Гестагены (прогестины) относятся к группе половых гормонов. В лютеиновую фазу месячного цикла они вырабатываются в желтом теле, а во время беременности - в плаценте. Основной их функцией является подготовка организма женщины к зачатию и вынашиванию плода.
Для лечения состояний, связанных с недостаточной секрецией гестагенов, используют их синтетические производные. Лекарства выпускаются в различных формах, что делает их прием более удобным и позволяет снизить число побочных реакций.
Характеристика гестагенов
Гестагены производятся из холестерина и по своей природе являются стероидными соединениями. Основная их функция - подготовка внутренней стенки матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Главным прогестагеном в организме является прогестерон. Он способствует развитию молочных желез, увеличивает скорость основного обмена, регулирует водный баланс, стимулирует центр терморегуляции, а также является предшественником других половых гормонов и кортикостероидов - глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
Схема синтеза стероидов в организме
При патологиях, вызванных дефицитом прогестерона, применяют лекарства, содержащие гестагены. В связи с тем что они имеют сходную структуру с другими стероидами организма, между веществами возможны перекрестные взаимодействия. Активный компонент препарата может связываться с рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам, и имитировать их эффекты. Часто это приводит к развитию побочных реакций.
Для характеристики прогестинов в фармакологии используют такие понятия, как андрогенная, глюкокортикоидная и минералокортикоидная активность. Они отражают степень сродства действующего вещества к рецепторам различных стероидов. Современные лекарственные средства обладают высокой избирательностью к рецепторам прогестерона, что увеличивает их эффективность и уменьшает количество нежелательных проявлений.
Классификация гестагенных препаратов описана в таблице:
Показания к назначению
Показаниями к применению прогестинов служат состояния, связанные с недостаточной выработкой прогестерона :
- нарушения менструального цикла - аменорея и дисменорея, болезненные месячные, предменструальный синдром;
- бесплодие;
- угрожающий аборт;
- привычное невынашивание на ранних сроках;
- дисфункциональные маточные кровотечения;
- эндометриоз;
- миома матки.
Также их используют в следующих случаях:
- для профилактики гиперплазии эндометрия у женщин в климаксе (на фоне заместительной терапии эстрогенами);
- с целью контрацепции;
- для проведения прогестероновой и циклической проб при выяснении причины задержки месячных.
Побочные реакции
Нежелательные реакции, возникающие при приеме гестагенов, могут быть связаны с их андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. К ним относятся:
- задержка жидкости в организме;
- появление периферических отеков;
- набор массы тела;
- боли в молочных железах;
- рост волос на лице;
- угревая сыпь;
- нарушение углеводного и жирового обмена.
Как правило, гестагенные препараты имеют минимальные эффекты, свойственные кортикостероидам. Для уменьшения побочных реакций используют формы для местного применения, комбинируют прогестины с эстрогенами.
В последнее время синтезированы новые молекулы, которые обладают высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, что позволяет уменьшить дозу препарата. Некоторые вещества имеют дополнительные преимущества и способны оказывать антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие.
Гестагенные препараты и их свойства
Синтетические гестагены широко применяются в гинекологии. Они выпускаются в чистом виде, а также в составе комбинированных средств для контрацепции и заместительной терапии. Существуют формы для местного применения, приема внутрь и парентерального введения - подкожного, внутриматочного и внутримышечного.
Список прогестинов, обладающих гестагенным действием:
Прогестиновые контрацептивы:
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК ) :
| Группа лекарств | Вид гестагена | Форма выпуска |
| Низкодозированные монофазные средства | Диеногест - Жанин | Драже |
| Ципротерона ацетат- Диане-35 | ||
| Дезогестрел - Регулон, Марвелон | Таблетки | |
| Левоноргестрел - Ригевидон, Микрогинон, Минизистон | ||
| Гестоден - Фемоден | ||
| Хлормадинона ацетат - Белара | ||
| Дроспиренон - Ярина | ||
| Микродозированные монофазные средства | Дезогестрел - Мерсилон, Новинет | Таблетки |
| Дросперинон - Джес | ||
| Гестоден - Логест | ||
| Трехфазные препараты | Левоноргестрел - Триквилар, Трирегол, Тризистон | Таблетки |
| Дезогестрел - Три-Мерси | ||
| КОК, содержащие аналоги эстрадиола | Номегэстрола ацетат - Зоэли | Таблетки |
| Диеногест - Клайра | ||
| Местные формы | Этоногестрел - НоваРинг | Влагалищная рилизинговая система |
| Норэлгестромин - Евра | Пластырь |
Препараты для заместительной гормональной терапии :
| Группа лекарств | Вид гестагена | Форма выпуска |
| Средства для циклического приема | Левоноргестрел - Климонорм | Драже |
| Ципротерона ацетат - Климен | ||
| Норгестрел - Цикло-Прогинова | ||
| Медроксипрогестерона ацетат - Дивина, Дивисек | Таблетки | |
| Норэтистерона ацетат - Трисиквест | ||
| Дидрогестерон - Фемостон 2/10, Фемостон 1/10 | ||
| Средства для непрерывного приема | Норэтистерона ацетат - Клиогест | Таблетки |
| Диеногест - Климодиен | ||
| Медроксипрогестерона ацетат - Индивина 1/2,5; 1/5; 2/5 | ||
| Дидрогестерон - Фемостон 1/5 | ||
| Дроспиренон - Анжелик |
Лекарства, содержащие прогестины
Действующее вещество таких препаратов, как Утрожестан, Прожестожель, Прогестерон является аналогом прогестерона человека. Оно оказывает на организм такой же эффект, что и натуральный гормон.
При использовании данных лекарств возможно развитие нежелательных реакций, связанных с механизмом действия стероида.
Дидрогестерон, входящий в состав Дюфастона и комбинированного средства Фемостон 1/5; 2/10; 1/10, отличается от молекулы прогестерона одной дополнительной связью. За счет нее вещество обладает способностью сильнее связываться с чувствительными к гормону рецепторами. Это делает препарат более эффективным и дает возможность использовать меньшие дозы, что приводит к снижению побочных явлений.
Норэтистерон (Норколут) - производное тестостерона. В больших дозах обладает андрогенной активностью, что может сопровождаться развитием акне, набором веса, ростом волос на лице. Лекарство используют для коррекции нарушений менструационного цикла и в лечении периодических болей в молочных железах.
Прогестиновые контрацептивы
Данная группа препаратов назначается с целью контрацепции при противопоказаниях к КОК:
Мини-пили (Экслютон, Микролют) применяются только у кормящих матерей, поскольку обладают низкой эффективностью. Дезогестрел, входящий в состав средства Чарозетта, более селективен и подавляет овуляцию на 99%, что сопоставимо с действием КОК. Андрогенная активность у этого гестагена отсутствует. Препарат не влияет на количество и качество грудного молока. На фоне его приема не наблюдается негативного влияния на развитие ребенка.
Депо-Провера (медроксипрогестерон) вводится внутримышечно 1 раз в 3 месяца. Существенные недостатки лекарства - длительные кровянистые выделения после его инъекции и возможность развития вторичной аменореи.
Парентеральное средство Импланон НКСТ представляет собой имплантат для подкожного применения. Он обладает минимальными побочными эффектами и высокой степенью защиты от нежелательной беременности.
Внутриматочная рилизинговая система Мирена содержит левоноргестрел и рассчитана на 5 лет. Из-за особенностей формы выпуска нежелательные реакции, связанные с андрогенной и минералокортикоидной активностью действующего вещества, не наблюдаются. Часто средство используют для предупреждения гиперпластических изменений в эндометрии у женщин старше 35 лет.
Прогестины Постинор (левоноргестрел) и Мифепристон показаны для экстренной контрацепции.
Комбинированные средства
В состав комбинированных препаратов входят различные виды гестагенов. Современные синтетические прогестины - дезогестрел (Мерсилон, Марвелон, Три-Мерси), гестоден (Логест, Фемоден), диеногест (Жанин, Климодиен) - не имеют глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.
Ряд гестагенов оказывают антиандрогенный эффект - уменьшают кожные проявления избытка мужских половых гормонов. Их используют для лечения акне, гирсутизма и себореи. К ним относятся:
- дроспиренон;
- ципротерона ацетат (Диане-35, Андрокур);
- диеногест.
Дроспиренон, входящий в состав таблеток Джес, Анжелик, Ярина, помимо антиандрогенного действия обладает антиминералокортикоидной активностью. Его прием препятствует задержке жидкости и натрия в организме. В результате исчезают отеки, снижается уровень артериального давления, не происходит набора веса и нагрубания молочных желез.
Влагалищный комбинированный контрацептив НоваРинг выпускается в виде кольца. Он содержит производное дезогестрела - этоногестрел. Его преимущества - удобный прием (1 раз в месяц), минимальные дозы действующих веществ, отсутствие системного влияния. К формам для местного применения также относится пластырь Евра, который наклеивают на кожу 1 раз в неделю.
Для женщин в климактерическом периоде показаны комбинированные препараты с минимальными дозировками эстрогена и гестагена. При миомах небольших размеров, полипах или гиперплазии эндометрия назначают лекарства с левоноргестрелом (Климонорм, Мирена). Они не влияют на рост миоматозного узла, а внутренняя оболочка матки на фоне их приема атрофируется.
Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам.
После использования ДМПА фертильность восстанавливается достаточно медленно: 20 % женщин не овулируют в первый год после отмены
Мини-пили в первый год использования дают семипроцентную вероятность забеременнеть
Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости
Гестагенные противозачаточные широко используются уже более 40 лет. Они имеют несколько форм выпуска: традиционные таблетки (мини-пили), пролонгированные растворы для инъекций (ДМПА), современные имплантаты и внутриматочные терапевтические системы, высвобождающие левоноргестрел. Действие прогестиновых препаратов заключается в ингибировании выброса лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), подавлении овуляции, повышении вязкости и уменьшении объема цервикальной слизи, а также предотвращении роста эндометрия. Гестагенные контрацептивы нашли широкое применение благодаря хорошей переносимости, в том числе и ввиду отсутствия эстрогена, а также выраженного противозачаточного и терапевтического эффектов.
Гормональные имплантаты
Гормональный имплантат представляет собой гестагенсодержащий препарат в форме рентгеноконтрастного имплантата, помещенного в стерильный аппликатор. Имплантат не подвергается биологическому распаду и сохраняет эффективность на протяжении трех лет со дня введения. Гормональный имплантат вводят подкожно, на внутренней стороне плеча.
Эффективность сравнима с результатом хирургической стерилизации. В целом частота наступления беременности увеличивается по мере непрерывного применения с 0,2 % в первый год до 1,1 % к пятому году.
Преимущества
Длительность эффекта, быстрое восстановление фертильности после извлечения.
Недостатки
Сложности при введении и извлечении имплантата (при слишком глубоком или неправильном введении возможно повреждение нерва, кроме того, и введение, и выведение достаточно травматичны); побочные эффекты: нарушения менструального цикла, головные боли, изменения настроения, гирсутизм, галакторея, акне.
Инъекционный депонированный медроксипрогестерона ацетат (ДМПА)
ДМПА - это суспензия микрокристаллов синтетического прогестина для внутримышечного введения (обычно в ягодицу). Фармакологически активный уровень гормона достигается в течение 24 часов после введения, а концентрация медроксипрогестерона ацетата в сыворотке крови на уровне 1 нг/мл сохраняется в течение всего срока действия одной инъекции ДМПА (3 месяца). Через 7–9 месяцев после введения гормон не определяется в крови.
Разовая доза 150 мг подавляет овуляцию у большинства женщин на 14 недель, приводит к относительной гипоэстрогении.
Эффективность ДМПА чрезвычайно высокая, в течение первого года применения вероятность наступления беременности не превышает 0,3 %.
Преимущества
Уменьшение выраженности дисменореи, снижение риска развития рака яичников и эндометрия, возможность применения для женщин, которым противопоказаны препараты эстрогенов. Безопасность для кормящих матерей.
Недостатки
Нарушение менструального цикла (у 50 % женщин в течение первого года использования возникает аменорея), персистирующие нерегулярные кровотечения, увеличение веса . Возможно медленное восстановление фертильности вследствие длительного выведения из организма: около 70 % женщин беременеют в течение 12 месяцев после отмены ДМПА и почти 90 % - в течение 24 месяцев. Побочные эффекты (повышение массы тела, депрессия и нарушения менструального цикла) могут продолжаться в течение года после введения ДМПА. У 20 % женщин овуляция не возобновляется в течение 12 месяцев после применения препарата . Кроме того, применение ДМПА ассоциируется с потерей плотности костной ткани, однако эти изменения обратимы после отмены препарата .
Из истории гестагенных контрацептивов
В середине 60‑х годов прошлого века уже было достоверно известно, что низкие дозы гестагенов могут предотвращать беременность. В 1967 году компания «Апджон» представила первый гестагенный контрацептив - гормональный противозачаточный препарат длительного действия ДМПА. Его ждала непростая судьба: на протяжении двух десятилетий периодически «всплывала» информация о возможном канцерогенном действии. И хотя предположения о повышении риска развития рака на фоне приема опровергались в клинических испытаниях, в США ДМПА долгое время оставался вне закона.
Только в 1992 году, когда контрацептив покорил 90 стран мира, Американское управление по контролю за качеством лекарств FDA одобрило заявку на его регистрацию в США.
В то время как в лабораториях «Апджон» создавался инъекционный противозачаточный гестаген, мексиканец Джош Мартинез-Манатоу изучал противозачаточную активность перорального низкодозированного гестагена хлормадинона ацетата. В 1966 году он опубликовал работу, доказывающую эффективность приема per os хлормадинона ацетата в качестве контрацептива. Однако первый мини-пили был зарегистрирован FDA только в 1972 году. Им стал препарат, содержащий 0,35 мг норэтистерона. Уже через год появился низкодозированный препарат, в состав которого входил норгестрел в дозировке 0,075 мг.
Следующей новинкой в ряду гестагенных контрацептивов оказалась ВМС. Мало кто знает, что прототипом современной системы с левоноргестрелом была ВМС, высвобождающая прогестерон. Препарат под названием «Прогестасерт» предложил финский врач Джоуни Валтери Тапани в 1976 году. Основанием для его разработки стали исследования американца Антонио Скомменга, открывшего, что внутриматочное введение прогестерона оказывает противозачаточный эффект. Срок жизни этого препарата оказался недолгим - через год после выхода на рынок Прогестасерт исчез с рынка. Замена ему появится лишь в 2000 году, когда FDA зарегистрирует ВМС с левоноргестрелом.
В 1983 году в аптеках Финляндии впервые в мире начал продаваться имплантат с левоноргестрелом - «Норплант».
После подкожного введения имплантат сохранял эффективность на протяжении пяти лет. Производство «Норпланта» было остановлено только в 2008 году.
Внутриматочная терапевтическая система
Препарат представляет собой ВМС, которая высвобождает левоноргестрел в дозировке 20 мкг в сутки. Гестаген обнаруживается в крови уже через час после установки ВМС, а максимальная концентрация достигается через 2 недели. Длительность действия - 5 лет со дня установки.
Индекс Перля внутриматочной терапевтической системы составляет 0–0,2.
Преимущества
FDA рекомендует применять ВМС с левоноргестрелом для лечения меноррагии: менструальная кровопотеря на фоне применения препарата через 3 месяца уменьшается на 62–94 %, а через 6 - на 71–95 %. После удаления системы фертильность быстро восстанавливается: 89 из 100 женщин в возрасте до 30 лет беременеют в течение 1 года .
Недостатки
Побочные эффекты: головная боль, боль в животе, мажущие кровянистые выделения, олигоменорея, аменорея, вульвовагинит.
Противопоказания
К противопоказаниям, общим для всех гестагенсодержащих ГК, присоединяются еще несколько заболеваний: ВЗОМТ, цервицит, дисплазия шейки матки, аномалии матки (в том числе фибромиомы, деформирующие полость матки), а также состояние после септического аборта в течение последних 3 месяцев.
Пероральные гестагены (мини-пили)
Мини-пили пьют начиная с первого дня менструации каждый день без перерывов. После 28‑й таблетки из одной упаковки начинают с 1‑й таблетки следующей упаковки. Время приема таблетки выбирают за 4-6 часов до наиболее вероятного времени полового -контакта.
Гестагенные оральные контрацептивы подавляют овуляцию (в разных циклах неравномерно), блокируют выработку ФСГ и ЛГ, увеличивают вязкость шеечной слизи; сокращают число и размер желез эндометрия, что приводит к его атрофии; уменьшают подвижность ресничек в маточных трубах, замедляя скорость передвижения яйцеклетки (с последним связан повышенный риск внематочной беременности).
Максимальный уровень прогестина в сыворотке достигается через два часа после приема препарата. В течение суток действующее вещество полностью метаболизируется.
Наибольшая эффективность мини-пили достигается при регулярном применении. Вероятность наступления беременности в течение первого года использования может достигать 7 %.
Преимущества
Отсутствие побочных эффектов, свойственных препаратам эстрогена; эффективность при дисменорее, снижение менструальной кровопотери, уменьшение выраженности предменструального синдрома (ПМС), возможность быстрого восстановления фертильности после отмены.
Недостатки
Существенная зависимость эффекта от комплаентности: пропуск или поздний прием очередной таблетки значительно снижает эффективность. Если временной разрыв между приемом таблеток составляет 27 часов или больше, необходимо использовать дополнительные меры контрацепции. Возможны межменструальные кровотечения, кровянистые выделения, аменорея, головная боль, чувствительность груди.
Важное преимущество гестагенных контрацептивов - это отсутствие экзогенного эстрогена, который ассоциируется со многими побочными эффектами, в том числе:
- повышение артериального давления
- тромбоэмболия
- кровотечения «прорыва»
- головная боль, мигрень.
Все гестагенные контрацептивы показаны при кормлении грудью и непереносимости или противопоказаниях к эстрогенам. Они могут применяться уже через шесть недель после родов у кормящих матерей и сразу после родов у тех пациенток, которые не кормят грудью. Прогестиновые контрацептивы не снижают лактации и не влияют на развитие ребенка.
Список источников
- Jones R. K. Beyond birth control: the overlooked benefits of oral contraceptive pills. - Alan Guttmacher Institute, 2011.
- Bonny AE, Secic M, Cromer B. Early weight gain related to later weight gain in adolescents on depot medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol. 2011 Apr. 117 (4):793–7.
- Jain J. et al. Pharmacokinetics, ovulation suppression and return to ovulation following a lower dose subcutaneous formulation of Depo-Provera. Contraception 2004;70:11–8.
- Scholes D et al. Injectable hormone contraception and bone density: results from a prospective study. Epidemiology. 2002 Sep. 13 (5):581–7.
- Sivin I, Stern J, Diaz S, Pavez M, Alvarez F, Brache V, et al. Rates and outcomes of planned pregnancy after use of Norplant capsules, Norplant II rods, or levonorgestrel-releasing or copper TCu 380Ag intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1208 -
В настоящее время имеется достаточно большой выбор препаратов обладающих прогестагенным действием, но различающихся по другим биологическим эффектам, обусловленым химической структурой прогестина . Эти различия предопределяют необходимость дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата для контрацепции или лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.
Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются их способностью связываться с рецепторами прогестерона (гестагенный эффект) и других стероидов (андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона), а также влиянием на ферменты (сульфатазу, 3-β-гидроксистероиддегидрогеназу, 17-β-гидрокстероиддегидрогеназу, 5-α-редуктазу, ароматазу, каталазу, сульфотрансферазу) и белки (альбумины, транскортин, глобулин, связывающий половые стероиды), участвующие в метаболизме стероидов.
Только свободный прогестаген, имеющий сродство к тому или иному рецептору может связаться с ним и оказать то или иное действие. Коньюгированные с сульфатами стероиды могут активизироваться посредством расщепления сульфатазой, хотя и имеют большое сродство к альбумину. Производные норстероидов становятся активными после распада на метаболиты, т.к. только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Исключением из этого является левоноргестрел, который активен без предварительного метаболизма. Стероиды, связанные с альбуминами и глобулинами, неактивны. Связывание стероидов с альбуминами неспецифично. Глобулины - специфиеские переносчики: транскортин связывает кортизол и гестагены, глобулин, связывающий половые стероиды (секс-стероидсвязывающий глобулин-СССГ, тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин-ТЭСГ) - андрогены и эстрогены.
Сродство гестагенов к рецепторам определяет в первом рассмотрении его биологические эффекты. Все прогестины в основном обладают гестагенным действием различной выраженности, а также могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный, антиандрогенный и прочие эффекты. Чем больше доза, тем более выражено действие.
Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение максимальной концентрации прогестина, при которой выявляются его андрогенные свойства к минимальному его количеству, необходимому для прогестагенного ответа.
Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, как побочные эффекты, тем выше селективность прогестагена или чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов.
Натуральный прогестерон - высокоселективный гестаген. Он не оказывает ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм, однако он и наименее активен по сравнению с синтетическими прогестинами; нейтрализуется в желудке, поэтому для перорального применения используется микронизированная форма. Также имеется трансдермальная и инъекционная формы прогестерона.
Часть поступившего в организм прогестерона связывается с рецепторами и проявляет свое биологическое действие. Оставшаяся часть связывается с белками крови (транскортином в меньшей степени, т.к. большинство мест связывания в транскортине занято кортизолом, имеющим большее сродство, и альбумином) и быстро выводится. Метаболизм протекает по схеме: прогестерон - аллопрегнанолон - прегнанолон - прегнандиол. Последние два метаболита не обладают биологической активностью: связываясь в печени с глюкуроновой и серной кислотами (конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами), они затем экскретируются. 17-гидроксипрогестерон метаболизируется до прегнантриола и также выводится с мочой.
Производные тестостерона метаболизируются также, как натуральные стероиды: распад на метаболиты, гидроксилирование, конъюгтрование с сульфатами и глюкуронидами, экскреция.
Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта. Левоноргестрел совсем не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено. Левоноргестрел обладает слабым анаболическим действием, может способствовать появлению акне. Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.
Сродство гестагенов к цитозольным рецепторам стероидных гормонов различных классов (относительные величины) |
|||||
| Гестагены | Гестагенные рецепторы | Андрогенные рецепторы | Эстрогенные рецепторы | Глюкокортикоидные рецепторы | Минералокортикоидные рецепторы |
| Прогестерон | 50 | 0 | 0 | 10 | 100 |
| Хлормадинона ацетат | 67 | 3 | 0 | 8 | 0 |
| Ципротерона ацетат | 90 | 6 | 0 | 6 | 8 |
| Медроксипрогестерона 17-ацетат | 115 | 5 | 0 | 29 | 160 |
| Норэтистерона ацетат | 29 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| Гестоден | 90 | 85 | 0 | 27 | 290 |
| Левоноргестрел | 150 | 45 | 0 | 2 | 70 |
| 3-кетодезогестрел | 150 | 20 | 0 | 14 | 0 |
| Норгестимат | 15 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Диеногест | 5 | 10 | 0 | 1 | 0 |
| Примечание : за 100 % было принято связываение промегестона R5020 с гестагенными рецепторами, метриболона R1881 с андрогенными рецепторами, 17-β-эстрадиола с эстрогенными рецепторами, альдостерона с минералокортикоидными и дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами | |||||
| Источник . Kuhl H. Comparative pharmacology of newer progestogens. Drugs 1996;51:188-215. | |||||
Синтетические прогестагены более активны и менее селективны (избирательны) по сравнению с природным прогестероном, поэтому сродство гормона к рецептору не является основанием для подтверждения характера фармакологического эффекта, используемого для обоснования терапевтических показаний. Таким подтверждением являются специальные тесты, при помощи которых определяется биологическая активность стероида in vivo, которая не всегда полностью коррелирует с полученными in vitro рецепторными характеристиками. Это связано с тем, что эффект гестагена определяется не только характером взаимодействия гормона с соответствующим рецептором, но и его фармакокинетикой. Кроме того, поскольку гестагены часто применяют совместно с эстрогенами, действие препарата оценивается в совокупности, с учетом того, что гестагенный и эстрогенный компоненты влияют на активность друг друга (например, частичный андрогенный эффект гестагена может противодействовать влиянию эстрогенов).
Фармакологические эффекты различных гестагенов |
||||||||||||
| Список сокращений
:
Э - эстрогенный АЭ - антиэстрогенный А - андрогенный АА - антиандрогенный ГК - глюкокортикоидный |
АГК
- антиглюкокортикоидный
АМК - антиминералокортикоидный АГТ - антигонадотропный АНБ - анаболический В - вирилизирующий Ф - феминизирующий |
|||||||||||
Гестагены |
Эффекты |
|||||||||||
| гестагенный | Э | АЭ | A | AA | ГК | АГК | АМК | АГТ | АНБ | В | Ф | |
| Производные прегнана | ||||||||||||
| Прогестерон | + | - | + | - | +/ - | + | + | + | + | - | - | - |
| Дидрогестерон | + | - | + | - | +/ - | - | - | +/ - | - | - | - | - |
| Производные прогестерона | ||||||||||||
| Медрогестон | + | - | + | - | +/ - | - | + | - | + | - | - | +/ - |
| Производные 17-альфа-гидроксипрогестерона | ||||||||||||
| Медроксипрогестерона ацетат | + | - | + | +/ - | -/ + | + | + | - | + | +/ - | + | +/ - |
| Мегестрола ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Хлормадинона ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Ципротерона ацетат | + | - | + | - | + | + | + | - | + | - | - | + |
| Производные 19-нортестостерона | ||||||||||||
| Норэтистерон | + | + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Норэтистерона ацетат | + | + | + | + | - | - | - | |||||
| Линестренол | + | + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Этинодиола диацетат | + | + | + | + | - | - | - | |||||
| Норэтинодрел | + | + | +/ - | +/ - | - | - | + | - | + | +/ - | ? | ? |
| Левоноргестрел | + | -/ + | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Гестоден | + | - | + | + | - | + | + | + | + | + | + | - |
| Дезогестрел (активный метаболит 3-кето-дезогестрел) | + | - | + | + | - | + | + | + | + | + | + | - |
| Норгестимат (основной метаболит-левоноргестрел) | + | - | + | + | - | - | + | - | + | + | + | - |
| Диеногест | + | - | -/ + | - | + | - | + | - | + | - | - | + |
| Производные спиронолактона | ||||||||||||
| Дросперинон | + | - | + | - | + | - | + | + | + | - | - | + |
| Источник : Goeretzleher G., 2001; Donald P. McDonnel, 2000; Schindler А., 1999; Oettel M., Schillinger E., 1999; Yen S.S.C. et al., 1999 | ||||||||||||
Все производные 19-нортестостерона в большей или меньшей степени обладают остаточной андрогенной и анаболической активностью, фактически и определяющей частоту возникновения побочных эффектов. Из современных прогестагенов особый интерес представляет дезогестрел (активный метаболит 3–кето–дезогестрел). В многочисленных исследованиях (Kloosterboer H. et al., 1988; Pollow K., Jichem M., 1989; Phillips A. et al., 1990; Fuchrman U. et al., 1995; Kuhl H., 1996) подтверждена самая высокая селективность его действия – при высокой антигонадотропной и прогестагенной активности дезогестрел имеет самую низкую андрогенную активность (табл. 3).
По выраженности андрогенных свойств прогестины делятся на три группы.
- К высокоандрогенным прогестинам относятся норэтистерон, линестренол, этинодиола ацетат;
- прогестины с умеренной андрогенной активностью – норгестрел и левоноргестрел.
Эффект левоноргестрела является дозозависимым: умеренная активность свойственна дозам 150–250 мкг в сутки.
- Минимальная андрогенная активность отличает гестоден, дезогестрел, норгестимат и медроксипрогестерона ацетат .
В КОК минимальная андрогенная активность прогестинов нивелируется совокупным эстрогенно-гестагенным действием на стероидогенез.
Свойства гестагенов с минимальной андрогенной активностью несколько различаются. Например, медроксипрогестерона ацетат обладает глюкокортикоидной активностью, что определяет его негативные дозозависимые влияния на метаболизм. Дезогестрел также характеризуется минимальной андрогенной активностью, что в сочетании с высокой прогестагенной активностью придаёт дезогестрелу свойства наиболее селективного гестагена . Селективность прогестагена определяется по индексу, отражающему степень связывания с рецепторами прогестерона и андрогенов и соответственно желательные прогестагенные и нежелательные андрогенные эффекты.
Активный метаболит дезогестрела обладает более высокой аффинностью к рецепторам прогестерона по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном и очень низкой аффинностью к рецепторам андрогенов (значительно более низкой, чем у левоноргестрела и норэтистерона). Эти особенности гестагенного компонента позволяют использовать КОК, в состав которых входит дезогестрел, в качестве лечебного препарата у женщин с гиперандрогенией.
Г. Отсутствие андрогенных свойств у гестодена Обычно при этом ссылаются на статью W. Elger и соавторов . Андрогенную активность определяли у кастрированных самцов крыс (тест Гершбергера) и показали, что у гестодена она несколько ниже по сравнению с левоноргестрелом. В этом же сравнительном исследовании отмечено, что андрогенная активность гестодена выше, чем дезогестрела. Эти результаты соответствуют данным, полученным Н. Kloosterboer с соавторами в 1988 г. при исследовании культур человеческих клеток, которые демонстрируют, что андрогенные свойства 3-кето-дезогестрела менее выражены по сравнению с гестоденом и левоноргестрелом. Для правильной оценки активности прогестагена используется индекс селективности - соотношение желаемой прогестагенной активности и нежелательной андрогенной активности. В статье Н. Kloosterboer показано, что индекс селективности дезогестрела выше, чем гестодена. Вывод 3-кето-дезогестрел обладает меньшей андрогенной активностью и более высоким индексом селективности, чем гестоден.
Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. В исследовании H.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела - 6,5%, гестодена - 13,4% и для левоноргестрела - 15,3%, таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел >гестоден >3-кето-дезогестрел. Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, гестодена - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.
| Степень сродства различных прогестагенов к рецепторам прогестерона в матке | Минимальная доза прогестагена, оказывающая эффект на эндометрий | |||
| Прогестаген | Степень сродства к рецептору прогестерона (%) | Прогестаген | Доза (мг/день) | |
| Прогестерон | 40 | Микронизированный прогестерон | 200 - 300 | |
| Медроксипрогестерон ацетат | 115 | Дегидрогестерон | 10 - 20 | |
| Левоноргестрел | 120 | Левоноргестрел | 0,15 | |
| Дезогестрел | 1 | Медроксипрогестерона ацетат | 5 - 10 | |
| 3-кето-дезогестрел | 130 | Дезогестрел | 0,15 | |
| Гестоден | 85 | Ципротерона ацетат | 1 | |
| Норгестимат | 0,1 | |||
| Диеногест | 5 | Медрогестон | 10 | |
| Норэтинодрон | 6-12 | Норэтинодрон | 1 | |
| Источник. Гормональная контрацепция, под ред. В.Н. Прилепской, М.: Медпресс, 1998. | ||||
Прогестагены, используемые в клинической практике, включают природные и синтетические препараты. Под природными прогестагенами подразумевают препараты, химическая формула которых соответствует формуле натурального прогестерона.
| Классификация гестагенов | ||||
| (А) Прогестерон | Прогестерон | для перорального применения (микронизированный) - Утрожестан, капсулы 100 мкг, 200 мкг | ||
| для парентерального применения - Прожестожель, гель 1%, 1 доза аппликатора содержит 25 мг прогестерона; Прогестерон, маслянные растворы 1%, 2,5% - 1 мл) | ||||
| (А) Производные прогестерона | (1) Медрогестон | |||
| (В) Ретропрогестерон | (2) Дидрогестерон | Дюфастон, таблетки по 0,005 и 0,01 (5 и 10 мг) | ||
| (С) Производные 17α-гидрокси- прогестерона | (3) Гидроксипрогестерона капроат | |||
| (4) Медроксипрогестерона 17-ацетат | Медроксипрогестрон ацетат – прогестаген, производное 17a–оксипрогестерона, не имеет андрогенной и эстрогенной активности, при длительном использовании вызывает регрессию и атрофию железистого эпителия. | |||
| (5) Мегестрола ацетат | ||||
| (6) Хлормадинона ацетат | ||||
| (7) Ципротерона ацетат | После того, как Fan и Liao в 1969 году, используя ЦПА в качестве инструмента, выяснили механизм действия андрогенов на молекулярном уровне, механизм действия антиандрогенов был объяснен конкурентным вытеснением 5–дигидротестостерона (ДГТ) молекулами антиандрогена из участков связывания с цитоплазматическими рецепторами. Это препятствует перемещению гормон–рецепторного комплекса в ядро клетки и, таким образом, приводит к падению уровня ДГТ в нем. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее действие андрогенов яичников или надпочечников на андрогензависимые органы–мишени, такие как кожа. | |||
| (D) Производные 19-норпрогестерона | (8) Демегестон | |||
| (9) Промегестон | ||||
| (10) Тримегестон | ||||
| (Е) Производные 17α-гидрокси- норпрогестерона | (11) Гестенорона капроат | |||
| (12) Номегестрола ацетат | ||||
| Производные андростана и эстрана | ||||
| (F) Производные тестостерона | (13) Этистерон | |||
| (G) Производные 19-нортестостерона | (14) Норэтистерон (или норэтинодрон) | Норэтистерон – прогестаген, производное 19–норстероидов, обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью. | ||
| (15) Основное пролекарство норэтестрона - норэтистерона ацетат | ||||
| (16) Линестренол | ||||
| (17) Этинодиола диацетат | ||||
| (18) Норэтинодрел | ||||
| (19) Тиболон | ||||
| (20) Квингестранола ацетат | ||||
| (21) Левоноргестрел | ||||
| (22) Гестоден | Обладает высокой биодоступностью и прогестагенной активностью, не имеет активных метаболитов, обладает выраженными антиэстрогенными свойствами, что помогает нейтрализовать нежелательные метаболические эффекты эстрогенов. В меньшей степени, чем дезогестрел и норгестимат подавляет овуляцию. При сравнении с другими прогестагенами третьего поколения гестоден по своей химической структуре и активности наиболее близок к натуральному прогестерону | |||
| (23) Дезогестрел | После приема внутрь дезогестрел превращается в печени в 3–кето–дезогестрел – биологически активный метаболит. Дезогестрел обладает минимальной андрогенной активностью. В комбинации с высокой прогестагенной активностью подобные свойства придают дезогестрелу свойства наиболее селективного прогестагена. | |||
| (24) Норгестимат | Норгестимат способен превращаться в левоноргестрел. Норгестимат является продрагом по отношению к левоноргестрелу, хотя его метаболиты имеют такую же биологическую активность. Левоноргестрел и гестоден выводятся из организма в неизмененном виде. | |||
| (25) Диеногест | Диеногест объединяет в себе свойства 19–норстероидов с преимуществами производных прогестерона. В отличие от остальных прогестагенов диеногест не связывается со специфическими транспортными белками и поэтому не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из его связи с КСГ, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. Диеногест оказывает выраженное прогестагенное действие на эндометрий. Кроме того, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералокортикостероидных эффектов. диеногест оказывает некоторое антипрогестагенное, низкое эстрогенное и антиэстрогенное действие. Помимо этого, указывается на антиандрогенный эффект, составляющий около 30% от активности ципротерона ацетата (т.е. сопоставимый с антиандрогенным эффектом дезогестрела). Умеренно выраженная антигонадотропная активность диеногеста объясняет его преимущественное использование для гормонозаместительной терапии. | |||
| (26) Норгестринон | ||||
| (27) Гестринон | ||||
| Дополнительно к классификации First Meeting of the European Progestin Club | ||||
| (H) Производные спиронолактона | (28) Дроспиренон | |||
Примечание. Синим в таблице выделены ячейки с Prodrugs.
Большое влияние на женский организм оказывает гормональный фон, поэтому наличие его дисбаланса ведет к патологическим состояниям. Проявление отклонений от нормы может наблюдаться в разные периоды жизни пациентки, например, в начале регул, во время вынашивания ребенка или с наступлением климакса. Гестагены - это одни из важнейших гормонов, которые необходимы для осуществления зачатия и полноценного течения всего периода беременности.
- Создание условий в организме женщины, необходимых для зачатия и дальнейшего правильного прохождения беременности.
- Подготовку к родам и будущему материнству. Этот пункт включает усиленное развитие мышц родовых путей, подготовку к лактации, стабилизацию метаболизма.
- Воздействие на эндометрий матки на клеточном уровне, что обеспечивает защиту от развития каких-либо новообразований или гиперплазии.
- Поддержание комфортных условий для начала формирования плода.
- Влияние на слизистую оболочку матки для создания «слизистой пробки».
- Во время формирования организма женщины стимулирует и контролирует нормальное развитие грудных желез, а в подростковом периоде - вторичных половых признаков.
- Фолликулярная фаза, связанная с началом месячных, характеризуется уровнем гестагенов от 0,32 до 2,23 нмоль/л.
- Во время овуляторного цикла уровень колеблется от 0,48 до 9,41 нмоль/л.
- А в лютеиновую фазу показатели находятся в пределах 6,99–56,63 нмоль/л.
- 1 триместр - границы нормы составляют 8,9–468,4 нмоль/л.
- 2 триместр - 71,5–303,1 нмоль/л.
- 3 триместр - 88,7–771,5 нмоль/л.
- Производные 19-нортестостерона.
- Производные 17-гидроксипрогестерона.
- Гибридные средства.
- отсутствие или нарушение менструации;
- менопауза;
- бесплодие или невынашивание беременности;
- эндометриоз;
- рак матки или молочной железы;
- беременность после экстракорпорального оплодотворения;
- гирсутизм.
Показать всё
Какова роль гестагенов в организме
Гестагены относятся к стероидам и вырабатываются в основном желтым телом и яичниками. В меньшей степени они продуцируются плацентой и корой надпочечников.
Основной гестаген - прогестерон (другое его название "гормон беременности "), так как за счет его влияния происходит подготовка матки к имплантации яйцеклетки после оплодотворения. В женском организме данные гормоны обеспечивают:
Нормальные показатели гестагенов и их изменения
При определении уровня концентрации так называемых половых гормонов в крови учитывают их колебания в разные периоды:
Уровень этих гормонов меняется в зависимости от периода жизни женщины, например, во время беременности или климакса.
При вынашивании плода изменения зависят от того, в каком триместре происходят измерения показателей:
А в случае с климаксом показатели снижаются и не превышают 0,64 нмоль/л.
Патологические колебания концентрации гестагенов женского организма могут наблюдаться в разных ситуациях:
| Повышение концентрации выше нормы | Снижение концентрации ниже нормы |
| Кровотечения, не вызванные менструацией | Хроническое воспаление органов репродуктивной системы |
| Нарушение развития плаценты | Переношенная беременность |
| Нарушение функциональной активности почек | Кровотечения из матки, не связанные с менструацией |
| Использование некоторых медикаментов | Самопроизвольный аборт |
| Развитие кисты желтого тела | Применение некоторых лекарственных препаратов |
| Нарушение синтеза гормонов в надпочечниках | Недостаточная функциональность плаценты или желтого тела |
| Патологии менструального цикла | Задержка развития плода |
Гестагенные лекарственные средства
Гестагенные препараты могут быть натуральными или синтетическими. Последние делятся на:
Названия препаратов разных категорий зависят исключительно от фармацевтической выпускающей фирмы.
Примером натуральных гестагенов является прогестерон. Наиболее популярные препараты - Утрожестан и Прогестерон. Синтетические производные 19-нортестостерона могут быть производными эстрана (Трисеквенс) или гонана (Овестин и Постинор). Лекарства, относящиеся к производным 17-гидроксипрогестерона, включают Дюфастон или Дивисек. В число гибридных медикаментов входят Жанин и Ярина.
Утрожестан
Его выпускают в капсулах. Для перорального применения назначают при бесплодии, предменструальном напряжении, нарушениях менструально-овариального цикла, мастопатии, пременопаузе и в качестве заместительной терапии при менопаузе в сочетании с лекарственными средствами, в основу которых входит гормон эстроген.
Прогестерон
Выпускается в виде масляного раствора. Показаниями к его применению являются:
Трисеквенс
Таблетированный препарат, который назначают в качестве заместительной терапии при недостатке эстрогена или с профилактической целью при высоком риске переломов и развития остеопороза у женщин в период постменопаузы.
Большое влияние на женский организм оказывает гормональный фон, поэтому наличие его дисбаланса ведет к патологическим состояниям. Проявление отклонений от нормы может наблюдаться в разные периоды жизни пациентки, например, в начале регул, во время вынашивания ребенка или с наступлением климакса. Гестагены - это одни из важнейших гормонов, которые необходимы для осуществления зачатия и полноценного течения всего периода беременности.
- Создание условий в организме женщины, необходимых для зачатия и дальнейшего правильного прохождения беременности.
- Подготовку к родам и будущему материнству. Этот пункт включает усиленное развитие мышц родовых путей, подготовку к лактации, стабилизацию метаболизма.
- Воздействие на эндометрий матки на клеточном уровне, что обеспечивает защиту от развития каких-либо новообразований или гиперплазии.
- Поддержание комфортных условий для начала формирования плода.
- Влияние на слизистую оболочку матки для создания «слизистой пробки».
- Во время формирования организма женщины стимулирует и контролирует нормальное развитие грудных желез, а в подростковом периоде - вторичных половых признаков.
- Фолликулярная фаза, связанная с началом месячных, характеризуется уровнем гестагенов от 0,32 до 2,23 нмоль/л.
- Во время овуляторного цикла уровень колеблется от 0,48 до 9,41 нмоль/л.
- А в лютеиновую фазу показатели находятся в пределах 6,99–56,63 нмоль/л.
- 1 триместр - границы нормы составляют 8,9–468,4 нмоль/л.
- 2 триместр - 71,5–303,1 нмоль/л.
- 3 триместр - 88,7–771,5 нмоль/л.
- Производные 19-нортестостерона.
- Производные 17-гидроксипрогестерона.
- Гибридные средства.
- отсутствие или нарушение менструации;
- менопауза;
- бесплодие или невынашивание беременности;
- эндометриоз;
- рак матки или молочной железы;
- беременность после экстракорпорального оплодотворения;
- гирсутизм.
Показать всё
Какова роль гестагенов в организме
Гестагены относятся к стероидам и вырабатываются в основном желтым телом и яичниками. В меньшей степени они продуцируются плацентой и корой надпочечников.
Основной гестаген - прогестерон (другое его название "гормон беременности "), так как за счет его влияния происходит подготовка матки к имплантации яйцеклетки после оплодотворения. В женском организме данные гормоны обеспечивают:
Нормальные показатели гестагенов и их изменения
При определении уровня концентрации так называемых половых гормонов в крови учитывают их колебания в разные периоды:
Уровень этих гормонов меняется в зависимости от периода жизни женщины, например, во время беременности или климакса.
При вынашивании плода изменения зависят от того, в каком триместре происходят измерения показателей:
А в случае с климаксом показатели снижаются и не превышают 0,64 нмоль/л.
Патологические колебания концентрации гестагенов женского организма могут наблюдаться в разных ситуациях:
| Повышение концентрации выше нормы | Снижение концентрации ниже нормы |
| Кровотечения, не вызванные менструацией | Хроническое воспаление органов репродуктивной системы |
| Нарушение развития плаценты | Переношенная беременность |
| Нарушение функциональной активности почек | Кровотечения из матки, не связанные с менструацией |
| Использование некоторых медикаментов | Самопроизвольный аборт |
| Развитие кисты желтого тела | Применение некоторых лекарственных препаратов |
| Нарушение синтеза гормонов в надпочечниках | Недостаточная функциональность плаценты или желтого тела |
| Патологии менструального цикла | Задержка развития плода |
Гестагенные лекарственные средства
Гестагенные препараты могут быть натуральными или синтетическими. Последние делятся на:
Названия препаратов разных категорий зависят исключительно от фармацевтической выпускающей фирмы.
Примером натуральных гестагенов является прогестерон. Наиболее популярные препараты - Утрожестан и Прогестерон. Синтетические производные 19-нортестостерона могут быть производными эстрана (Трисеквенс) или гонана (Овестин и Постинор). Лекарства, относящиеся к производным 17-гидроксипрогестерона, включают Дюфастон или Дивисек. В число гибридных медикаментов входят Жанин и Ярина.
Утрожестан
Его выпускают в капсулах. Для перорального применения назначают при бесплодии, предменструальном напряжении, нарушениях менструально-овариального цикла, мастопатии, пременопаузе и в качестве заместительной терапии при менопаузе в сочетании с лекарственными средствами, в основу которых входит гормон эстроген.
Прогестерон
Выпускается в виде масляного раствора. Показаниями к его применению являются:
Трисеквенс
Таблетированный препарат, который назначают в качестве заместительной терапии при недостатке эстрогена или с профилактической целью при высоком риске переломов и развития остеопороза у женщин в период постменопаузы.
