Введение
Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния.
Создание новых лекарственных веществ включает 6 стадий:
Создание лекарственного вещества с помощью компьютерного моделирования.
Лабораторный синтез.
Биоскрининг и доклинические испытания.
Клинические испытания.
Промышленное производство.
В последнее время компьютерное моделирование все более уверенно входит в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ . Предварительно проведенный компьютерный скрининг экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных препаратов. В качестве объекта исследования выбран местноанестезирующий препарат дикаин, который имеет более высокий уровень токсичности в ряду своих аналогов, но при этом не заменим в глазной и оториноларингологической практике. Для снижения и сохранения или усиления местноанестезирующего эффекта разрабатываются композиционные составы, дополнительно содержащие противогистаминные средства, содержащих аминоблокаторы, адреналин.
Дикаин относится к классу сложных эфиров п -аминобензойной кислоты (β-диметиламиноэтиловый эфир п -бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид) . Расстояние C -N в 2-аминоэтанольной группе определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие.
В основу модифицирования молекулы дикаина для создания новых анестетиков нами положен принцип введения химических группировок и фрагментов в существующий анестезиофор, которые усиливают взаимодействие вещества с биорецептором, снижают токсичность и дают метаболиты с положительным фармакодействием.
Исходя из этого нами предложены следующие варианты новых молекулярных структур:
В бензельное кольцо введена “облагораживающая” карбоксильная группа, диметиламиногруппа замещена на более фармакоактивную диэтиламиногруппу.
Алифатический н -бутильный радикал замещен на адреналиновый фрагмент.
Ароматическая основа п -аминобензойной кислоты замещена на никотиновую кислоту.
Бензольное кольцо замещено на пиперидиновое, характерное для эффективного анестетика промедол.
В работе выполнено компьютерное моделирование всех указанных структур с применением программы HyperChem . На последующих этапах компьютерного конструирования исследована биологическая активность новых анестетиков с применением программы PASS .
1. Обзор литературы
1.1 Лекарственные средства
Несмотря на огромный арсенал имеющихся лекарств, проблема изыскания новых высокоэффективных лекарственных средств остается актуальной. Это обусловлено отсутствием или недостаточной эффективностью лекарств для лечения некоторых заболеваний; наличие побочного действия некоторых лекарственных препаратов; ограничениями срока годности лекарственных препаратов; огромными сроками годности лекарственных препаратов или их лекарственных форм.
Создание каждого нового оригинального лекарственного вещества является результатом развития фундаментальных знаний и достижений медицинских, биологических, химических и других наук, проведения напряженных экспериментальных исследований, вложения крупных материальных затрат. Успехи современной фармакотерапии явились следствием глубоких теоретических исследований первичных механизмов гомеостаза, молекулярных основ патологических процессов, открытия и изучения физиологически активных соединений (гормоны, медиаторы, простагландины и др.) . Получению новых химиотерапевтических средств способствовали достижения в изучении первичных механизмов инфекционных процессов и биохимии микроорганизмов.
Лекарственное средство – однокомпонентный или комплексный состав, обладающий профилактической и лечебной эффективностью. Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства .
Лекарственная форма – физическое состояние лекарственного средства, удобное для применения .
Лекарственный препарат – дозированное лекарственное средство в адекватной для индивидуального применения лекарственной форме и оптимальным оформлением с приложением аннотации о его свойствах и использовании .
В настоящее время каждое потенциальное лекарственное вещество проходит 3 стадии изучения: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.
На фармацевтической стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклиническому изучению других показателей. Прежде всего определяется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опытных животных. Затем выясняется субхроническая токсичность в условиях длительного (несколько месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах. При этом наблюдают возможные побочные эффекты и патологические изменения всех систем организма: тератогенность, влияние на репродуктивность и иммунную систему, эмбриотоксичность, мутагенность, канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям.
На второй стадии - фармакокинетической - изучают судьбу лекарственного вещества в организме: пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, проникновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации пути выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием).
На третьей - фармакодинамической - стадии изучаются проблемы распознавания лекарственного вещества (или его метаболитов) мишенями и их последующего взаимодействия. Мишенями могут служить органы, ткани, клетки, клеточные мембраны, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторные молекулы (гормоны, витамины, нейромедиаторы и т.д.), а также биорецепторы. Рассматриваются вопросы структурной и стереоспецифичной комплементарности взаимодействующих структур, функционального и химического соответствия лекарственного вещества или метаболита его рецептору. Взаимодействие между лекарственным веществом и рецептором или акцептором, приводящее к активации (стимулированию) или дезактивации (ингибированию) биомишени и сопровождающееся ответом организма в целом, в основном обеспечивается за счет слабых связей – водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных .
1.2 Создание и исследование новых лекарственных средств. Основное направление поиска
Создание новых лекарственных веществ оказалось возможным на основе достижений в области органической и фармацевтической химии, использования физико-химических методов, проведения технологических, биотехнологических и других исследований синтетических и природных соединений.
Общепринятым фундаментом создания теории целенаправленных поисков тех или иных групп лекарственных препаратов является установление связей между фармакологическим действием и физическими особенностями .
В настоящее время поиск новых лекарственных средств ведется по следующим основным направлениям.
1. Эмпирическое изучение того или иного вида фармакологической активности различных веществ, полученных химическим путем. В основе этого изучения лежит метод «проб и ошибок», при котором фармакологи берут существующие вещества и определяют с помощью набора фармакологических методик их принадлежность к той или иной фармакологической группе. Затем среди них отбирают наиболее активные вещества и устанавливают степень их фармакологической активности и токсичности по сравнению с существующими лекарственными средствами, которые используются в качестве стандарта.
2. Второе направление состоит в отборе соединений с одним определенным видом фармакологической активности. Это направление получило название направленного изыскания лекарственных средств.
Преимущество этой системы состоит в более быстром отборе фармакологически активных веществ, а недостатком является отсутствие выявления других, может быть весьма ценных видов фармакологической активности.
3. Следующее направление поиска – модификация структур существующих лекарственных средств. Этот путь поиска новых лекарственных средств является теперь весьма распространенным. Химики-синтетики заменяют в существующем соединении один радикал другим, вводят в состав исходной молекулы другие химические элементы или производят иные модификации. Этот путь позволяет увеличить активность лекарственного препарата, сделать его действие более избирательным, а также уменьшить нежелательные стороны действия и его токсичность .
Целенаправленный синтез лекарственных веществ означает поиск веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия на данный орган или ткань.
Для основного скелета искомого вещества могут быть выбраны также те классы химических соединений, к которым относятся естественные вещества, участвующие в осуществлении функций организма. Целенаправленный синтез фармакологических веществ труднее вести в новых химических классах соединений ввиду отсутствия необходимых первоначальных сведений о связи фармакологической активности со структурой вещества. В этом случае необходимы данные о пользе вещества или элемента.
Далее к избранному основному скелету вещества добавляют различные радикалы, которые будут способствовать растворению вещества в липидах и воде. Синтезируемую структуру целесообразно сделать растворимой одновременно и в воде, и в жирах с той целью, чтобы она могла всосаться в кровь, перейти из нее через гематотканевые барьеры в ткани и клетки и затем вступить в связь с клеточными мембранами или проникнуть через них внутрь клетки и соединиться с молекулами ядра и цитозоля .
Целенаправленный синтез лекарственных веществ становится удачным, когда удается найти такую структуру, которая по размеру, форме, пространственному положению, электронно-протонным свойствам и ряду других физико-химических показателей будет соответствовать живой структуре, подлежащей регулированию.
Целенаправленный синтез веществ преследует не только практическую цель - получение новых лекарственных веществ с нужными фармакологическими и биологическими свойствами, но и является одним из методов познания общих и частных закономерностей жизненных процессов. Для построения теоретических обобщений необходимо дальнейшее изучение всех физико-химических характеристик молекулы и выяснение решающих изменений в ее структуре, обусловливающих переход одного вида активности в другой.
Составление комбинированных препаратов является одним из наиболее эффективных путей поиска новых лекарственных средств. Принципы, на основе которых восставляются многокомпонентные лекарственные препараты могут быть различными и изменяются вместе с методологией фармакологии . Разработаны основные принципы и правила составления комбинированных средств.
Чаще всего в комбинированные средства включаются лекарственные вещества, которые оказывают действие на этиологию заболевания и основные звенья патогенеза болезни. В комбинированное средство обычно включаются лекарственные вещества в малых или средних дозах, если между ними существуют явления взаимного усиления действия (потенцирование или суммирование).
Комбинированные средства, составленные с учетом указанных рациональных принципов, отличаются тем, что они вызывают значительный лечебный эффект при отсутствии или минимуме отрицательных явлений. Последнее их свойство обусловлено введением малых доз отдельных ингредиентов. Существенное преимущество малых доз состоит и в том что они не нарушают естественных защитных или компенсаторных механизмов организма.
Комбинированные препараты составляются также и по принципу включения в них таких дополнительных ингредиентов, которые устраняют отрицательное действие основного вещества.
Комбинированные препараты составляются с включением различных корригирующих средств, устраняющих нежелательные свойства основных лекарственных веществ (запах, вкус, раздражение) или регулирующих скорость освобождения лекарственного вещества из лекарственной формы или скорость всасывания его в кровь.
Рациональное составление комбинированных средств позволяет целенаправленно увеличить фармакотерапевтический эффект и устранить или уменьшить возможные отрицательные стороны действия лекарственных средств на организм.
При комбинировании лекарственных средств отдельные компоненты должны быть совместимы между собой в физико-химическом, фармакодинамическом и фармакокинетическом отношениях .
Основными задачами фармакологии является поиск и изучение механизмов действия новых ЛС для последующего их внедрения в широкую медицинскую практику. Процесс создания ЛС достаточно сложен и включает в себя несколько взаимосвязанных этапов. Необходимо подчеркнуть, что в создании и изучении лекарственных средств, помимо фармакологов, непосредственное участие принимают химики-синтетики, биохимики, биофизики, морфологи, иммунологи, генетики, токсикологи, инженеры-технологи, фармацевты, клинические фармакологи. В случае необходимости к их созданию привлекаются и другие специалисты. На первом этапе создания лекарственных средств к работе приступают химики-синтетики, которые синтезируют новые химические соединения, обладающие потенциальной биологической активностью. Обычно химики-синтетики осуществляют целенаправленный синтез соединений или модифицируют химическую структуру уже известных эндогенных (вырабатываемых в организме) биологически активных веществ или ЛС. Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание биологически активных веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Как правило, такой синтез проводят в ряду химических соединений, в котором ранее были выявлены вещества, обладающие специфической активностью. Например, известно, что алифатические производные фенотиазина (промазин, хлорпромазин и др.) относятся к группе ЛС, эффективных в лечении психозов. Синтез близких им по химической структуре алифатических производных фенотиазина позволяет предположить наличие у вновь синтезированных соединений антипсихотической активности. Таким образом, были синтезированы, а затем внедрены в широкую медицинскую практику такие антипсихотические ЛС, как алимемазин, левомепромазин и др. В ряде случаев химики-синтетики модифицируют химическую структуру уже известных лекарственных средств. Например, в 70-х гг. XX в. в России было синтезировано и внедрено в широкую медицинскую практику антиаритмическое ЛС морацизин, которое, по мнению ведущего кардиолога США Б.Лауна (B.Lown), было признано самым перспективным антиаритмическим ЛС того времени. Замена в молекуле морацизина морфолиновой группы на диэтиламин позволила создать новый, оригинальный, высокоэффективный антиаритмический препарат этацизин. Создавать новые высокоэффективные ЛС можно и путем синтеза экзогенных аналогов (полученных искусственно) эндогенных (существующих в организме) биологически активных веществ. Например, хорошо известно, что важную роль в переносе энергии в клетке играет макроэргическое соединение креатинфосфат. В настоящее время в клиническую практику внедрен синтетический аналог креатинфосфата - препарат неотон, который с успехом применяют для лечения нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда и т.д. В некоторых случаях синтезируют не полный структурный аналог эндогенного биологического вещества, а близкое к нему по структуре химическое соединение. При этом иногда молекулу синтезируемого аналога модифицируют таким образом, чтобы придать ей какие-либо новые свойства. Например, структурный аналог эндогенного биологически активного вещества норадреналина препарат фенилэфрин обладает аналогичным с ним сосудосуживающим действием, однако в отличие от норадреналина фенилэфрин в организме практически не разрушается ферментом катехол-О-метилтрансферазой, поэтому действует более длительно. Возможен и другой путь направленного синтеза ЛС - изменение их растворимости в жирах или воде, т.е. изменение липофильности или гидрофильности препаратов. Например, хорошо известная ацетилсалициловая кислота не растворима в воде. Присоединение к молекуле ацетилсалициловой кислоты лизина (препарат ацетилсалицилат лизин) делает это соединение легкорастворимым. Всасываясь в кровь, этот препарат гидролизуется до ацетилсалициловой кислоты и лизина. Можно привести много примеров направленного синтеза ЛС. Биологически активные соединения могут быть получены и из микроорганизмов, тканей растений и животных, т.е. биотехнологическим путем. Биотехнология - отрасль биологической науки, в которой для производства материалов, в том числе и ЛС, используют различные биологические процессы. Например, производство природных антибиотиков основано на способности ряда грибков и бактерий продуцировать биологически активные вещества, оказывающие бактериолитическое (вызывающее гибель бактерий) или бактериостатическое (вызывающее потерю способности бактериальных клеток к размножению) действие. Также при помощи биотехнологии возможно выращивание культуры клеток лекарственных растений, которые по биологической активности близки к натуральным растениям. Важная роль в создании новых высокоэффективных лекарственных средств принадлежит такому направлению биотехнологии, как генная инженерия. Недавние открытия в этой области, показавшие, что человеческие гены клонируются (клонирование - процесс искусственного получения клеток с заданными свойствами, например, путем переноса гена человека в бактерии, после чего они начинают продуцировать биологически активные вещества с заданными свойствами), позволили приступить к широкому промышленному производству гормонов, вакцин, интерферонов и других высокоэффективных ЛС с заранее заданными свойствами. Например, пересадка гена человека, ответственного в его организме за выработку инсулина, непатогенному микроорганизму - кишечной палочке (Е. coli ), позволило получать в промышленном масштабе человеческий инсулин. В последнее время появилось еще одно направление создания новых высокоэффективных ЛС, базирующееся на изучении особенностей их метаболизма (превращения) в организме. Например, известно, что в основе паркинсонизма лежит дефицит нейромедиатора дофамина в экстрапирамидной системе мозга. Естественно было бы для лечения паркинсонизма использовать экзогенный дофамин, который бы возместил нехватку эндогенного дофамина. Такие попытки были предприняты, однако выяснилось, что экзогенный дофамин в связи с особенностями химического строения не в состоянии проникнуть через гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и тканью мозга). Позже был синтезирован препарат леводопа, который в отличие от дофамина легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга, где метаболизируется (декарбоксилируется) и превращается в дофамин. Другим примером таких ЛС могут служить некоторые ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) - периндоприл, рамиприл, эналаприл и др. Так, биологически неактивный эналаприл, метаболизируясь (гидролизуясь) в печени, образует биологически высокоактивный метаболит эналаприлат обладающий гипотензивным (понижающим артериальное давление) действием. Такие ЛС получили название пролекарств, или биопрекузоров (метаболических прекузоров). Возможен и другой путь создания ЛС на основе изучения их метаболизма - создание комплексов «вещество носитель - биологически активное вещество». Например, известно, что полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов - ампициллин - плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) - не более 30 -40 % принятого количества препарата. Для повышения всасывания (биодоступности) ампициллина был синтезирован полусинтетический пенициллин III поколения - бикампициллин, не обладающий противомикробным действием, но практически полностью всасывающийся в кишечнике (90 - 99 %). Попав в кровь, бикампициллин в течение 30 - 45 мин метаболизируется (гидролизуется) до ампициллина, который и оказывает выраженное противомикробное действие. Лекарственные средства, относящиеся к биопрекузорам и веществам-носителям, получили общее название - пролекарства. Помимо изучения фармакологически активных химических соединений, полученных путем целенаправленного синтеза или модификации структуры известных ЛС, возможен поиск биологически активных веществ среди различных классов химических соединений или продуктов растительного и животного происхождения, ранее в качестве потенциальных ЛС не изучавшихся. В этом случае при помощи различных тестов среди этих соединений отбирают вещества, обладающие максимальной биологической активностью. Такой эмпирический (от греч. empeiria - опыт) подход получил название скрининга фармакологических ЛС. Скрининг (от англ. screening ) - отбор, отсев, сортировка. В том случае, когда при изучении соединений оценивают весь спектр их фармакологической активности, говорят о полномасштабном скрининге, а в случае поиска веществ с какой-либо определенной фармакологической активностью, например противосудорожной, говорят о направленном скрининге лекарственных веществ. После этого в экспериментах на животных (in vivo ) и/или опытах, проводимых вне организма, например на культуре клеток (in vitro ), переходят к систематическому изучению спектра и особенностей фармакологической активности вновь синтезированных или отобранных эмпирическим путем соединений. При этом изучение биологической активности соединений проводят как на здоровых животных, так и в модельных экспериментах. Например, изучение спектра фармакологической активности веществ, обладающих антиаритмической активностью, проводят на моделях нарушений сердечного ритма, а антигипертензивных (понижающих артериальное давление - АД) соединений - в экспериментах на спонтанно гипертензивных крысах (специально выведенной линии крыс, обладающих врожденной гипертензией - высоким давлением). После выявления у изучаемых соединений высокой специфической активности, не уступающей, как минимум, активности уже известных (эталонных) ЛС, переходят к изучению особенностей их механизма действия, т. е. изучению особенностей влияния этих соединений на те или иные биологические процессы в организме, посредством которых реализуется их специфический фармакологический эффект. Например, в основе местноанестезирующего (обезболивающего) действия местных анестетиков лежит их способность понижать проницаемость мембран нервных волокон для ионов Na + и тем самым блокировать проведение по ним эфферентных импульсов, или влияние b-адреноблокаторов на сердечную мышцу обусловлено их способностью блокировать b 1 -адренорецепторы, расположенные на клеточной мембране клеток миокарда. В этих исследованиях, помимо собственно фармакологов, принимают участие биохимики, морфологи, электрофизиологи и т.д. По завершении фармакологических исследований и после определения механизмов действия изучаемых соединений начинается новый этап - оценка токсичности потенциальных ЛС. Токсичность (от греч. toxikon - яд) - действие ЛС, наносящее вред организму, которое может выражаться в расстройстве физиологических функций и/или нарушении морфологии органов и тканей вплоть до их гибели. Токсичность вновь синтезированных соединений изучают в специальных токсикологических лабораториях, где, помимо собственно токсичности, определяют мутагенность, тератогенность и онкогенность этих соединений. Мутагенность (от лат. mutatio - изменение, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать изменения генетического спектра клетки, приводящие к передаче по наследству его измененных свойств. Тератогенность (от греч. teras - чудовище, урод, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества оказывать повреждающее действие на плод. Онкогенность (от греч. onkoma - опухоль, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать раковые заболевания. Параллельно с изучением токсичности вещества инженеры-технологи разрабатывают лекарственную форму изучаемого вещества, определяют способы хранения лекарственной формы и совместно с химиками-синтетиками разрабатывают техническую документацию для промышленного производства субстанции. Субстанция (действующее вещество, активное начало) - компонент лекарственного средства, оказывающий собственно терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие. В лекарственную форму (придаваемое ЛС удобное для применения в клинической практике состояние, при котором достигается необходимый эффект) входят еще и вспомогательные вещества (сахар, мел, растворители, стабилизаторы и т.д.), которые самостоятельно фармакологической активностью не обладают. В тех случаях, когда после токсикологических исследований доказана безопасность изучаемого вещества для организма, результаты фармакологических и токсикологических исследований обобщают, составляют временную Фармакопейную статью и материалы подают в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ «НЦЭСМП») при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ для получения разрешения на проведение I фазы клинических испытаний. Фармакопейная статья - государственный стандарт ЛС, содержащий перечень показателей и методов контроля их качества. ФГУ «НЦЭСМП» - экспертный орган Министерства здравоохранения и социального развития РФ, занимающийся рассмотрением вопросов, связанных с практическим применением отечественных и зарубежных лекарственных, профилактических, диагностических и физиотерапевтических средств, а также вспомогательных веществ. Главным вопросом, который решает ФГУ «НЦЭСМП», является подготовка рекомендаций Министерству здравоохранения и социального развития РФ на разрешение медицинского применения новых ЛС. После поступления документов в ФГУ «НЦЭСМП» все материалы доклинического изучения ЛС детально рассматривает специальный экспертный совет, в который входят ведущие специалисты страны (фармакологи, токсикологи, клинические фармакологи, клиницисты), и в случае положительной оценки представленных материалов принимают решение о проведении I фазы клинических испытаний. В случае получения разрешения ФГУ «НЦЭСМП» испытуемое ЛС передают клиническим фармакологам для проведения I фазы клинических испытаний, которые проводят на ограниченном контингенте больных. В некоторых странах I фазу клинических испытаний проводят на здоровых испытуемых - добровольцах (20 - 80 чел.). В этом случае особое внимание уделяют изучению безопасности и переносимости однократной и многократных доз испытуемого ЛС и особенностей его фармакокинетики. II фазу клинических испытаний нового ЛС проводят на пациентах (200 - 600 чел.), страдающих заболеванием, для лечения которого предполагают использовать изучаемый препарат. Главной целью II фазы клинических испытаний является доказательство клинической эффективности изучаемого ЛС. В том случае, если II фаза клинических испытаний показала эффективность препарата, переходят к III фазе исследований, которую проводят на большем числе (более 2 000) пациентов. Основной задачей III фазы клинических испытаний является определение эффективности и безопасности изучаемого ЛС в условиях, максимально приближенных к тем, в которых его будут использовать в случае получения разрешения на широкое медицинское применение препарата. В случае успешного завершения этого этапа клинических испытаний всю имеющуюся документацию обобщают, делают соответствующее заключение, и материалы передают в Министерство здравоохранения и социального развития РФ для получения окончательного разрешения на широкое клиническое использование препарата. Последний этап (IV фаза) клинических испытаний проводят уже после получения разрешения Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на клиническое применение нового ЛС; IV фаза клинических испытаний называется постмаркетинговым исследованием (англ. - postmarketing trials ). Целью IV фазы клинических испытаний является:
- усовершенствование схем дозирования препарата;
- сравнительный анализ эффективности лечения изучаемым ЛС и эталонными препаратами, применяемыми для фармакотерапии данной патологии;
- выявление отличий изучаемого препарата от других ЛС данного класса;
- выявление особенностей взаимодействия изучаемого ЛС с пищей и/или другими лекарствами;
- выявление особенностей применения изучаемого ЛС у пациентов различных возрастных групп;
- выявление отдаленных результатов лечения и т.д.
ОБЩАЯ РЕЦЕПТУРА.»
1.Определение предмета фармакология и ее задачи.
2.Этапы развития фармакологии.
3.Методы изучения фармакологии в России.
4.Пути изыскания лекарственных средств.
5.Перспективы развития фармакологии.
7.Понятие о лекарственных препаратах, лекарственных веществах и лекарственных формах.
8.Классификация препаратов по силе действия,
по консистенции и по применению.
9.Понятие о галеновых и новогаленовых препаратах.
10.Понятие о государственной фармакологии.
Фармакология изучает действие лекарственных препаратов на организм .
1.Изыскание новых лекарственных средств и доведение их до практической медицины.
2.Усовершенствование существующих лекарств (получение препаратов с менее выраженными побочными действиями)
3.Поиск лекарств с новым лечебным действием.
4.Изучение средств народной медицины.
Лекарство должно быть: эффективным, безвредным и иметь преимущество перед препаратами данной группы.
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ.
1- этап - эмперический (первобытнообщинный)
Случайные открытия - случайные находки.
2- этап - эмперико- мистический (рабовладельческий)
Появление первых лекарственных форм
(ароматные воды,)
Гиппократ, Парацельс, Гален.
3- этап - религиозно - схоластический или феодальный.
4- этап - научная фармакология, конец У111 начало 1Хвека.
1- этап - допетровский
В 1672 году была открыта вторая аптека, где имелась таксировка (взималась плата).
При Петре 1 было открыто 8 аптек.
2- этап - дореволюционный
3- этап - современный
Формируется научная фармакология. Конец ХУ111 в.и связан этот этап с открытием медицинских факультетов при университетах.
МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ.
1.Описательный. Нестор Максимович
2.Экспериментальный:г.Тарту была открыта первая лаборатория.
Основоположники: Нелюбин, Иовский, Дыбковский, Догель.
3.Экспериментально- клинический. Появляются первые клиники.
Боткин, Павлов, Кравков.
4.Экспериментально - клинический.На патологически измененных органах.
академик Павлов и Кравков они же являются основоположниками
Российской фармакологии.
академик Павлов - изучение пищеварения, ВНС, ССС.
Кравков - (ученик Павлова) - издал первый учебник по фармакологии,
который переиздавался 14 раз.
5.Экспериментально - клинический на патологических измененных органах
с учетом дозы.
Николаев и Лихачев - ввели понятие дозы.
В 1920 году был открыт ВНИХФИ.
В 1930 году был открыт ВИЛР.
В 1954 году был открыт НИИ фармакологии и химии терапии при АМН.
С 1954 года начинается «золотой век» фармакологии.
В 1978 году при нашем заводе «Медпрепаратов» -НИИА. (Биосинтез)
ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
Полученные лекарства аналогичны тем, которые существуют в живом
организме (например, адреналин).
2.Создание новых препаратов на основе известных биологически
активных веществ.
3.Имперический путь. Случайные открытия, находки.
4.Получение препаратов из продуктов грибов и микроорганизмов
(антибиотики).
5. Получение препаратов из лекарственных растений.
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОЛОГИИ.
1.Повысить уровень и эффективность диспансеризации.
2.Поднять уровень и качество медицинского обслуживания.
3.Создать и повысить производство новых лекарственных средств для лечения онкологических больных, больных сахарным диабетом, ССС.
4.Повысить качество подготовки кадров среднего и высшего звена.
Общая рецептура –
это раздел фармакологии, изучающий правила выписывания, приготовления и отпуска лекарств больным.
РЕЦЕПТ - это письменное обращение врача, с просьбой о приготовлении
и отпуске лекарства больному.
Согласно приказу № 110 МЗ РОССИИ от 2007 года №148-1 У/-88 существует три формы рецептурных бланков.
ФОРМА 107/У- Можно выписывать: одно ядовитое или не более двух простых или сильнодействующих.
На простые и сильнодействующие рецепт действителен в течение двух месяцев, а сильнодействующие и спиртосодержащие - в течение 10 дней.
ФОРМА 148/У- Выписывается в двух экземплярах с обязательным заполнением под копирку, для отпуска лекарств бесплатно или на льготных условиях.
Отличие формы №2 от формы №3
ФОРМА №1. 1.Штамп поликлиники или код.
2.Дата выписки рецепта.
3.Ф.И.О. больного, возраст.
4.Ф.И.О. врача.
5.Выписывается препарат.
6.Печать и подпись.
Рецепт является юридическим документом
ФОРМА №2. 1.Штамп и шифр.
2.Указано: бесплатно.
3.Эти рецепты имеют свой номер.
4.Указывается номер пенсионного удостоверения.
5.Выписывается только одно лекарственное вещество.
ФОРМА №3. Рецепт выписывается на специальных бланках из муаровой бумаги, розового цвета, на свету видны волны, т.е. этот бланк нельзя подделать.
Это бланк особого учета, имеет розовый цвет, водяные знаки и серию
Отличие от формы №3 от других бланков соответствующих форм.
1.Каждый бланк имеет свою серию и № (например, ХГ - №5030)
2.На рецептурном бланке ставится № истории болезни или амбулаторной
3.Бланки хранятся в сейфах, они закрываются и ставится печать т.е. опечатываются. Ведется учет рецептурных бланков в специальном журнале, который пронумерован, прошнурован и скреплен печатью.
4.Ответственный за хранение проведен приказом по больнице или по поликлинике.
5.На наркотики выписывается только одно вещество, выписывается только самим врачом и заверяется главным врачом или зав. отделением.
ПРАВИЛА ВЫПИСЫВАНИЯ РЕЦЕПТОВ:
Рецепт выписывается только шариковой ручкой, не допускаются исправления и зачеркивания. Выписывается только на латинском языке.
Твердые лекарственные вещества выписываются в граммах (например: 15,0),
· жидкие вещества обозначаются в мл.,
· спирт этиловый в чистом виде отпускаются с аптечного склада ангро т.е. по весу. и поэтому для учета выписывается в рецептах по массе, т.е в граммах
Допускаются общепринятые сокращения. (см. приказ)
Сигнатура пишется на русском или на национальном языке. Указывается способ применения.
НЕЛЬЗЯ: в сигнатуре писать такие выражения как:
внутренне
или применение известно.
В каждой аптеке имеется журнал неправильно выписанных рецептов.
ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО - это вещество, используемое для лечения,
профилактики и диагностики заболеваний.
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ - это препарат, (л.ф.) имеющий в своем составе одно или несколько лекарственных веществ и выпускаемый в определенной лекарственной форме.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА - это форма лекарственного препарата, делающая его удобным для применения.
Тема: КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО
СИЛЕ ДЕЙСТВИЯ.
1.Ядовитые и наркотические. (список А. порошки)
Обозначаются (Venena «А»), хранятся в штанглассах, этикетка - черная,
белыми буквами написано название препарата. Хранят согласно приказу №328 от 23.08.1999 года в сейфах, под замком оборудованном звуковой или световой сигнализацией, на ночь опечатывается. Ключ находится у ответственного за учет наркотических веществ.
На внутренней стороне дверки сейфа указывается список А - ядовитых лекарственных препаратов с указанием высшей разовой дозы и высшей суточной дозы.. Внутри сейфа выделено отдельное место, где хранятся особо ядовитые вещества (сулема, мышьяк).
2.Сильнодействующие
(Heroica «Б»)
Этикетка на штанглассах - белая, названия веществ написаны красными буквами, хранятся в обычных шкафах.
3.Препараты общего действия.
Размещаются также в обычных шкафах.
Этикетка - белая, написаны черными буквами.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО КОНСИСТЕНЦИИ.
Делятся на:
1.Твердые.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СПОСОБУ ПРИМЕНЕНИЯ:
1.Для наружного применения.
2.Для внутреннего применения.
3.Для инъекций.
По способу изготовления жидких лекарственных форм выделяют в особую группу лекарственные препараты, которые называются – галеновыми
ГАЛЕНОВЫ ПРЕПАРАТЫ - это спиртовые вытяжки из лекарственного сырья, содержащие вместе с действующими веществами и балластные вещества. - (вещества не оказывают лечебного действия и также не вредны для организма)
НОВОГАЛЕНОВЫ ПРЕПАРАТЫ :- это препараты максимально очищены
от балластных веществ. В своем составе, в основном, содержат чистые действующие вещества.
ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА -это химически чистые вещества определенной направленности терапевтического действия.
БАЛЛАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА - понижают или повышают эффект терапевтического действия не принося вред здоровью
ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАКОПЕЯ - это сборник общих государственных стандартов, определяющих качество, эффективность и безопасность лекарственных препаратов. Она содержит статьи по определению качественного и количественного содержания веществ в лекарственных формах.
Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением М3 РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная
производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Химический синтез лекарственных веществ Эмпирический путь: скрининг, случайные находки; Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул; Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие».
Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности - по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которое используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ, screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламиды.
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, ^витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхино- лонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста- минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами - новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.
Алгоритм создания нового лекарственного средства
Обычно разработка нового лекарственного препарата включает в себя следующие стадии:
1. задумка;
2. лабораторный синтез;
3. биоскрининг;
4. клинические испытания;
Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям:
I. Химический синтез препаратов
А. Направленный синтез:
1) воспроизведение биогенных веществ;
2) создание антиметаболитов;
3) модификация молекул соединений с известной биологической активностью;
4) изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство;
5) сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами;
6) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы биотрансформации веществ).
Б. Эмпирический путь:
1) случайные находки; 2) скрининг.
II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:
1) животного происхождения;
2) растительного происхождения;
3) из минералов.
III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов; биотехнология (клеточная и генная инженерия)
В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизведении биогенных веществ, образующихся в живых организмах, либо их антагонистов. Так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, у-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения. Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарственных средств - химическая модификация соединений с известной биологической активностью. В последнее время активно применяется компьютерное моделирования взаимодействия вещества с субстратом типа рецепторов, ферментов и так далее, поскольку структура различных молекул в организме хорошо установлена. Компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и субстрате должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом. Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Одной из разновидностей эмпирического поиска является скрининг (довольно трудоемкая проверка действия лекарственного средства на крысах, потом на людях).
При фармакологическом исследовании потенциальных препаратов подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования является фармакокинетика веществ: всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения. Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном применении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармакологической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы исследования.
Большое значение имеет изучение эффективности веществ при соответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармакотерапия). Так, лечебное действие противомикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства - на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями.
Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекарственных препаратов, передают в Фармакологический комитет МЗ РФ, в который входят эксперты разных специальностей (в основном фармакологи и клиницисты). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные исследования исчерпывающими, предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ.
Клиническое исследование - научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей. Существует международный стандарт «Надлежащая клиническая практика». В Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» указан полный синоним этого термина - клиническое испытание, который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.
Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP»; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).
Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации, стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).
Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.
В большинстве стран клиническое испытание новых лекарственных веществ обычно проходит 4 фазы.
1-я фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желаемый эффект. Целесообразны также фармакокинетические исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их «полужизни», метаболизма. Рекомендуется, чтобы такие исследования выполняли клинические фармакологи.
2-я фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100-200) с заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуются фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.
3-я фаза. Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч). Подробно изучаются эффективность (включая «двойной слепой контроль») и безопасность веществ. Специальное внимание обращают на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Если результаты проведенного исследования положительные, материалы представляются в официальную организацию, которая дает разрешение на регистрацию и выпуск препарата для практического применения. В нашей стране это Фармакологический комитет МЗ РФ, решения которого утверждаются министром здравоохранения.
4-я фаза. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения. Полученные данные оформляются в виде специального отчета, который направляется в ту организацию, которая давала разрешение на выпуск препарата. Эти сведения важны для дальнейшей судьбы препарата (его применения в широкой медицинской практике).
Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической промышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к биологической стандартизации. Имеется в виду определение активности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам).
Согласно всемирно признанному информационному ресурсу «Википедия», в России в настоящее время в основном исследуются новые лекарства в области лечения рака, на втором месте лечение болезней эндокринной системы. Таким образом, в наше время создание новых лекарств полностью контролируется государством и управляемыми им институтами.
Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
