. ЛС ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступления менопаузы. Гестагены при ЗГТ назначаются в циклическом (т.е. в течение последних 10-12 дней цикла) и в непрерывном (т.е. в течение всех 28 дней) режимах. При циклическом режиме соблюдается принцип минимальной дозы гестагена, но у 85-90% женщин наблюдается менструальноподобная реакция. При непрерывном режиме общая доза гестагена выше, но у большинства женщин наступает аменорея. Выбор ЛС для ЗГТ осуществляется с учетом типа гестагена, периода климактерия и желания женщины иметь или не иметь менструальноподобную реакцию.
Отдельно следует остановиться на использовании гестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами (ципротерон, диеногест, дроспиренон). Как правило, их назначают в составе КОК (вместе с этинилэстрадиолом) женщинам, страдающим андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яичников). Наиболее выраженным лечебным эффектом обладает ципротерон. Гестагены (норэтистерон, микронизированный прогестерон, МПА в таблетках, дидрогестерон) используют для лечения дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) и некоторых форм вторичной аменореи, вызванных гормональным дисбалансом (ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы) при отсутствии органической патологии матки и яичников. При ДМК для гормонального гемостаза обычно используются высокие дозы эстрогенов или комбинация эстрогенов с гестагенами (КОК), для профилактики рецидивов кровотечения - чистые гестагены в циклическом режиме.
Мегестрол и МПА (в таблетках) используются для лечения гиперплазии эндометрия без признаков атипии. При аденоматозной гиперплазии показано хирургическое лечение, однако, если имеется высокий риск операции или женщина в будущем планирует беременность, назначаются постоянные высокие дозы гестагенов.
Прогестагены применяются для лечения эндометриоза. Норэтистерон, линестренол, дидрогестерон, МПА, диеногест уступают по эффективности более современным средствам для лечения эндометриоза, однако их бесспорным преимуществом является лучшая переносимость.
Альтернативным методом терапии гиперплазии эндометрия, небольших миоматозных узлов и эндометриоза является использование внутриматочной гормональной системы Мирена, выделяющей левоноргестрел непосредственно в полость матки. Благодаря этому достигается высокая местная концентрация геста-гена при минимальном системном влиянии. Преимуществами Мирены являются удобство, высокая эффективность, минимум побочных эффектов, длительность применения 5 лет и наличие контрацептивного эффекта.
Гестагены нередко применяются для лечения онкологических заболеваний. При генерализованном раке почки традиционно используются гестагены (МПА в инъекциях), антиэстрогены и антиандрогены, однако эффективность любой гормонотерапии в этом случае минимальна. МПА (в таблетках и инъекциях), мегестрол показаны для лечения рака эндометрия, особенно при рецидивах и (или) диссеминации процесса. Гестагены (МПА, мегестрол) являются одним из методов гормонотерапии при раке молочной железы, при этом они назначаются как препараты 2-3-й линии у женщин в постменопаузальном периоде. Мегестрол и ципротерон применяются для лечения гормонально зависимого и прогрессирующего рака предстательной железы. Надо помнить, что гестагены при онкологических заболеваниях рекомендуются только как вспомогательные и/или паллиативные средства при прогрессирующих, неоперабельных, рецидивирующих или метастазирующих гормонально зависимых опухолях.
В.И. Кулаков, В.Н. Серов
Гестагены (прогестины) относятся к группе половых гормонов. В лютеиновую фазу месячного цикла они вырабатываются в желтом теле, а во время беременности - в плаценте. Основной их функцией является подготовка организма женщины к зачатию и вынашиванию плода.
Для лечения состояний, связанных с недостаточной секрецией гестагенов, используют их синтетические производные. Лекарства выпускаются в различных формах, что делает их прием более удобным и позволяет снизить число побочных реакций.
Характеристика гестагенов
Гестагены производятся из холестерина и по своей природе являются стероидными соединениями. Основная их функция - подготовка внутренней стенки матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Главным прогестагеном в организме является прогестерон. Он способствует развитию молочных желез, увеличивает скорость основного обмена, регулирует водный баланс, стимулирует центр терморегуляции, а также является предшественником других половых гормонов и кортикостероидов - глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
Схема синтеза стероидов в организме
При патологиях, вызванных дефицитом прогестерона, применяют лекарства, содержащие гестагены. В связи с тем что они имеют сходную структуру с другими стероидами организма, между веществами возможны перекрестные взаимодействия. Активный компонент препарата может связываться с рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам, и имитировать их эффекты. Часто это приводит к развитию побочных реакций.
Для характеристики прогестинов в фармакологии используют такие понятия, как андрогенная, глюкокортикоидная и минералокортикоидная активность. Они отражают степень сродства действующего вещества к рецепторам различных стероидов. Современные лекарственные средства обладают высокой избирательностью к рецепторам прогестерона, что увеличивает их эффективность и уменьшает количество нежелательных проявлений.
Классификация гестагенных препаратов описана в таблице:
Показания к назначению
Показаниями к применению прогестинов служат состояния, связанные с недостаточной выработкой прогестерона :
- нарушения менструального цикла - аменорея и дисменорея, болезненные месячные, предменструальный синдром;
- бесплодие;
- угрожающий аборт;
- привычное невынашивание на ранних сроках;
- дисфункциональные маточные кровотечения;
- эндометриоз;
- миома матки.
Также их используют в следующих случаях:
- для профилактики гиперплазии эндометрия у женщин в климаксе (на фоне заместительной терапии эстрогенами);
- с целью контрацепции;
- для проведения прогестероновой и циклической проб при выяснении причины задержки месячных.
Побочные реакции
Нежелательные реакции, возникающие при приеме гестагенов, могут быть связаны с их андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. К ним относятся:
- задержка жидкости в организме;
- появление периферических отеков;
- набор массы тела;
- боли в молочных железах;
- рост волос на лице;
- угревая сыпь;
- нарушение углеводного и жирового обмена.
Как правило, гестагенные препараты имеют минимальные эффекты, свойственные кортикостероидам. Для уменьшения побочных реакций используют формы для местного применения, комбинируют прогестины с эстрогенами.
В последнее время синтезированы новые молекулы, которые обладают высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, что позволяет уменьшить дозу препарата. Некоторые вещества имеют дополнительные преимущества и способны оказывать антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие.
Гестагенные препараты и их свойства
Синтетические гестагены широко применяются в гинекологии. Они выпускаются в чистом виде, а также в составе комбинированных средств для контрацепции и заместительной терапии. Существуют формы для местного применения, приема внутрь и парентерального введения - подкожного, внутриматочного и внутримышечного.
Список прогестинов, обладающих гестагенным действием:
Прогестиновые контрацептивы:
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК ) :
| Группа лекарств | Вид гестагена | Форма выпуска |
| Низкодозированные монофазные средства | Диеногест - Жанин | Драже |
| Ципротерона ацетат- Диане-35 | ||
| Дезогестрел - Регулон, Марвелон | Таблетки | |
| Левоноргестрел - Ригевидон, Микрогинон, Минизистон | ||
| Гестоден - Фемоден | ||
| Хлормадинона ацетат - Белара | ||
| Дроспиренон - Ярина | ||
| Микродозированные монофазные средства | Дезогестрел - Мерсилон, Новинет | Таблетки |
| Дросперинон - Джес | ||
| Гестоден - Логест | ||
| Трехфазные препараты | Левоноргестрел - Триквилар, Трирегол, Тризистон | Таблетки |
| Дезогестрел - Три-Мерси | ||
| КОК, содержащие аналоги эстрадиола | Номегэстрола ацетат - Зоэли | Таблетки |
| Диеногест - Клайра | ||
| Местные формы | Этоногестрел - НоваРинг | Влагалищная рилизинговая система |
| Норэлгестромин - Евра | Пластырь |
Препараты для заместительной гормональной терапии :
| Группа лекарств | Вид гестагена | Форма выпуска |
| Средства для циклического приема | Левоноргестрел - Климонорм | Драже |
| Ципротерона ацетат - Климен | ||
| Норгестрел - Цикло-Прогинова | ||
| Медроксипрогестерона ацетат - Дивина, Дивисек | Таблетки | |
| Норэтистерона ацетат - Трисиквест | ||
| Дидрогестерон - Фемостон 2/10, Фемостон 1/10 | ||
| Средства для непрерывного приема | Норэтистерона ацетат - Клиогест | Таблетки |
| Диеногест - Климодиен | ||
| Медроксипрогестерона ацетат - Индивина 1/2,5; 1/5; 2/5 | ||
| Дидрогестерон - Фемостон 1/5 | ||
| Дроспиренон - Анжелик |
Лекарства, содержащие прогестины
Действующее вещество таких препаратов, как Утрожестан, Прожестожель, Прогестерон является аналогом прогестерона человека. Оно оказывает на организм такой же эффект, что и натуральный гормон.
При использовании данных лекарств возможно развитие нежелательных реакций, связанных с механизмом действия стероида.
Дидрогестерон, входящий в состав Дюфастона и комбинированного средства Фемостон 1/5; 2/10; 1/10, отличается от молекулы прогестерона одной дополнительной связью. За счет нее вещество обладает способностью сильнее связываться с чувствительными к гормону рецепторами. Это делает препарат более эффективным и дает возможность использовать меньшие дозы, что приводит к снижению побочных явлений.
Норэтистерон (Норколут) - производное тестостерона. В больших дозах обладает андрогенной активностью, что может сопровождаться развитием акне, набором веса, ростом волос на лице. Лекарство используют для коррекции нарушений менструационного цикла и в лечении периодических болей в молочных железах.
Прогестиновые контрацептивы
Данная группа препаратов назначается с целью контрацепции при противопоказаниях к КОК:
Мини-пили (Экслютон, Микролют) применяются только у кормящих матерей, поскольку обладают низкой эффективностью. Дезогестрел, входящий в состав средства Чарозетта, более селективен и подавляет овуляцию на 99%, что сопоставимо с действием КОК. Андрогенная активность у этого гестагена отсутствует. Препарат не влияет на количество и качество грудного молока. На фоне его приема не наблюдается негативного влияния на развитие ребенка.
Депо-Провера (медроксипрогестерон) вводится внутримышечно 1 раз в 3 месяца. Существенные недостатки лекарства - длительные кровянистые выделения после его инъекции и возможность развития вторичной аменореи.
Парентеральное средство Импланон НКСТ представляет собой имплантат для подкожного применения. Он обладает минимальными побочными эффектами и высокой степенью защиты от нежелательной беременности.
Внутриматочная рилизинговая система Мирена содержит левоноргестрел и рассчитана на 5 лет. Из-за особенностей формы выпуска нежелательные реакции, связанные с андрогенной и минералокортикоидной активностью действующего вещества, не наблюдаются. Часто средство используют для предупреждения гиперпластических изменений в эндометрии у женщин старше 35 лет.
Прогестины Постинор (левоноргестрел) и Мифепристон показаны для экстренной контрацепции.
Комбинированные средства
В состав комбинированных препаратов входят различные виды гестагенов. Современные синтетические прогестины - дезогестрел (Мерсилон, Марвелон, Три-Мерси), гестоден (Логест, Фемоден), диеногест (Жанин, Климодиен) - не имеют глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.
Ряд гестагенов оказывают антиандрогенный эффект - уменьшают кожные проявления избытка мужских половых гормонов. Их используют для лечения акне, гирсутизма и себореи. К ним относятся:
- дроспиренон;
- ципротерона ацетат (Диане-35, Андрокур);
- диеногест.
Дроспиренон, входящий в состав таблеток Джес, Анжелик, Ярина, помимо антиандрогенного действия обладает антиминералокортикоидной активностью. Его прием препятствует задержке жидкости и натрия в организме. В результате исчезают отеки, снижается уровень артериального давления, не происходит набора веса и нагрубания молочных желез.
Влагалищный комбинированный контрацептив НоваРинг выпускается в виде кольца. Он содержит производное дезогестрела - этоногестрел. Его преимущества - удобный прием (1 раз в месяц), минимальные дозы действующих веществ, отсутствие системного влияния. К формам для местного применения также относится пластырь Евра, который наклеивают на кожу 1 раз в неделю.
Для женщин в климактерическом периоде показаны комбинированные препараты с минимальными дозировками эстрогена и гестагена. При миомах небольших размеров, полипах или гиперплазии эндометрия назначают лекарства с левоноргестрелом (Климонорм, Мирена). Они не влияют на рост миоматозного узла, а внутренняя оболочка матки на фоне их приема атрофируется.
Гестагены являются стероидными гормонами. Механизм их действия обусловлен взаимодействием со стероидными мембранными и цитозольными рецепторами. Взаимодействие с мембранными рецепторами опосредует негеномные эффекты гестагенов (развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов). При связывании гестагенов с цитозольными рецепторами наблюдаются геномные эффекты этих препаратов (развиваются в течение нескольких часов и суток), что приводит к физиологическим и морфологическим изменениями в органах-мишенях.
Существует 5 типов стероидных рецепторов: для эстрогенов, гестагенов, андрогенов, глюкокортикостероидов и минералокортикоидов. Гестагены связываются в основном со специфическими гестагенными рецепторами, однако могут взаимодействовать и с другими типами стероидных рецепторов. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами (оказывает антиминералокортикоидное действие), медроксипрогестерон ацетат – с глюкокортикостероидными рецепторами (обладает незначительной глюкокортикостероидной активностью).
Основные фармакологические эффекты прогестерона:
* Секреторная трансформация эндометрия.
* Образование густой и вязкой цервикальной слизи.
* Снижение активности гладкой мускулатуры матки и половых путей.
* Подъем базальной температуры во второй фазе менструального цикла.
* Стимуляция роста молочных желез.
Препараты этой группы оказывают гестагенное, антиэстрогенное, андрогенное и антиандрогенное действия.
По гестагенной активности производные 19-нортестостерона, 17- гидроксипрогестерона и препараты из группы гибридных гестагенов превосходят эффекты натурального прогестерона.
Антиэстрогенная активность отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее выражена у производных 19-нортестостерона. Это свойство производных 19-нортестостерона может снижать эффективность заместительной гормональной терапии.
Андрогенная активность характерна для производных 19-нортестостерона и для медроксипрогестерона ацетата из группы производных 17- гидроксипрогестерона. Гестагены, обладающие андрогенными свойствами, повышают риск развития ожирения, способствуют появлению признаков гирсутизма, акне, алопеции, оказывают неблагоприятное воздействие на липидный и углеводный обмен пациентов. На фоне лечения этими препаратами могут увеличиваться показатели ЛПНП, триглицеридов и снижаться уровни ЛПВП.
Антиандрогенная активность наблюдается у ципротерона ацетата из группы производных 17- гидроксипрогестерона и у диеногеста из группы гибридных гестагенов. Механизм антиандрогенного действия этих препаратов опосредован торможением секреции гонадотропинов гипофизом, (что приводит к угнетению синтеза андрогенов), ингибированием андрогенных рецепторов и активности 5α-редуктазы (катализирует превращение тестостерона в более активный дигидротестостерон). Поэтому указанные препараты могут применяться для лечения андрогензависимых заболеваний (акне, гирсутизм, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яичников).
Фармакологическая активность гестагенов.
| Гестаген | Гестагенная | Эстрогенная | Антиэстрогенная | Андрогенная | Антиандрогенная |
| Прогестерон | + | - | + | - | - |
| Дидрогестерон | + | - | + | - | - |
| Медроксипрогестерон ацетат | + | - | + | (+) | ((+)) |
| Ципротерон | +(+) | - | + | - | ++ |
| Медрогестон | + | - | + | - | (+) |
| Норэтистерон | ++ | + | ++ | ++ | - |
| Левоноргестрел | +++ | - | +++ | +++ | - |
| Дезогестрел | +++ | - | ++ | + | - |
| Гестоден | +++ | - | ++ | + | - |
| Норгестимат | +++ | - | ++ | + | - |
| Промегестон | +++ | - | + | - | - |
| Диеногест | ++ | - | - | - | + |
- - отсутствие активности; ((+)) – очень низкая активность; (+) – низкая активность; + - умеренная активность; ++ - высокая активность; +++ - очень высокая активность.
К преимуществам прогестерона и производных 17-гидроксипрогестерона относятся: отсутствие андрогенных эффектов, минимальное влияние на показатели обмена веществ.
Производные 19-нортестостерона способны надежно предупреждать наступление овуляции, регулировать менструальный цикл.
В гибридных гестагенах сочетаются положительные свойства прогестерона, производных 17-гидроксипрогестерона и 19-нортестостерона.
