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Beta2-agonisti a lunga durata d'azione: posto nel trattamento delle malattie polmonari ostruttive

S.N.Avdeev, Z.R.Aisanov
Istituto di ricerca di pneumologia, Ministero della sanità della Federazione Russa, Mosca

Elenco delle abbreviazioni

UN agonisti b 2 -recettori adrenergici ( b2 -agonisti) sono i broncodilatatori più efficaci oggi conosciuti. Questi farmaci possono ridurre in modo rapido ed efficace la mancanza di respiro associata alla broncocostrizione e sono quindi presenti ampia applicazione nel trattamento delle malattie polmonari ostruttive più comuni: asma bronchiale (BA) e malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO). Miglioramento b2 -broncodilatatori adrenergici sono andati in tre direzioni principali: la creazione di farmaci selettivi con elevata affinità per b2 -recettori, somministrazione diretta del farmaco all'organo bersaglio per ridurre l'attivazione dei recettori in altri tessuti e la creazione di farmaci ad azione prolungata. Uno dei risultati notevoli nel campo della creazione b2 -gli agonisti sono stati introdotti pratica clinica b2 - agonisti a lunga durata d'azione (più di 12 ore) - salmeterolo e formoterolo, ciascuno dei quali ha già dimostrato la sua elevata efficacia nell'asma e nella BPCO.

Descrizione dei farmaci e meccanismo d'azione

Il formoterolo è stato sintetizzato dalla feniletanolamina ed è stato inizialmente utilizzato come farmaco orale; in seguito si è scoperto che ha un effetto di lunga durata se somministrato per inalazione. Il salmeterolo, che appartiene alla classe delle saligenine, è stato creato sulla base del salbutamolo. Il suo effetto prolungato è stato ottenuto grazie all'allungamento della “coda” lipofila (Fig. 1).

Meccanismo d'azione prolungato b2 -agonisti a livello del recettore differisce dall'azione b2 -agonisti a breve durata d'azione. Secondo l'ipotesi della diffusione microcinetica di G. Anderson, la lipofilia del salmeterolo e del formoterolo è il fattore più importante che spiega le loro differenze rispetto ad altri farmaci di questa classe. Grazie alla sua elevata lipofilicità, il salmeterolo penetra rapidamente nelle membrane cellulari delle vie respiratorie e queste membrane fungono da deposito del farmaco. Questo effetto riduce la velocità di erogazione del salmeterolo alla muscolatura liscia e funzionale b2 -recettori, poiché il farmaco penetra prima nelle membrane di altre cellule (muscolari non lisce). Il formoterolo, rispetto al salmeterolo, ha una lipofilicità molto inferiore, pertanto una quota significativa delle molecole del farmaco rimane in fase acquosa e passa più rapidamente attraverso la parete delle vie respiratorie per raggiungere b2 -recettori della muscolatura liscia, che porta al rapido sviluppo di un effetto broncodilatatore. L'effetto duraturo del salmeterolo e del formoterolo è spiegato dalla loro capacità di rimanere a lungo nel doppio strato membrane cellulari cellule muscolari lisce, in prossimità di b2 -recettori e interagiscono con questi recettori (Fig. 2).
Tabella 1. Selettività di alcuni agonisti B 2 -recettori adrenergici

Una droga	Attività* muscolo liscio cellule bronchiali ( B 2 -recettore)	Attività* cardiaco tessile ( B 1 -recettore)	Atteggiamento selettività
Isoprenalina
Fenoterolo		0,005
Salbutamolo	0,55	0,0004	1375
Formoterolo	20,0	0,05
Salmeterolo		0,0001	85 000
*Attività verso l'isoprenalina (= 1,0)

Riso. 1. Struttura chimica agonisti b2 -recettori adrenergici.

Esiste un'altra ipotesi sull'azione prolungata del salmeterolo (ipotesi di ancoraggio): è possibile che la lunga “coda” lipofila del farmaco interagisca con una specifica regione di legame idrofobico b2 -recettore, legandosi alternativamente e per lungo tempo al sito attivo della regione del recettore.
Entrambi i farmaci sono agonisti altamente selettivi b2 -recettori adrenergici (Tabella 1). Nonostante il loro profilo farmacologico simile, questi farmaci presentano anche alcune differenze. La principale differenza tra i farmaci è la velocità di sviluppo dell'effetto terapeutico: l'inizio dell'azione del formoterolo è rapido quanto quello del salbutamolo - 1-3 minuti dopo l'inalazione, mentre mentre l'effetto del salmeterolo si manifesta dopo 10–20 minuti (Fig. 3). La durata dell'effetto broncodilatatore dei due farmaci è approssimativamente la stessa: più di 12 ore (Fig. 4), sebbene in vitro l'effetto del formoterolo sia più breve di quello del salmeterolo. È interessante notare anche la dipendenza della durata d'azione del formoterolo dalla sua dose: M. Palmquist et al. ha dimostrato che un aumento del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV 1 ) superiore al 15% dopo che l'inalazione di formoterolo è durata 244, 337 e 459 minuti quando si utilizzano dosi del farmaco di 6, 12 e 24 mcg, rispettivamente.
Salmeterolo e formoterolo differiscono nel loro massimo effetto sul rilassamento della muscolatura liscia delle vie aeree. Il salmeterolo è un agonista parziale b2 -recettori. Sebbene il salmeterolo abbia attività intrinseca, non è in grado di provocare il completo rilassamento della muscolatura liscia contratta rispetto al formoterolo, agonista completo. Inoltre, l’agonista completo formoterolo ha un maggiore effetto broncoprotettivo contro gli stimoli broncocostrittori diretti. La maggiore efficacia broncodilatatoria del formoterolo può essere associata ad un maggior numero di effetti collaterali, tra cui aumento della gravità e diminuzione del potassio sierico. Tuttavia, a differenza di un broncodilatatore, l’effetto sistemico del formoterolo è piuttosto breve e non supera quello del salbutamolo o della terbutalina. Il significato clinico di queste differenze tra salmeterolo e formoterolo non è ancora chiaro, sebbene sia teoricamente possibile che l'agonista completo formoterolo possa essere un broncodilatatore più efficace nei pazienti con forme gravi di asma e BPCO. È anche possibile che l'agonista parziale salmeterolo possa interferire con lo sviluppo di effetti broncodilatatori b2 -agonisti a breve durata d'azione (salbutamolo), sebbene gli studi clinici non abbiano confermato questa ipotesi.
Il salmeterolo è disponibile sotto forma di inalatore dosato e sotto forma di inalatori di polvere, il formoterolo solo sotto forma di inalatori di polvere.
Somiglianze e differenze b2 -agonisti di azione breve e lunga sono presentati in tabella. 2.

Prolungato B 2 -agonisti per l'asma
Prolungato b2 Gli -agonisti, grazie al loro profilo farmacologico migliorato, presentano particolari vantaggi nel trattamento dei pazienti asmatici. Salmeterolo e formoterolo hanno effetti broncodilatatori e broncoprotettivi che durano più di 12 ore, il che rende possibile prescrivere questi farmaci per il trattamento dell'asma notturno. Inoltre, i farmaci a lunga durata d’azione forniscono un migliore controllo dei sintomi e parametri polmonari funzionali in pazienti con asma rispetto a b2 -gli agonisti a breve durata d'azione, migliorano la qualità della vita dei pazienti con asma, hanno un effetto protettivo pronunciato nell'asma sforzo fisico.
L'influenza di prolungato B 2 -agonisti sui sintomi e sugli indicatori funzionali
L'efficacia prolungata b2 -agonisti nell'asma è stato dimostrato in numerosi studi controllati. In tre studi nordamericani, randomizzati, in doppio cieco con disegno simile, l'efficacia del salmeterolo alla dose di 42 mcg (equivalente a una dose di 50 mcg in Europa) 2 volte al giorno, e del salbutamolo 180 mcg (equivalente a una dose di 200 mcg in Europa) 4 volte al giorno e placebo. Circa la metà di tutti i pazienti asmatici assumevano steroidi per via inalatoria. La terapia con salmeterolo si è rivelata più efficace nell’influenzare il picco di flusso volumetrico (PVF) mattutino e serale, i sintomi clinici dell’asma e la necessità di farmaci simpaticomimetici a breve durata d’azione, e l’efficacia del salmeterolo non è diminuita entro la fine del periodo di studio.
Risultati simili sono stati ottenuti anche in un ampio studio europeo multicentrico che includeva 667 pazienti con asma moderata, ma in questo studio circa il 77% dei pazienti assumeva corticosteroidi, il 50% utilizzava dosi elevate (più di 1.000 mcg) di steroidi per via inalatoria e circa il 15% assumeva corticosteroidi. % ha assunto steroidi per via orale. Uno studio europeo ha confrontato anche salmeterolo e salbutamolo. Una diminuzione della variabilità dell'indicatore POS è stata notata solo nei pazienti che assumevano salmeterolo e, cosa particolarmente importante, un aumento del FEV1 1 dopo l'inalazione di salmeterolo sono stati osservati durante tutti i 12 mesi di terapia, vale a dire il farmaco ha fornito il controllo a lungo termine dell’asma.
Studiare l'efficacia di un altro ad azione prolungata b2 Il β-agonista formoterolo è stato utilizzato in due studi randomizzati in cieco che includevano un totale di 449 pazienti con asma. Questi studi hanno confrontato formoterolo 12 mcg due volte al giorno con salbutamolo 200 mcg quattro volte al giorno per un periodo di 12 settimane. La terapia con formoterolo ha prodotto un miglioramento dei sintomi clinici dell'asma, un aumento dei punteggi PO mattutini, una diminuzione della variabilità PO diurna e, in uno studio, il numero totale di attacchi di tic a settimana è stato significativamente inferiore nei pazienti che assumevano formoterolo rispetto a salbutamolo (1,7 vs 2,8). rispettivamente, pag< 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, mantenuto allo stesso livello per molto tempo.
L'influenza di prolungato B 2 -agonisti sulla qualità della vita
Il parametro più importante per valutare l’efficacia dei farmaci è la qualità della vita, basata sulla valutazione soggettiva del paziente riguardo alla sua condizione. Oltre all'effetto sui sintomi e sugli indicatori funzionali, prolungato b2 -gli agonisti possono anche migliorare la qualità della vita dei pazienti. In un ampio studio randomizzato, in doppio cieco, J. Kemp et al. hanno studiato l'effetto della terapia con salmeterolo e placebo sulla qualità della vita, valutata mediante il questionario Asthma Quality of Life, per 12 settimane in 506 pazienti asmatici che assumevano corticosteroidi inalatori (ICS). Il trattamento con salmeterolo rispetto al placebo ha portato ad un miglioramento significativo nella valutazione della qualità complessiva vita dei pazienti (1,08 e 0,61 punti, rispettivamente) e indicatori individuali: limitazione delle attività (0,91 e 0,54 punti), sintomi dell'asma (1,28 e 0,71 punti), benessere emotivo (1,17 e 0,65 punti), tolleranza agli stimoli esterni (0,84 e 0,47 punti). Il miglioramento della qualità della vita dei pazienti è stato accompagnato da un miglioramento degli indicatori funzionali, dei sintomi dell'asma e da una diminuzione della necessità di broncodilatatori a breve durata d'azione.
Lo studio E. Juniper era dedicato allo studio dell'effetto della combinazione di formoterolo e budesonide sulla qualità della vita dei pazienti con asma inclusi nello studio FACET (i dettagli dello studio FACET sono descritti di seguito). La qualità della vita (valutata mediante il questionario Asthma Quality of Life) è migliorata solo nei pazienti trattati con la terapia di combinazione (di 0,21 punti; p = 0,028), e questo miglioramento è stato mantenuto durante 12 mesi di terapia attiva. I cambiamenti negli indicatori della qualità della vita erano correlati ai miglioramenti degli indicatori clinici (coefficiente di correlazione massimo - r = 0,51). In molti studi, i pazienti hanno preferito l’uso di prodotti a lunga durata d’azione b2 -agonisti per farmaci a breve durata d'azione.
Prolungato B 2 - agonisti dell'asma notturna
I sintomi notturni (tosse, mancanza di respiro, dispnea) sono uno dei problemi più difficili per molti pazienti asmatici. Uno studio ha rilevato che il 73% dei pazienti asmatici si svegliava a causa dei sintomi dell’asma almeno una volta alla settimana e il 39% dei pazienti si svegliava ogni notte. Teofilline ad azione prolungata e orali a lento rilascio b2 Gli -agonisti sono in grado di ridurre l'ostruzione bronchiale notturna, ma non migliorano la qualità del sonno.
I risultati dello studio di M. Kraft et al. hanno dimostrato che la terapia con salmeterolo 100 mcg 2 volte al giorno per 6 settimane riduceva il numero di risvegli notturni nei pazienti con asma (0,9 + 0,1 contro 0,4 + 0,1 nel gruppo placebo), inoltre, il numero di notti con risvegli era significativamente diminuito (al 30,6% con la terapia con salmeterolo e al 69,8% con placebo). La ricerca di S. Brambilla et al., M. Fitzpatrick et al. hanno inoltre dimostrato la capacità del salmeterolo di ridurre il numero dei risvegli notturni e di migliorare gli indicatori mattutini del sonno nei pazienti asmatici; inoltre, il salmeterolo ha migliorato l’architettura del sonno nei pazienti asmatici, portando ad un prolungamento del 4° stadio del sonno.
Prolungato B 2 - agonisti dell'asma da sforzo
Lo sforzo fisico è un importante fattore scatenante dell’AD, soprattutto nei bambini e negli adolescenti. I farmaci di scelta per la prevenzione dell’asma da sforzo (broncospasmo post-sforzo) sono b2 -agonisti. Sebbene i farmaci ad azione breve (ad esempio il salbutamolo) possano fornire protezione efficace dallo sviluppo del broncospasmo o ridurne la gravità, la durata dell'effetto protettivo del salbutamolo non supera le 2 ore.I farmaci a lunga durata d'azione salmeterolo e formoterolo hanno un effetto protettivo che non è inferiore al salbutamolo, tuttavia, la durata di questo effetto raggiunge 12 ore, il che ci permette di consigliarne l'uso prolungato b2 -agonisti al mattino per prevenire l'asma da sforzo fisico durante tutta la giornata.
L’effetto protettivo a lungo termine dei simpaticomimetici a lunga durata d’azione è stato dimostrato in uno studio randomizzato e controllato in doppio cieco di J. Kemp et al., che ha confrontato gli effetti di salmeterolo, salbutamolo e placebo sui sintomi dell’asma da sforzo in 161 pazienti con asma. Durante lo studio, a tutti i pazienti è stato prescritto uno dei farmaci una volta al mattino e poi 3 volte al giorno con un intervallo di 6 ore, un test intensivo attività fisica. Il placebo non ha avuto alcun effetto protettivo, il salbutamolo ha fornito protezione solo contro il primo carico, mentre il salmeterolo ha prevenuto lo sviluppo di broncospasmo dopo tutti e tre i test di carico.
Tuttavia, tutti i dati sull’efficacia dei farmaci a lunga durata d’azione per l’asma da sforzo sono stati ottenuti da studi a breve termine. Osservazioni più lunghe mostrano che l'effetto protettivo b2 -gli agonisti a lunga durata d'azione possono essere completamente indeboliti entro la fine della 4a settimana di terapia regolare, come è stato dimostrato con la monoterapia con salmeterolo in pazienti con asma indotta dall'esercizio fisico. Quindi, prolungato b2 -Gli agonisti per l'asma indotta dall'esercizio fisico possono essere raccomandati solo per un uso occasionale.
Combinazione di prolungato B 2 -agonisti e ICS
Ora è stato dimostrato che la maggior parte farmaci efficaci Gli ICS sono usati per controllare l'asma. Gli ICS alle dosi raccomandate sono ben tollerati e considerati sicuri. Tuttavia, al fine di ridurre il potenziale sviluppo di reazioni avverse per il controllo dell’asma, è necessario selezionare le dosi efficaci più basse possibili di ICS. Spesso, quando l’asma non è controllata dalle dosi prescritte di ICS, sorge la domanda: è opportuno aumentare la dose di ICS o aggiungere un altro farmaco? Molto spesso un farmaco del genere lo è b2 -agonisti a lunga durata d'azione, teofilline prolungate, antagonisti dei recettori dei leucotrieni. Prolungato b2 Gli -agonisti sono attualmente considerati farmaci più efficaci in combinazione con ICS. Background scientifico tale combinazione risulta dagli effetti complementari di ICS e b2 -agonisti. Gli steroidi aumentano l’espressione genica b2 -recettore e ridurre il potenziale per lo sviluppo della desensibilizzazione del recettore, mentre b2 Gli -agonisti attivano i recettori dei glucocorticoidi inattivi, rendendoli più sensibili all'attivazione steroide-dipendente.
Numerosi studi hanno confrontato l’efficacia della combinazione di salmeterolo con un ICS e una doppia dose di ICS. In uno dei primi studi condotti da A. Greening et al., su 426 pazienti con asma non controllato con beclametasone in dosi giornaliere fino a 400 mcg, sono stati confrontati due regimi di trattamento per 6 mesi: 1000 mcg di beclametasone o 400 mcg di beclametasone. beclametasone più 100 mcg di salmeterolo. Sebbene entrambi i regimi aumentassero i valori PIC mattutini, diminuissero la variabilità PIC diurna e riducessero i sintomi diurni e notturni, questi cambiamenti erano significativamente migliori nei pazienti che assumevano la combinazione di farmaci. Il numero di reazioni avverse è stato lo stesso in entrambi i gruppi di pazienti.
Uno studio multicentrico di A. Woolcock et al. hanno incluso 738 pazienti con asma più grave che presentavano sintomi nonostante l'assunzione di 1.000 mcg/giorno di beclometasone. Sono stati confrontati tre regimi di trattamento per 6 mesi: 1) beclometasone 2000 mcg/die; 2) beclometasone 1000 mcg/die e salmeterolo 100 mcg/die; 3) beclometasone 1000 mcg/die e salmeterolo 200 mcg/die. Prestazioni funzionali migliorate, riduzione dei sintomi notturni e riduzione dell'utilizzo su richiesta b2 gli -agonisti a breve durata d'azione erano significativamente più pronunciati nei gruppi di pazienti che assumevano salmeterolo. Tuttavia, in nessuno dei gruppi la terapia ha portato ad una diminuzione significativa dell’iperreattività bronchiale. Entrambi questi studi hanno dimostrato la capacità dell’aggiunta di salmeterolo di portare a un miglioramento dei sintomi clinici e degli indicatori funzionali, ma non è stato considerato l’effetto di tale terapia sul numero di riacutizzazioni dell’asma. Alcuni ricercatori hanno espresso dubbi sulla razionalità di questo approccio, poiché esisteva il pericolo b2 Gli agonisti a lunga durata d’azione possono “mascherare” la diminuzione del controllo dell’infiammazione dell’asma e portare allo sviluppo di esacerbazioni più gravi dell’asma. Tuttavia, studi successivi non hanno confermato il “mascheramento” dell’infiammazione, poiché sono stati ottenuti dati anche su una diminuzione del numero di riacutizzazioni dell’asma durante la terapia di combinazione.
La meta-analisi MIASMA, che ha confrontato le combinazioni di salmeterolo e ICS (beclametasone e fluticasone) con dosi aumentate di ICS, ha esaminato l’effetto dei regimi di trattamento sull’incidenza della riacutizzazione dell’asma. La meta-analisi ha incluso 9 studi della durata di più di 12 settimane (numero totale di pazienti - 3685). Questa analisi lo ha dimostrato terapia di combinazione rispetto alle doppie dosi di ICS porta ad un maggiore miglioramento degli indicatori funzionali, una diminuzione significativa dei giorni e delle notti asintomatiche (p< 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение numero totale riacutizzazioni dell'asma del 2,73% (p = 0,020), così come il numero di riacutizzazioni moderate e gravi del 2,42% (p = 0,029).
In un ampio studio multicentrico FACET, che ha incluso 852 pazienti con asma, l’efficacia di una combinazione di formoterolo e budesonide è stata confrontata con dosi doppie di budesonide per un periodo di 1 anno. Tutti i pazienti sono stati divisi in 4 gruppi: 1) budesonide alla dose di 400 mcg/die; 2) budesonide alla dose di 400 mcg/die più formoterolo 24 mcg/die; 3) budesonide alla dose di 800 mcg/die; 4) budesonide alla dose di 800 mcg/die più formoterolo 24 mcg/die. Nei pazienti che assumevano una combinazione di farmaci è stato osservato un miglioramento più significativo dei sintomi diurni e notturni e un aumento dei valori di FEV1. 1 e POS. Il numero di riacutizzazioni gravi e lievi di asma è stato ridotto quando si assumeva una dose elevata di budesonide rispettivamente del 49 e 37%, mentre si assumevano dosi basse di budesonide e formoterolo rispettivamente del 26 e 40%, ma è stata osservata la riduzione maggiore delle riacutizzazioni. nei pazienti che assumevano dosi elevate di budesonide e formoterolo (del 63 e del 62%).
Evidenza dell'assenza di “mascheramento” dell'infiammazione durante la terapia di combinazione b2 gli agonisti a lunga durata d'azione con ICS, oltre all'assenza di un aumento del numero di riacutizzazioni, sono stati recentemente confermati da dati provenienti da studi morfologici. M. Sue-Chu et al. in uno studio prospettico di 12 settimane ha dimostrato che la terapia con salmeterolo 100 mcg/die e fluticasone 400 mcg/die rispetto alla terapia con budesonide a basso dosaggio (400 mcg/die) in pazienti con asma ha portato ad una maggiore riduzione dell'attività dell'infiammazione delle vie aeree , secondo i dati della biopsia bronchiale: diminuzione del numero di mastociti nello strato sottomucoso (p< 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01).
Elevata efficacia della terapia combinata per l’asma b2 Gli -agonisti a lunga durata d'azione con ICS sono serviti come prerequisito per la creazione di combinazioni fisse di farmaci, ad esempio salmeterolo/fluticasone propionato 50/100, 50/250, 50/500 e budesonide/formoterolo 160/4,5, 320/9). Studi clinici hanno inoltre confermato l’efficacia di questi farmaci complessi rispetto alla monoterapia con ICS o alla monoterapia a lunga durata d’azione b2 -agonisti.
Fare prolungato B 2 -Influenza degli agonisti sulla mortalità dei pazienti asmatici?
Negli ultimi anni, la connessione tra l’uso regolare di farmaci per via inalatoria è stata ampiamente discussa. b2 -agonisti e il rischio di esiti avversi nell’asma. Studi caso-controllo in Nuova Zelanda e Canada hanno dimostrato che il rischio di morte è significativamente aumentato nei pazienti che assumono regolarmente b2 -agonisti. La spiegazione di questo fenomeno è la persistenza dell'infiammazione nelle vie aeree e il rischio di esacerbazione dell'asma, nonostante l'effetto broncodilatatore dei farmaci. Considerando l'effetto broncodilatatore a lungo termine prolungato b2 -agonisti e alcuni, col passare del tempo, indebolendo l'effetto broncoprotettivo dei farmaci, sorge una preoccupazione: questi farmaci aumentano il tasso di mortalità dei pazienti con asma?
Sulla base di un'analisi delle cartelle cliniche di 61.000 pazienti con asma, di cui 2.708 trattati con salmeterolo, S. Lanes et al. hanno dimostrato che la terapia simpaticomimetica a lunga durata d'azione non comporta un rischio maggiore di ricoveri al pronto soccorso, di ricoveri per esacerbazione dell'asma o di ricoveri ospedalieri. terapia intensiva. Anche un altro studio caso-controllo nel Regno Unito non ha riscontrato alcun effetto del salmeterolo sullo sviluppo di asma peri-fatale in pazienti con asma cronico grave (rischio relativo - RR - 1,42; intervallo di confidenza al 95% - CI - 0,49-4,10; p = 0,52 ). In una recente revisione di R. Beasley et al., sugli effetti dell'uso b2 -agonisti sulla mortalità e morbilità dei pazienti con asma, anche questo non è stato confermato b2 Gli agonisti a lunga durata d’azione peggiorano significativamente il controllo dell’asma o aumentano la frequenza delle riacutizzazioni gravi. Pertanto, sulla base dei dati accumulati, vi è motivo di ritenere che il periodo sarà prolungato b2 Gli -agonisti sono farmaci sicuri per la terapia a lungo termine dei pazienti con asma.
Indicazioni per l'assunzione prolungata B 2 -agonisti
Attualmente ampliato b2 Gli -agonisti sono raccomandati per i pazienti asmatici che già assumono ICS a basse dosi e che presentano ancora sintomi di asma più di una volta al giorno, sintomi notturni più di una volta alla settimana e livelli di POS o FEV1 1 < 80% от должных значений. Альтернативным подходом может быть повышение доз ИКС, однако, учитывая более безопасный профиль и высокую эффективность комбинации ИКС и b2 - agonisti a lunga durata d'azione, è preferibile la terapia di combinazione. Per controllare il decorso dell'asma, si raccomanda di prescrivere farmaci due volte al giorno (salmeterolo 50 mcg o formoterolo 12 mcg) e solo in combinazione con ICS. È anche possibile utilizzare farmaci episodici (situazionali) di questa classe in situazioni come

Per preventivo: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agonisti: ruolo e posto nel trattamento dell'asma bronchiale // Cancro al seno. 2002. N. 5. Pag. 236

Istituto statale per la formazione avanzata dei medici del Ministero della difesa della Federazione Russa, Mosca

introduzione

La terapia dell’asma bronchiale (BA) può essere suddivisa in due aree principali. La prima è la terapia sintomatica, che allevia rapidamente ed efficacemente il broncospasmo, il principale sintomo clinico dell’asma. La seconda è la terapia antinfiammatoria, che aiuta a modificare il principale meccanismo patogenetico della malattia, vale a dire l'infiammazione della mucosa delle vie respiratorie (RT).

La terapia dell’asma bronchiale (BA) può essere suddivisa in due aree principali. La prima è la terapia sintomatica, che allevia rapidamente ed efficacemente il broncospasmo, il principale sintomo clinico dell’asma. La seconda è la terapia antinfiammatoria, che aiuta a modificare il principale meccanismo patogenetico della malattia, vale a dire l'infiammazione della mucosa delle vie respiratorie (RT).

Il posto centrale tra i mezzi di controllo sintomatico della BA è ovviamente occupato dai b 2 -agonisti, caratterizzati da una pronunciata attività broncodilatatrice (ed effetto broncoprotettivo) e da un numero minimo di effetti indesiderati effetti collaterali se usato correttamente.

Breve storia b 2 -agonisti

La storia dell'uso dei b -agonisti nel 20 ° secolo è lo sviluppo coerente e l'introduzione nella pratica clinica di farmaci con selettività b 2 -adrenergica sempre crescente e durata d'azione crescente.

Simpaticomimetico per la prima volta adrenalina (epinefrina) fu utilizzata nel trattamento dei pazienti asmatici nel 1900. Inizialmente, l'adrenalina era ampiamente utilizzata sia sotto forma di iniezione che sotto forma di inalazioni. Tuttavia, l'insoddisfazione dei medici per la breve durata d'azione (1-1,5 ore) e il gran numero di effetti collaterali negativi del farmaco hanno stimolato l'ulteriore ricerca di farmaci più “attraenti”.

Nel 1940 apparve isoproterenolo - catecolamine sintetiche. Viene distrutto nel fegato con la stessa rapidità dell'adrenalina (con la partecipazione dell'enzima catecol-o-metiltransferasi - COMT), e quindi è caratterizzato da una breve durata d'azione (1-1,5 ore) e di conseguenza si formano metaboliti della biotrasformazione dell’isoproterenolo (metossiprenalina) ha avuto un effetto di blocco b-adrenergico. Allo stesso tempo, l'isoproterenolo ne era privo eventi avversi, inerenti all'adrenalina, come mal di testa, ritenzione urinaria, ipertensione arteriosa, ecc. Lo studio delle proprietà farmacologiche dell'isoproterenolo ha portato all'istituzione dell'eterogeneità dei recettori adrenergici. In relazione a quest'ultimo, l'adrenalina si è rivelata un β-agonista universale diretto e l'isoproterenolo è stato il primo β-agonista non selettivo a breve durata d'azione.

Il primo b2-agonista selettivo apparve nel 1970. salbutamolo , caratterizzato da un'attività minima e clinicamente insignificante contro i recettori a - e b 1. Ha giustamente acquisito lo status di “gold standard” nella serie degli agonisti b2. Al salbutamolo è seguita l'introduzione nella pratica clinica di altri b2-agonisti (terbutalina, fenoterolo, ecc.). Questi farmaci si sono rivelati efficaci quanto i broncodilatatori quanto i β-agonisti non selettivi, poiché l'effetto broncodilatatore dei simpaticomimetici si realizza solo attraverso i recettori β 2 -adrenergici. Allo stesso tempo, i b 2 -agonisti dimostrano un effetto stimolante sul cuore significativamente meno pronunciato (batmotropico, dromotropico, cronotropico) rispetto all'isoproterenolo b 1 -b 2 -agonista.

Alcune differenze nella selettività dei b2-agonisti non hanno un significato clinico importante. La maggiore incidenza di effetti cardiovascolari avversi durante l’assunzione di fenoterolo (rispetto a salbutamolo e terbutalina) può essere spiegata dalla maggiore dose efficace del farmaco e, in parte, da un più rapido assorbimento sistemico. I nuovi farmaci hanno mantenuto la loro velocità d'azione (l'inizio dell'effetto nei primi 3-5 minuti dopo l'inalazione), caratteristica di tutti i precedenti b-agonisti, con un notevole aumento della durata della loro azione a 4-6 ore (meno pronunciato nella BA grave). Ciò ha migliorato la capacità di controllare i sintomi dell’asma durante il giorno, ma “non ha salvato” dagli attacchi notturni.

La possibilità emergente di assumere singoli b2-agonisti per via orale (salbutamolo, terbutalina, formoterolo, bambuterolo) ha in una certa misura risolto il problema del controllo degli attacchi asmatici notturni. Tuttavia, la necessità di assumere dosi significativamente più elevate (quasi 20 volte superiori rispetto all'uso per inalazione) ha contribuito all'emergere di eventi avversi associati alla stimolazione dei recettori adrenergici a - e b 1. Inoltre è stata rivelata anche una minore efficacia terapeutica di questi farmaci.

L'avvento dei b2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione - salmeterolo e formoterolo - ha cambiato significativamente le possibilità della terapia dell'asma. Il primo ad apparire sul mercato salmeterolo - un b2-agonista altamente selettivo, che dimostra una durata d'azione di almeno 12 ore, ma con un inizio d'azione lento. Ben presto fu “unito” formoterolo , anch'esso un b2-agonista altamente selettivo con un'azione di 12 ore, ma con una velocità di sviluppo dell'effetto broncodilatatore simile a quella del salbutamolo. Già nei primi anni di utilizzo dei b 2 -agonisti a lunga durata d'azione, è stato notato che aiutano a ridurre le esacerbazioni dell'asma, a ridurre il numero di ricoveri ospedalieri e anche a ridurre la necessità di corticosteroidi inalatori (ICS).

La via più efficace per somministrare i farmaci per l'asma, compresi i b2-agonisti, è l'inalazione. Importanti vantaggi di questa via sono la possibilità di somministrazione diretta dei farmaci all'organo bersaglio (che garantisce in gran parte la velocità d'azione dei broncodilatatori) e la minimizzazione degli effetti indesiderati. Tra i veicoli di somministrazione attualmente noti, i più comunemente utilizzati sono gli inalatori di aerosol a dosaggio misurato (MDI), meno comunemente gli inalatori di polvere a dosaggio misurato (MDI) e i nebulizzatori. I b 2 -agonisti orali sotto forma di compresse o sciroppi sono usati molto raramente, principalmente come ulteriore rimedio con frequenti sintomi notturni di asma o un elevato bisogno di b2-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria in pazienti che ricevono alte dosi di ICS (equivalenti a 1000 mcg di beclometasone al giorno o più).

Meccanismi d'azione b 2 -agonisti

I b2-agonisti causano broncodilatazione principalmente come risultato della stimolazione diretta dei recettori b2-adrenergici nella muscolatura liscia del tratto respiratorio. La prova di questo meccanismo è stata ottenuta come in vitro(Quando esposto all'isoproterenolo, si è verificato un rilassamento dei bronchi e dei segmenti umani tessuto polmonare), E in vivo(rapido calo della resistenza DP dopo inalazione di un broncodilatatore).

La stimolazione dei recettori b-adrenergici porta all'attivazione dell'adenilato ciclasi, che forma un complesso con la proteina G (Fig. 1), sotto l'influenza del quale aumenta il contenuto di adenosina-3,5-monofosfato ciclico intracellulare (cAMP). Quest'ultimo porta all'attivazione di una specifica chinasi (proteina chinasi A), che fosforila alcune proteine ​​intracellulari, con conseguente diminuzione della concentrazione intracellulare di calcio (il suo “pompaggio” attivo dalla cellula allo spazio extracellulare), l'idrolisi del la fosfoinositide viene inibita, le catene leggere della miosina chinasi vengono inibite e, infine, i grandi canali del potassio attivati ​​dal calcio si “aprono”, causando la ripolarizzazione (rilassamento) delle cellule muscolari lisce e il sequestro del calcio nel deposito extracellulare. Va detto che i b 2 -agonisti possono legarsi ai canali del potassio e provocare direttamente il rilassamento delle cellule muscolari lisce, indipendentemente da un aumento della concentrazione di cAMP intracellulare.

Fig. 1. Meccanismi molecolari coinvolti nell'effetto broncodilatatore dei b2-agonisti (spiegazioni nel testo). K Ca - grande canale del potassio attivato dal calcio; ATP - adenosina trifosfato; cAMP - adenosina-3,5-monosfato ciclico

b2-agonisti sono considerati antagonisti funzionali che provocano lo sviluppo inverso della broncocostrizione, indipendentemente dall'effetto costrittore avvenuto. Questa circostanza sembra estremamente importante, poiché molti mediatori (mediatori dell'infiammazione e neurotrasmettitori) hanno un effetto broncocostrittore.

Come risultato dell'effetto sui recettori b -adrenergici localizzati in varie parti della DP (Tabella 1), vengono rivelati ulteriori effetti dei b 2 -agonisti, che spiegano la possibilità dell'uso profilattico dei farmaci. Questi includono l'inibizione del rilascio di mediatori da parte delle cellule infiammatorie, la riduzione della permeabilità capillare (prevenendo lo sviluppo di edema della mucosa bronchiale), l'inibizione della trasmissione colinergica (riduzione della broncocostrizione del riflesso colinergico), la modulazione della produzione di muco da parte delle ghiandole sottomucose e, quindi, , ottimizzazione della clearance mucociliare (Fig. 2).

Riso. 2. Effetto broncodilatatore diretto e indiretto dei b 2 -agonisti (spiegazioni nel testo). E - eosinofilo; MC - mastocita; CN - nervo colinergico; SMC: cellula muscolare liscia

Secondo la teoria della diffusione microcinetica di G. Andersen, la durata e il tempo di inizio dell'azione dei b 2 agonisti sono legati alla loro proprietà fisiche e chimiche(principalmente la lipofilia/idrofilicità della molecola) e caratteristiche del meccanismo d'azione. Salbutamolo - composto idrofilo. Una volta nell'ambiente acquoso dello spazio extracellulare, penetra rapidamente nel “nucleo” del recettore e, cessata la connessione con esso, viene rimosso per diffusione (Fig. 3). Salmeterolo , creato sulla base del salbutamolo, un farmaco altamente lipofilo, penetra rapidamente nelle membrane delle cellule del tratto respiratorio che fungono da deposito, per poi diffondersi lentamente attraverso la membrana del recettore, provocandone l'attivazione prolungata e una successiva insorgenza d'azione. Lipofilicità formoterolo meno del salmeterolo, quindi forma un deposito in membrana plasmatica, da dove si diffonde nell'ambiente extracellulare e poi si lega contemporaneamente al recettore b-adrenergico e ai lipidi, determinando sia la velocità di insorgenza dell'effetto che un aumento della sua durata (Fig. 3). L'effetto duraturo del salmeterolo e del formoterolo è spiegato dalla loro capacità di rimanere a lungo nel doppio strato delle membrane cellulari delle cellule muscolari lisce in prossimità dei recettori b 2 -adrenergici e di interagire con questi ultimi.

Riso. 3. Meccanismo d'azione dei b 2 -agonisti (spiegazioni nel testo)

Durante la ricerca in vitro un muscolo spasmodico si rilassa più rapidamente quando viene aggiunto formoterolo che con salmeterolo. Ciò conferma che il salmeterolo è un agonista parziale dei recettori b2 rispetto al formoterolo.

Racemati

Gli agonisti b 2 selettivi sono miscele racemiche (50:50) di due isomeri ottici: R e S. È stato stabilito che attività farmacologica Gli isomeri R sono 20-100 volte più alti degli isomeri S. È stato dimostrato che l'isomero R del salbutamolo presenta proprietà broncodilatatrici. Allo stesso tempo, l'isomero S presenta esattamente le proprietà opposte: un effetto proinfiammatorio, un aumento dell'iperreattività delle vie respiratorie, un aumento del broncospasmo, inoltre viene metabolizzato molto più lentamente. Creato di recente nuovo farmaco, contenente solo l'isomero R ( levalbuterolo ). Esiste finora solo in soluzione per nebulizzatori e ha un effetto terapeutico migliore del salbutamolo racemico, poiché il levalbuterolo dimostra un effetto equivalente ad una dose pari al 25% della miscela racemica (non esiste un isomero S avversario, e il numero di gli eventi avversi sono ridotti).

Selettività b 2 -agonisti

L'obiettivo dell'utilizzo di b2-agonisti selettivi è quello di fornire broncodilatazione evitando gli effetti collaterali indotti dalla stimolazione dei recettori aeb1. Nella maggior parte dei casi, l'uso moderato di b2-agonisti non porta allo sviluppo di effetti indesiderati. Tuttavia, la selettività non può eliminare completamente il rischio del loro sviluppo e ciò ha diverse spiegazioni.

Innanzitutto la selettività verso i recettori b2-adrenergici è sempre relativa e dose-dipendente. Una minore attivazione dei recettori a - e b 1 -adrenergici, impercettibile alle dosi terapeutiche medie abituali, diventa clinicamente significativa quando viene aumentata la dose del farmaco o la frequenza della sua somministrazione durante il giorno. L'effetto dose-dipendente dei b 2 -agonisti deve essere preso in considerazione nel trattamento delle esacerbazioni dell'asma, in particolare delle condizioni potenzialmente letali, quando inalazioni ripetute per un breve periodo (diverse ore) sono 5-10 volte superiori alla dose giornaliera consentita.

b 2 recettori sono ampiamente rappresentati nella DP (Tabella 1). La loro densità aumenta con la diminuzione del diametro dei bronchi e nei pazienti con asma la densità dei recettori b 2 nel tratto respiratorio è maggiore rispetto alle persone sane. Numerosi recettori b2-adrenergici si trovano sulla superficie dei mastociti, dei neutrofili, degli eosinofili e dei linfociti. E allo stesso tempo, i recettori b 2 si trovano in una varietà di tessuti e organi, specialmente nel ventricolo sinistro, dove costituiscono il 14% di tutti i recettori b -adrenergici, e nell'atrio destro - il 26% di tutti i recettori b - recettori adrenergici. La stimolazione di questi recettori può portare a eventi avversi tra cui tachicardia, flutter atriale e ischemia miocardica. La stimolazione dei recettori b2 nei muscoli scheletrici può causare tremori muscolari. L'attivazione di grandi canali del potassio può contribuire allo sviluppo di ipokaliemia e, di conseguenza, al prolungamento dell'intervallo QT e ai disturbi frequenza cardiaca, incluso fatale. Con la somministrazione sistemica di grandi dosi di farmaci si possono osservare effetti metabolici (aumento dei livelli di acidi grassi liberi nel siero del sangue, insulina, glucosio, piruvato e lattato).

Quando i recettori vascolari b2 vengono stimolati, si sviluppa una vasodilatazione e una possibile diminuzione della pressione diastolica. Gli effetti cardiaci indesiderati sono particolarmente pronunciati in condizioni di grave ipossia durante le esacerbazioni dell'asma: un aumento del ritorno venoso (specialmente nella posizione ortopnoica) può causare lo sviluppo della sindrome di Bezold-Jarisch con successivo arresto cardiaco.

Connessione tra B 2 -agonisti e infiammazione nel DP

In connessione con l'uso diffuso di b2-agonisti a breve durata d'azione, nonché con l'introduzione nella pratica clinica di b2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione, la questione se questi farmaci abbiano un effetto antinfiammatorio è diventata particolarmente rilevante. Indubbiamente, l'effetto antinfiammatorio dei b2-agonisti, che aiuta a modificare l'infiammazione bronchiale acuta, può essere considerato l'inibizione del rilascio di mediatori dell'infiammazione dai mastociti e una diminuzione della permeabilità capillare. Allo stesso tempo, durante una biopsia della mucosa bronchiale di pazienti con asma che assumevano regolarmente b2-agonisti, si è constatato che il numero di cellule infiammatorie, incl. e attivati ​​(macrofagi, eosinofili, linfociti) non diminuiscono.

Inoltre, teoricamente, l'uso regolare di b2-agonisti può anche portare ad un aggravamento dell'infiammazione nel DP. Pertanto, la broncodilatazione indotta dai b2-agonisti consente un’inalazione più profonda, che può comportare una maggiore esposizione agli allergeni.

Inoltre, l’uso regolare di b2-agonisti può mascherare una riacutizzazione in via di sviluppo, ritardando così l’inizio o l’intensificazione di una vera terapia antinfiammatoria.

Potenziali rischi derivanti dall'utilizzo b 2 -agonisti

Tolleranza

L'uso frequente e regolare di b2-agonisti per via inalatoria può portare allo sviluppo di tolleranza (desensibilizzazione) agli stessi. L'accumulo di cAMP favorisce la transizione del recettore ad uno stato inattivo. Una stimolazione eccessivamente intensa dei recettori b-adrenergici contribuisce allo sviluppo della desensibilizzazione (una diminuzione della sensibilità del recettore a seguito del disaccoppiamento del recettore dalla proteina G e dall'adenilato ciclasi). Quando la stimolazione eccessiva persiste, il numero di recettori sulla superficie cellulare diminuisce (regolazione “down”). Va notato che i recettori B della muscolatura liscia delle vie respiratorie hanno una riserva abbastanza significativa e quindi sono più resistenti alla desensibilizzazione rispetto ai recettori delle zone non respiratorie (ad esempio, i muscoli scheletrici o quelli che regolano il metabolismo). E' ormai accertato individui sani La tolleranza si sviluppa rapidamente a dosi elevate di salbutamolo, ma non a fenoterolo e terbutalina. Allo stesso tempo, nei pazienti con asma, la tolleranza all'effetto broncodilatatore dei b2-agonisti appare raramente; la tolleranza al loro effetto broncoprotettivo si sviluppa molto più spesso.

Una diminuzione dell'effetto broncoprotettivo dei b 2 -agonisti con il loro uso regolare e frequente si applica ugualmente sia ai farmaci a breve durata d'azione che a quelli a lunga durata d'azione, anche sullo sfondo della terapia di base con corticosteroidi inalatori. Allo stesso tempo, non stiamo parlando di una perdita completa della broncoprotezione, ma di una leggera diminuzione del suo livello iniziale. HJ van der Woude et al. hanno scoperto che, sullo sfondo dell'uso regolare di formoterolo e salmeterolo da parte di pazienti con asma, l'effetto broncodilatatore di quest'ultimo non diminuisce; l'effetto broncoprotettivo è maggiore per formoterolo, ma l'effetto broncodilatatore del salbutamolo è molto meno pronunciato.

La desensibilizzazione si sviluppa in un lungo periodo di tempo, nell'arco di diversi giorni o settimane, a differenza della tachifilassi, che si sviluppa molto rapidamente e non è associata allo stato funzionale dei recettori. Questa circostanza spiega la diminuzione dell'efficacia del trattamento e richiede di limitare la frequenza di utilizzo dei b 2 -agonisti.

Molti ricercatori associano la variabilità individuale nella risposta ai b2-agonisti e lo sviluppo di tolleranza al loro effetto broncodilatatore con il polimorfismo genetico dei geni. Il gene del recettore b2-adrenergico è localizzato sul cromosoma 5q. Un impatto significativo sul decorso dell'asma e sull'efficacia del trattamento è esercitato dai cambiamenti nella sequenza aminoacidica dei recettori b 2 -adrenergici, in particolare dal movimento degli aminoacidi nei codoni 16 e 27. L'influenza del polimorfismo genetico non si estende alla variabilità dell'effetto broncoprotettivo. Per essere onesti, va notato che questi dati non sono confermati in tutti i lavori.

b2-agonisti e mortalità dei pazienti con asma

Seri dubbi sulla sicurezza dei beta-agonisti inalatori sorsero negli anni '60 del XX secolo, quando scoppiò una "epidemia di morti" tra i pazienti con asma in numerosi paesi, tra cui Inghilterra, Australia e Nuova Zelanda. Allo stesso tempo, è stato suggerito che esiste una connessione tra la terapia simpaticomimetica e un aumento della mortalità per asma. All'epoca non era ancora stato stabilito il rapporto causa-effetto tra l'uso di β-agonisti (isoproterenolo) e l'aumento della mortalità ed era quasi impossibile dimostrarlo sulla base dei risultati di studi retrospettivi. Il legame tra l'uso di fenoterolo e l'aumento della mortalità per asma in Nuova Zelanda negli anni '80 è stato dimostrato, poiché si è scoperto che questo farmaco veniva prescritto più spesso in casi di asma fatale, rispetto alla malattia ben controllata. Questa connessione è stata indirettamente confermata da una diminuzione della mortalità che ha coinciso con l'abolizione dell'uso diffuso del fenoterolo (con aumento generale vendite di altri b2-agonisti). A questo proposito sono indicativi i risultati di uno studio epidemiologico condotto in Canada, che mirava a studiare la possibile relazione tra la frequenza dei decessi e i farmaci prescritti. È stato dimostrato che un aumento dell'incidenza di decessi è associato alla terapia ad alte dosi con uno qualsiasi dei b2-agonisti inalatori disponibili. Il rischio di esito fatale è stato maggiore con il fenoterolo, ma i tassi di mortalità non erano significativamente diversi rispetto a dosi equivalenti di salbutamolo.

Allo stesso tempo, la connessione tra la terapia ad alte dosi di b2-agonisti e un aumento della mortalità per asma non può essere dimostrata in modo affidabile, poiché i pazienti con asma più grave e scarsamente controllato ricorrono più spesso ad alte dosi di b2-agonisti e, al contrario, meno spesso a farmaci antinfiammatori efficaci. Inoltre, alte dosi di b2-agonisti mascherano i segni di una riacutizzazione sempre più fatale dell’asma.

Regime di dosaggio

B2-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria

Non vi è dubbio che i b2-agonisti inalatori a breve durata d’azione siano i farmaci di scelta per il controllo situazionale sintomatico dell’asma, nonché per prevenire lo sviluppo dei sintomi dell’asma da sforzo (EA). L'uso regolare di beta-agonisti per via inalatoria può portare alla perdita di un adeguato controllo sul decorso della malattia. Così, in uno studio condotto da M.R. Sears et al. in Nuova Zelanda, hanno studiato l’iperreattività bronchiale, il PEF mattutino, i sintomi giornalieri e la necessità di ICS in pazienti che utilizzavano b2-agonisti al bisogno rispetto a pazienti che utilizzavano fenoterolo regolarmente 4 volte al giorno. Nel gruppo di pazienti che assumevano regolarmente fenoterolo, è stato osservato uno scarso controllo dei sintomi dell'asma, inoltre si sono verificate riacutizzazioni più frequenti e gravi rispetto al gruppo di pazienti che utilizzavano b2-agonisti “al bisogno” per sei mesi. Quest'ultimo ha mostrato un miglioramento degli indicatori di funzione respirazione esterna, PEF mattutino, diminuzione della risposta al test di broncoprovocazione con metacolina. Un aumento dell’iperreattività bronchiale durante l’uso regolare di b2-agonisti a breve durata d’azione è molto probabilmente dovuto alla presenza di enantomeri S nella miscela racemica del farmaco.

Per quanto riguarda il salbutamolo, non è stato possibile stabilire schemi simili, anche se, come nel caso del fenoterolo, il suo uso regolare è stato accompagnato da un leggero aumento dell'iperreattività bronchiale. Esistono prove che l'uso regolare di salbutamolo è accompagnato da un aumento della frequenza degli episodi di AFU e da un aumento della gravità dell'infiammazione nel DP.

I b2-agonisti a breve durata d'azione devono essere utilizzati (anche in monoterapia) solo “al bisogno”. È improbabile che il regime di dosaggio al bisogno comunemente raccomandato di b2-agonisti possa peggiorare il controllo dell'asma, ma quando vengono utilizzate dosi elevate del farmaco, il deterioramento del controllo diventa reale. Inoltre, molti pazienti diventano particolarmente sensibili agli agonisti in presenza del polimorfismo dei recettori b2-adrenergici, che provoca un più rapido deterioramento del controllo. La connessione stabilita tra l'aumento del rischio di morte nei pazienti con asma e l'uso di dosi elevate di b2-agonisti per via inalatoria riflette solo la gravità della malattia. È anche possibile che alte dosi di b2-agonisti inalatori abbiano un effetto deleterio sul decorso dell'asma. I pazienti che ricevono dosi elevate di b2-agonisti (più di 1,4 bombolette di aerosol al mese) necessitano certamente di una terapia antinfiammatoria efficace, incl. e per ridurre la dose dei b2-agonisti. Quando aumenta la necessità di broncodilatatori (più di tre volte alla settimana), è indicata la prescrizione aggiuntiva di farmaci antinfiammatori e quando si utilizzano b2-agonisti più di 3-4 volte al giorno per alleviare i sintomi, è indicato un aumento della loro dose .

Anche l'assunzione di b2-agonisti a breve durata d'azione a scopo broncoprotettivo è limitata a “limiti ragionevoli” (non più di 3-4 volte al giorno). Le proprietà broncoprotettive dei b2-agonisti consentono a molti atleti altamente qualificati affetti da asma di competere in competizioni internazionali (le norme consentono l'uso di b2-agonisti a breve durata d'azione per la prevenzione dell'AFU, a condizione che la malattia sia accertata dal punto di vista medico). Ad esempio, ai Giochi Olimpici del 1984 a Los Angeles, hanno preso parte 67 atleti con AFS, di cui 41 hanno ricevuto medaglie di varie denominazioni. È noto che i b2-agonisti orali migliorano le prestazioni aumentando la massa muscolare, l'anabolismo proteico e lipidico e la psicostimolazione. In uno studio di S. Goubart et al. È stato dimostrato che l'effetto dei b2-agonisti inalatori negli atleti sani è limitato solo ad una leggera broncodilatazione, che però può dare un contributo significativo al miglioramento dell'adattamento respiratorio all'inizio dell'esercizio.

B2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione

I b2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione attualmente disponibili - formoterolo e salmeterolo - agiscono entro 12 ore con un effetto broncodilatatore equivalente. Tuttavia, ci sono differenze tra loro. Innanzitutto si tratta della velocità d'azione del formoterolo (sotto forma di DPI), paragonabile al tempo di inizio dell'azione del salbutamolo (sotto forma di MDI), che consente l'utilizzo del formoterolo come farmaco di emergenza, invece di b2-agonisti a breve durata d'azione. Allo stesso tempo, si verificano significativamente meno eventi avversi quando si utilizza formoterolo rispetto a quando si utilizza salbutamolo. Questi farmaci possono essere usati come monoterapia nei pazienti con corrente leggera BA come broncoprotettori nelle AFU. Quando si utilizza formoterolo più di 2 volte alla settimana “al bisogno”, è necessario aggiungere ICS al trattamento.

Va notato che la monoterapia con b2-agonisti a lunga durata d’azione non è raccomandata su base regolare, poiché non esistono ancora prove attendibili del loro effetto antinfiammatorio e modificante la malattia.

Esistono prove scientificamente fondate dell'opportunità dell'uso combinato di ICS e broncodilatatori. I corticosteroidi aumentano l’espressione dei recettori b2 e riducono la potenziale desensibilizzazione, mentre gli agonisti b2 a lunga durata d’azione aumentano la sensibilità dei recettori dei corticosteroidi agli ICS.

Gli studi condotti fino ad oggi indicano la possibilità di una somministrazione precoce di b2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione. Ad esempio, nei pazienti con controllo inadeguato dell’asma durante l’assunzione di 400-800 mcg di ICS, la somministrazione aggiuntiva di salmeterolo fornisce un controllo più completo e adeguato rispetto all’aumento della dose di ICS. Il formoterolo dimostra un effetto simile e allo stesso tempo aiuta a ridurre la frequenza delle esacerbazioni della malattia. Questi e numerosi altri studi indicano che l’aggiunta di b2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione alla terapia con dosi basse e moderate di ICS in pazienti con controllo inadeguato dell’asma equivale a raddoppiare la dose di steroidi.

Attualmente si raccomanda l'uso di b2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione solo nei pazienti che ricevono contemporaneamente ICS. Combinazioni a dose fissa come salmeterolo con fluticasone (Seretide) e formoterolo con budesonide (Symbicort) sembrano promettenti. In questo caso si nota una migliore compliance e viene eliminato il rischio di utilizzare solo uno dei farmaci come parte della terapia a lungo termine della malattia.

Letteratura:

1. Istituti nazionali di sanità, Istituto nazionale del cuore, dei polmoni e del sangue. Rapporto 2 del gruppo di esperti: Linee guida per la diagnosi e la gestione dell'asma. Bethesda, Md: Istituti nazionali di sanità, Istituto nazionale del cuore, dei polmoni e del sangue; Aprile 1997. Pubblicazione NIH 97-4051.

2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Farmacologia clinica. In 2 volumi. Mosca: Medicina; 1991

3. Mashkovsky M.D. Medicinali. Mosca: Medicina; 1984

4. Mostra M. B2-agonisti, dalle proprietà farmacologiche alla pratica clinica quotidiana. Rapporto del workshop internazionale (basato su un workshop tenutosi a Londra, Regno Unito, dal 28 al 29 febbraio 200)

5. Barnes P.J. b -Agonisti, anticolinergici e altri farmaci non steroidei. In: Albert R., Spiro S., Jett J., a cura di. Medicina respiratoria completa. Regno Unito: Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10

6. Aggiornamento delle linee guida sull'asma negli adulti (editoriale). BMJ 2001; 323:1380-1381.

7. Jonson M. b 2 -agonisti dei recettori adrenergici: profilo farmacologico ottimale. In: Il ruolo dei b2-agonisti nella gestione dell'asma. Oxford: Il Gruppo di Medicina; 1993. pag. 6-8.

8. Barnes P.J. Recettori beta-adrenergici e loro regolazione. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regolazione dell'attività del canale K+ dipendente da Ca 2 + nei miociti tracheali mediante fosforilazione. Natura 1989; 341:152-154.

10. Anderson G.P. Agonisti dei beta-adrenocettori inalatori a lunga durata d'azione: la farmacologia comparativa di formoterolo e salmeterolo. Agenti Azioni Suppl. 1993; 43:253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Recettori beta-adrenergici cardiaci umani: eterogeneità del sottotipo delineata dal legame diretto del radioligando. Scienza della vita. 1983; 33:467-473.

12. Priore JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Autoavvelenamento con salbutamolo orale. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. La farmacologia e la tossicologia simili all'asma degli isomeri (S) dei beta agonisti. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:S69-S76.

14. Johnson M., Coleman R. Meccanismi d'azione degli agonisti dei recettori beta-2-adrenergici. In: Bisse W., Holgate S., editoriali. Asma e rinite. Scienza di Blackwell; 1995, p.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in't Veen J.C.C.M et al. Effetti collaterali cardiovascolari del salbutamolo per via inalatoria in pazienti asmatici ipossici. Torace 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potenziale effetto di mascheramento sulla percezione della dispnea da parte dei b2-agonisti a breve e lunga durata d'azione nell'asma. ERJ 2002; 19:240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Diminuzione dell'effetto broncodilatante del salbutamolo nell'alleviamento della metacolina indotta da una broncocostrizione da moderata a grave durante il trattamento ad alte dosi con b2 agonisti a lunga durata d'azione. Torace 2001; 56: 529-535.

18.NelsonHS. Esperienza clinica con levalbuterolo. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77-S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effetti del polimorfismo genetico sulla funzione ex vivo e in vivo dei b 2 -adrenocettori nei pazienti asmatici. Petto 1999;115:324-328.

20. Lipworth B.J., Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b Polimorfismo del promotore dei 2 adrenorecettori: alotipi estesi ed effetti funzionali nelle cellule mononucleate del sangue periferico. Torace 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impatto dei polimorfismi genetici del recettore b 2 -adrenergico sulla farmacodinamica del broncodilatatore dell'albuterolo. Clin Pharm Ther 1999; 65:519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. I polimorfismi dei recettori b 2 -adrenergici influenzano la reattività delle vie aeree al salbutamolo negli asmatici. J Asma 1999; 36:583-590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. La controversia sui beta-agonisti. Med Clin Nord Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. L'uso di beta-agonisti e il rischio di morte e pre-morte per asma. N Engl J Med 1992; 326:501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Trattamento regolare con beta-agonisti per via inalatoria nell'asma bronchiale. Lancetta 1990; 336:1391–1396.

26. Handley D. La farmacologia e la tossicologia simili all'asma degli isomeri (S) dei beta agonisti. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69-S76.

27.NelsonHS. Esperienza clinica con levalbuterolo. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77-S84.

28. Liggett S.B. Polimorfismi del recettore b2-adrenergico nell'asma. Am J Respir Cri. Cura Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. L'esperienza del Comitato Olimpico degli Stati Uniti con il broncospasmo indotto dall'esercizio fisico. Esercizio di medicina medica 1986; 18:328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Meccanismi d'azione: lipomobilizzazione e anabolismo. Riproduzione Nutr Sviluppare 1988; 28:61-84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Il salbutamolo, un agonista dei recettori b2-adrenergici, aumenta la forza dei muscoli scheletrici nei giovani uomini. Clinica Sci 1992; 83: 615-621.

32. Prezzo AH, Clissold SP. Salbutamolo negli anni '80. Una rivalutazione della sua efficacia clinica. Farmaci 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault MC, Leleu et al. Effetti del salbutamolo inalato nell'esercizio di atleti non asmatici Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Il formoterolo somministrato con Turbuhaler® ha avuto una rapida insorgenza d'azione come il salbutamolo somministrato con pMDI. Programma e abstract della Conferenza Internazionale del 1999 dell'American Thoracic Society; 23-28 aprile 1999; San Diego, California. Estratto A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. Gli effetti di formoterolo, budesonide e placebo regolarmente inalati sull'infiammazione della mucosa e sugli indicatori clinici di asma lieve. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Salmeterolo aggiunto rispetto a corticosteroidi a dosi più elevate in pazienti asmatici con sintomi di corticosteroidi inalatori esistenti. Gruppo di studio britannico Allen & Hanburys Limited. Lancetta. 1994; 334:219-224.

Asma bronchiale. Sono disponibili informazioni sulla salute di Pavel Aleksandrovich Fadeev

Agonisti beta (β2).

Beta(?2)-agonisti

Meccanismo di azione

Questo gruppo di farmaci deve il nome al suo meccanismo d'azione.

I farmaci che stimolano i recettori, come l'adrenalina e la norepinefrina, sono chiamati in modo diverso: stimolanti adrenergici, agonisti dei recettori adrenergici, simpaticomimetici, agonisti adrenergici. Tutti questi termini sono sinonimi. Nel trattamento dell'asma bronchiale è importante la stimolazione dei recettori adrenergici beta-2, che si trovano nei bronchi e nei mastociti. Il cuore contiene recettori beta-1 ed è meglio non stimolare questi recettori, poiché ciò provoca un battito cardiaco accelerato, un'interruzione del funzionamento ritmico del cuore e un aumento della pressione sanguigna. Pertanto, per il trattamento dell'asma bronchiale vengono creati farmaci che hanno un effetto minimo sui recettori beta-1 e un effetto massimo sui recettori beta-2. Tali farmaci sono chiamati selettivo beta(?2)-agonisti. Poiché i farmaci moderni hanno un effetto abbastanza preciso, il numero degli effetti collaterali è diminuito in modo significativo.

I farmaci di questo gruppo causano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, alleviano il broncospasmo, migliorano la funzione polmonare e alleviano i sintomi dell'asma bronchiale.

Controindicazioni

Ipersensibilità, malattia coronarica, battito cardiaco accelerato, disturbi del funzionamento ritmico del cuore, difetti cardiaci, tireotossicosi, glaucoma.

Restrizioni d'uso

Gravidanza, l'allattamento al seno, bambini sotto i 5 anni di età (la sicurezza e l'efficacia dell'uso nei bambini non sono state stabilite).

Effetti collaterali

L'incidenza degli effetti collaterali dipende dalla via di somministrazione del farmaco. U forme di inalazione le complicanze sono rare e lievi. Quando si usa forme di compresse le complicazioni sono più comuni. Gli effetti collaterali sono associati alla stimolazione dei recettori beta-2 "non necessari": battito cardiaco accelerato, interruzione del funzionamento ritmico del cuore, tremori muscolari, insonnia, ecc.

Caratteristiche dell'applicazione

Esistono diverse forme di dosaggio dei β2-agonisti: preparazioni per inalazione e compresse ad azione lunga e breve.

Farmaci inalatori a breve durata d'azione utilizzato per fornire assistenza di emergenza durante un attacco di asma bronchiale e per la prevenzione degli attacchi causati dall'attività fisica.

Compresse ad azione prolungata usato raramente quando è necessario fornire un ulteriore effetto broncodilatatore.

Gli α2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione sono più efficaci se usati in combinazione con corticosteroidi inalatori (vedere Tabella 10). Ciò consente di ridurre la gravità dei sintomi dell'asma bronchiale, migliorare la funzione polmonare, ridurre la necessità di α2-agonisti inalatori ad azione rapida e il numero di riacutizzazioni. Grazie a questi effetti, la maggior parte dei pazienti raggiunge il controllo completo dell’asma bronchiale più velocemente e con una dose inferiore di GCS per inalazione rispetto alla terapia con solo GCS per inalazione.

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Stimolanti espettoranti

Farmaci ad azione riflessa

Questi includono preparati di termopsis, istoda, marshmallow, liquirizia, farfara. Se assunti per via orale, i farmaci di questo gruppo hanno un moderato effetto irritante sui recettori dello stomaco, che aumenta di riflesso la secrezione delle ghiandole salivari e delle mucose bronchiali. L'effetto di questi farmaci è di breve durata, quindi è necessario appuntamenti frequenti piccole dosi (ogni 2-4 ore). Gli espettoranti includono abbondanti bevande alcaline, infusi e decotti di marshmallow e termopsi - fino a 10 volte al giorno. Gli espettoranti vengono utilizzati sia durante l'esacerbazione della malattia che durante la remissione.

Farmaci riassorbitivi: ioduro di sodio e potassio, bicarbonato di sodio e altri preparati salini. Aumentano la secrezione bronchiale, causano la diluizione delle secrezioni bronchiali e quindi facilitano l'espettorazione.

Farmaci mucolitici

Bromexina.
Compresse e confetti da 8, 12, 16 mg. La medicina in una bottiglia.
Sciroppo. Soluzione per uso orale. Agli adulti vengono prescritti 8-16 mg 4 volte al giorno.

Bisolvon.
Compresse da 8 mg, confezione da 100 pezzi. Soluzione per uso orale. Elisir. Prescrivere 8-16 mg 4 volte al giorno.

Ambrobene (ambroxolo).
Compresse 30 mg 20 pezzi per confezione. Capsule ritardanti da 75 mg, 10 e 20 pezzi per confezione. Soluzione per uso orale, flaconi da 40 e 100 ml. Sciroppo 100 ml in bottiglie. Regolare dose giornaliera farmaco in compresse - 60 mg. Assumere 1 compressa 2-3 volte al giorno durante il cibo, con una piccola quantità di liquido. Le capsule a rilascio prolungato (capsule ritardate) vengono prescritte 1 pezzo al mattino. La soluzione viene prescritta in 4 ml 3 volte al giorno per i primi 2-3 giorni, quindi 2 ml 3 volte al giorno. Il farmaco sotto forma di sciroppo è consigliato per gli adulti nei primi 2-3 giorni, 10 ml 3 volte al giorno, quindi 5 ml 3 volte al giorno.

Lazolvan.
Compresse 30 mg 50 pezzi per confezione. Sciroppo 100 ml in bottiglie. Prescrivere 30 mg 2-3 volte al giorno.

Esistono anche numerosi farmaci combinati: Doctor IOM, broncolitina, bronchicum, ecc.

Attualmente è apparso un farmaco che ha sia un effetto antinfiammatorio che broncodilatatore. Questo farmaco si chiama erespal (fenspiride). Durante il trattamento con Erespal, il grado di ostruzione delle vie aeree diminuisce, la quantità di muco prodotto diminuisce, il che è associato sia a una diminuzione della formazione che a una diminuzione della secrezione, cioè il farmaco agisce in termini di riduzione della produzione in eccesso di muco. Disponibile in compresse da 80 mg (30 compresse per confezione). Il farmaco viene prescritto 2-3 compresse al giorno.

La terapia aerosol con fitoncidi e antisettici può essere effettuata utilizzando inalatori ad ultrasuoni, che creano aerosol omogenei con granulometria ottimale che penetrano fino alle parti periferiche dell'albero bronchiale. L'uso dei farmaci sotto forma di aerosol garantisce la loro elevata concentrazione locale e la distribuzione uniforme del farmaco nell'albero bronchiale. Utilizzando gli aerosol, è possibile inalare gli antisettici furatsilina, rivanolo, clorofillite, succo di cipolla o aglio (diluito con una soluzione allo 0,25% di novocaina in un rapporto di 1:30), infuso di abete, condensato di foglie di mirtillo rosso, diossidina. Dopo l'aerosolterapia si esegue il drenaggio posturale e il massaggio vibrante.

Durante i periodi di remissione della bronchite cronica, vengono attuate misure di prevenzione secondaria volte a prevenire le riacutizzazioni. Il più preferito e sicuro via inalatoria somministrazione di farmaci che di solito non causano effetti collaterali gravi. Con questa modalità di somministrazione il farmaco broncodilatatore entra direttamente nei bronchi. Esiste un’ampia varietà di inalatori e gli inalatori predosati sono i più comuni.

Per garantire la massima penetrazione del farmaco nelle vie respiratorie, è molto importante utilizzare correttamente l'inalatore dosato.

La tecnica per utilizzare l'inalatore è la seguente:

Agitare l'inalatore (per ottenere un aerosol di granulometria uniforme); rimuovere il cappuccio protettivo (molti pazienti dimenticano di farlo); inclinare leggermente la testa all'indietro (per raddrizzare leggermente il tratto respiratorio superiore e garantire il libero flusso del medicinale nei bronchi); capovolgere l'inalatore (il boccaglio deve essere rivolto verso il basso); espirare completamente.

Coprire saldamente il boccaglio dell'inalatore con le labbra (in modo da non spruzzare il farmaco nell'aria).
Iniziando ad inalare, premere il fondo dell'inalatore e inalare profondamente il medicinale (effettuare una sola pressione sul fondo della bomboletta). Trattenete il respiro per 5-10 secondi (in modo che il medicinale si depositi sulla parete dei bronchi). Espira con calma. Se necessario, ripetere la manipolazione.

È importante capire che, nonostante ci si senta bene, è necessario portarlo avanti trattamento regolare. Ciò è dovuto al fatto che la progressione del processo avviene in modo impercettibile, graduale, nel corso di molti anni. Pertanto, quando un paziente si sviluppa cambiamenti pronunciati benessere (mancanza di respiro con poco sforzo fisico ea riposo), il processo di cambiamento nei bronchi è già significativamente espresso. Pertanto, per fermare la progressione del processo, è necessario iniziare il trattamento il prima possibile, cioè immediatamente dal momento della diagnosi.

Un altro punto su cui vorrei attirare l'attenzione è che il trattamento della bronchite cronica ostruttiva non consiste nel ridurre temporaneamente la mancanza di respiro, o episodici, trattamento del corso qualsiasi farmaco. Il trattamento della malattia è una terapia eseguita regolarmente per molti mesi e anni. Questo è l'unico modo per rallentare la velocità di progressione della malattia e mantenere a lungo una salute soddisfacente e una buona attività fisica.

Poiché il restringimento dei bronchi gioca un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione della bronchite cronica ostruttiva, allora per trattamento permanente malattie, vengono utilizzati principalmente farmaci che dilatano i bronchi. Un farmaco broncodilatatore ideale per il trattamento della bronchite cronica ostruttiva dovrebbe soddisfare i seguenti requisiti: alta efficienza; numero minimo e gravità delle reazioni avverse; mantenendo l’efficacia nonostante l’uso a lungo termine.

Oggi, i farmaci anticolinergici inalatori soddisfano meglio questi requisiti. Agiscono principalmente sui bronchi di grandi dimensioni. I farmaci di questo gruppo sono caratterizzati da un pronunciato effetto broncodilatatore e da un numero minimo di effetti collaterali. Questi includono Atrovent, Troventol, Truvent.

Questi farmaci non causano tremore (tremore) e non influenzano il sistema cardiovascolare. Il trattamento con Atrovent inizia solitamente con 2 inalazioni 4 volte al giorno. Una diminuzione dell'ostruzione bronchiale e, quindi, un miglioramento del benessere si verificano non prima di 7-10 giorni dall'inizio della terapia. È possibile aumentare la dose del farmaco a 16-24 respiri al giorno. I farmaci di questo gruppo vengono utilizzati per la terapia broncodilatatrice di base a lungo termine. È preferibile utilizzare un inalatore predosato con un distanziatore.

Atrovent.
Aerosol dosato. 300 dosi da 20 mcg.

B-2-agonisti a breve durata d'azione per via inalatoria

Hanno anche un effetto broncodilatatore. Questi farmaci per cronici bronchite ostruttiva meno efficaci degli anticolinergici. Si consiglia di utilizzare i farmaci di questo gruppo non più di 3-4 volte al giorno o come profilassi prima dell'attività fisica. Uso combinato i beta-2 agonisti per via inalatoria a breve durata d'azione nei pazienti con bronchite cronica ostruttiva sono più efficaci della terapia con farmaci broncodilatatori dello stesso gruppo.

È richiesta cautela nell'uso dei farmaci beta-2 agonisti negli anziani, soprattutto in presenza di malattie cardiovascolari.

Effetti collaterali: possibile tremore delle mani, tremori interni, tensione, palpitazioni, nausea, vomito.

I farmaci più comuni in questo gruppo sono i seguenti.

Berotec (fenoterolo). Aerosol dosato per inalazione. 300 dosi per inalazione da 200 mcg.

Berotek-100 (fenoterolo). (Boehringer Ingelheim, Germania). Un aerosol dosato contenente una dose inferiore del farmaco è di 100 mcg.

Salbutamolo.
Aerosol dosato da 100 mcg per dose.

Ventolina (salbutamolo). Inalatore aerosol 100 mcg per dose.

Esiste un farmaco che è una combinazione di farmaci di questi due gruppi.

Berodual (20 mcg di ipratropio bromuro + 50 mcg di fenoterolo). I due broncodilatatori contenuti in Berodual ne hanno, in combinazione, di più forte effetto di ciascuno di essi separatamente. Se il trattamento combinato con anticolinergici inalatori e beta-2 agonisti a breve durata d'azione è inefficace, il medico può raccomandare un altro gruppo di farmaci.

Il principale rappresentante del gruppo delle metilxantine è la teofillina. Ha un effetto broncodilatatore più debole rispetto agli anticolinergici inalatori e ai beta-2 agonisti. Tuttavia, oltre all'effetto broncodilatatore, i farmaci di questo gruppo hanno una serie di altre proprietà: prevengono o riducono l'affaticamento dei muscoli respiratori; attivare la capacità motoria dell'epitelio ciliato; stimolare la respirazione.

Effetti collaterali: irritazione della mucosa gastrica, dolore nella regione epigastrica, nausea, vomito, diarrea, agitazione, insonnia, ansia, mal di testa, tremori, battito cardiaco accelerato, aritmie, diminuzione della pressione sanguigna.

Del gruppo di farmaci della teofillina, le sue forme estese sono di maggiore interesse.

Ci sono un gran numero di farmaci offerti in questo gruppo. Sono prescritti da un medico. La dose e il regime di trattamento dipendono dalla gravità della malattia e da alcuni altri fattori individuali.

Farmaci di prima generazione (assunti 2 volte al giorno)

Teopek.
Compresse da 0,3 g 50 pezzi per confezione.

Riempimento lento. Compresse da 0,1 e 0,2 g.100 pezzi per confezione.

Theotard.
Capsule ritardanti da 0,1, 0,2, 0,3 g.20, 60 e 100 pezzi per confezione.

Durofillina.
Capsule da 0,125 e 0,25 g 40 pezzi per confezione.

Ritafil.
Compresse da 0,2 e 0,3 g.100 pezzi per confezione.

Farmaci di seconda generazione (assunti una volta al giorno)

Euphylong.
Capsule ritardanti da 0,375 e 0,25 g.20, 50, 100 pezzi per confezione.

Un altro gruppo di farmaci che si può consigliare come terapia di base sono i glucocorticosteroidi. Nella bronchite cronica ostruttiva, sono prescritti nei casi in cui l'ostruzione delle vie aeree rimane grave e causa disabilità nonostante la cessazione del fumo e una terapia broncodilatatrice ottimale. Il medico di solito prescrive questi farmaci sotto forma di compresse durante la terapia in corso con broncodilatatori. Il più comune di questo gruppo è il prednisolone.

Tutti i farmaci di cui sopra appartengono alla terapia di base, cioè, se prescritti, dovrebbero essere assunti regolarmente per un lungo periodo. Solo in questo caso puoi contare sul successo della terapia. Vorremmo sottolineare ancora una volta la necessità di smettere di fumare come uno dei fattori che aggrava significativamente la condizione e accelera la progressione della malattia.

Per la bronchite cronica, metodi di aumento resistenza non specifica corpo. A questo scopo vengono utilizzati adattogeni: estratto di eleuterococco 40 gocce 3 volte al giorno, tintura di ginseng 30 gocce 3 volte al giorno, tinture di aralia, Rhodiola rosea, pantocrina nelle stesse dosi, saparal 0,05 g 3 volte al giorno. L’effetto di questi farmaci è multiforme: hanno un effetto positivo sul funzionamento del sistema immunitario, sui processi metabolici e aumentano la resistenza del corpo agli influssi ambientali avversi e all’influenza di fattori infettivi.

Gli agonisti adrenergici costituiscono un ampio gruppo di farmaci farmacologici che hanno un effetto stimolante sui recettori adrenergici situati negli organi interni e nelle pareti vascolari. L'effetto della loro influenza è determinato dall'eccitazione delle corrispondenti molecole proteiche, che provoca cambiamenti nel metabolismo e nel funzionamento di organi e sistemi.

I recettori adrenergici si trovano in tutti i tessuti del corpo; sono molecole proteiche specifiche sulla superficie delle membrane cellulari. L'effetto sui recettori adrenergici dell'adrenalina e della norepinefrina (catecolamine naturali del corpo) provoca una varietà di effetti terapeutici e persino tossici.

Con la stimolazione adrenergica possono verificarsi sia spasmo che vasodilatazione, rilassamento della muscolatura liscia o, al contrario, contrazione della muscolatura striata. Gli agonisti adrenergici modificano la secrezione di muco da parte delle cellule ghiandolari, aumentano la conduttività e l'eccitabilità delle fibre muscolari, ecc.

Gli effetti mediati dagli agonisti adrenergici sono molto diversi e dipendono dal tipo di recettore che viene stimolato nel caso specifico. Il corpo contiene recettori α-1, α-2, β-1, β-2, β-3. L'influenza e l'interazione dell'adrenalina e della norepinefrina con ciascuna di queste molecole sono meccanismi biochimici complessi, sui quali non ci soffermeremo, specificando solo gli aspetti più effetti importanti dalla stimolazione di specifici recettori adrenergici.

I recettori α1 si trovano prevalentemente su piccoli vasi di tipo arterioso (arteriole) e la loro stimolazione porta allo spasmo vascolare e alla diminuzione della permeabilità delle pareti dei capillari. Il risultato dell'azione dei farmaci che stimolano queste proteine ​​è un aumento della pressione sanguigna, una diminuzione del gonfiore e dell'intensità della reazione infiammatoria.

I recettori α2 hanno un significato leggermente diverso. Sono sensibili sia all'adrenalina che alla norepinefrina, ma la loro connessione con le cause mediatrici effetto inverso, cioè legandosi al recettore, l'adrenalina provoca una diminuzione della propria secrezione. L'effetto sulle molecole α2 porta ad una diminuzione della pressione sanguigna, alla dilatazione dei vasi sanguigni e ad un aumento della permeabilità.

La localizzazione predominante dei recettori β1-adrenergici è il cuore, quindi l'effetto della loro stimolazione sarà quello di cambiare il suo lavoro: aumento delle contrazioni, aumento della frequenza cardiaca, conduzione accelerata lungo le fibre nervose del miocardio. La stimolazione della β1 comporterà anche un aumento della pressione sanguigna. Oltre che nel cuore, i recettori β1 si trovano nei reni.

I recettori β2-adrenergici sono presenti nei bronchi e la loro attivazione provoca l'espansione dell'albero bronchiale e il sollievo degli spasmi. I recettori β3 sono presenti nel tessuto adiposo e promuovono la disgregazione dei grassi con rilascio di energia e calore.

Evidenziare gruppi diversi agonisti adrenergici: agonisti alfa e beta adrenergici, farmaci ad azione mista, selettivi e non selettivi.

Gli adrenomimetici sono in grado di legarsi ai recettori stessi, riproducendo completamente l'effetto dei mediatori endogeni (adrenalina, norepinefrina) - farmaci azione diretta. In altri casi, il medicinale agisce indirettamente: aumenta la produzione di mediatori naturali, ne previene la distruzione e la ricaptazione, il che aiuta ad aumentare la concentrazione del mediatore nelle terminazioni nervose e ad aumentarne gli effetti (azione indiretta).

Le indicazioni per l'uso degli agonisti adrenergici possono includere:

• , improvviso calo della pressione sanguigna, ;
• Asma bronchiale e altre malattie dell'apparato respiratorio accompagnate da broncospasmo; processi infiammatori acuti della mucosa nasale e oculare, glaucoma;
• Coma ipoglicemico;
• Conduzione dell'anestesia locale.

Agonisti adrenergici non selettivi

Gli agonisti adrenergici non selettivi sono in grado di stimolare sia i recettori alfa che beta, provocando un'ampia gamma di cambiamenti in molti organi e tessuti. Questi includono adrenalina e norepinefrina.

L'adrenalina attiva tutti i tipi di recettori adrenergici, ma è considerato principalmente un beta agonista. I suoi effetti principali:

1. Restringimento dei vasi sanguigni nella pelle, nelle mucose, negli organi addominali e ingrossamento dei lumi dei vasi sanguigni nel cervello, nel cuore e nei muscoli;
2. Aumento della contrattilità miocardica e della frequenza cardiaca;
3. Dilatazione dei lumi dei bronchi, riduzione della produzione di muco da parte delle ghiandole bronchiali, riduzione dell'edema.

L'adrenalina viene utilizzata principalmente allo scopo di fornire pronto soccorso e cure di emergenza. per acuto reazioni allergiche, Compreso, shock anafilattico, in caso di arresto cardiaco (intracardiaco), coma ipoglicemico. Viene aggiunta l'adrenalina farmaci anestetici per aumentare la loro durata d’azione.

Gli effetti della norepinefrina sono per molti aspetti simili a quelli dell’adrenalina, ma meno pronunciati. Entrambi i farmaci hanno lo stesso effetto sulla muscolatura liscia organi interni e metabolismo. La norepinefrina aumenta la contrattilità del miocardio, restringe i vasi sanguigni e aumenta la pressione sanguigna, ma la frequenza cardiaca può anche diminuire, a causa dell'attivazione di altri recettori delle cellule cardiache.

L'uso principale della norepinefrina è limitato alla necessità di aumentare la pressione sanguigna in caso di shock, lesioni o avvelenamento. Tuttavia, è necessario prestare cautela a causa del rischio di ipotensione, insufficienza renale se il dosaggio è inadeguato e necrosi cutanea nel sito di iniezione dovuta al restringimento dei piccoli vasi microvascolari.

Agonisti alfa adrenergici

Gli agonisti alfa adrenergici sono rappresentati da farmaci che agiscono principalmente sui recettori alfa adrenergici, e possono essere selettivi (solo su un tipo) e non selettivi (agendo su entrambe le molecole α1 e α2). La norepinefrina, che stimola anche i recettori beta, è considerata un farmaco non selettivo.

Gli agonisti alfa1-adrenergici selettivi comprendono mezatone, etilefrina e midodrina. I farmaci di questo gruppo hanno un buon effetto anti-shock aumentando il tono vascolare e lo spasmo delle piccole arterie, pertanto sono prescritti per grave ipotensione e shock. Il loro uso locale è accompagnato da vasocostrizione; possono essere efficaci nel trattamento rinite allergica, glaucoma.

I farmaci che eccitano i recettori alfa2 sono più comuni vista la possibilità di utilizzo prevalentemente locale. I rappresentanti più famosi di questa classe di agonisti adrenergici sono naftizina, galazolina, xilometazolina e visina. Questi farmaci sono ampiamente usati per trattare i processi infiammatori acuti del naso e degli occhi. Le indicazioni per il loro utilizzo includono rinite allergica e infettiva, sinusite e congiuntivite.

A causa della rapida insorgenza dell'effetto e della disponibilità di questi farmaci, sono molto popolari come medicinali che possono alleviare rapidamente un sintomo spiacevole come la congestione nasale. Tuttavia, dovresti fare attenzione quando li usi, perché con l'uso eccessivo e prolungato di tali gocce, non solo si sviluppa resistenza ai farmaci, ma anche cambiamenti atrofici nella mucosa, che possono essere irreversibili.

Opportunità reazioni locali sotto forma di irritazione e atrofia della mucosa, nonché effetti sistemici (aumento della pressione, cambiamenti nel ritmo cardiaco) non ne consentono l'uso a lungo termine e sono controindicati anche per i neonati, le persone con ipertensione, glaucoma e diabete. È chiaro che sia i pazienti ipertesi che quelli diabetici utilizzano ancora le stesse gocce nasali di tutti gli altri, ma devono fare molta attenzione. Fatto per i bambini mezzi speciali, contenente una dose sicura di agonisti adrenergici, e le madri devono assicurarsi che il bambino non ne assuma una quantità eccessiva.

Alfa2-agonisti selettivi azione centrale non solo hanno un effetto sistemico sul corpo, ma possono passare attraverso la barriera emato-encefalica e attivare i recettori adrenergici direttamente nel cervello. I loro effetti principali sono:

• e frequenza cardiaca;
• Normalizza la frequenza cardiaca;
• Hanno un effetto analgesico sedativo e pronunciato;
• Ridurre la secrezione di saliva e liquido lacrimale;
• Ridurre la secrezione di acqua nell'intestino tenue.

Ampiamente utilizzati sono la metildopa, la clonidina, la guanfacina, il catapresan, il dopegit che vengono utilizzati nel trattamento. La loro capacità di ridurre la secrezione salivare, fornire un effetto anestetico e lenire consente loro di essere utilizzati come farmaci aggiuntivi durante l'anestesia e come anestetici durante l'anestesia spinale.

Beta-agonisti

I recettori beta-adrenergici sono localizzati principalmente nel cuore (β1) e nella muscolatura liscia dei bronchi, dell’utero, della vescica e delle pareti vascolari (β2). Gli agonisti β-adrenergici possono essere selettivi, agendo solo su un tipo di recettore, e non selettivi.

Il meccanismo d'azione dei beta-agonisti è associato all'attivazione dei recettori beta delle pareti vascolari e degli organi interni. Gli effetti principali di questi farmaci sono l’aumento della frequenza e della forza delle contrazioni cardiache, l’aumento della pressione sanguigna e il miglioramento della conduzione cardiaca. Gli agonisti beta-adrenergici rilassano efficacemente la muscolatura liscia dei bronchi e dell'utero, quindi vengono utilizzati con successo nel trattamento dell'asma bronchiale, del rischio di aborto spontaneo e tono aumentato utero durante la gravidanza.

I beta-agonisti non selettivi includono isadrina e orciprenalina, che stimolano i recettori β1 e β2. Isadrin viene utilizzato in cardiologia d'urgenza per aumentare la frequenza cardiaca in caso di bradicardia grave o blocco atrioventricolare. In precedenza veniva prescritto anche per l'asma bronchiale, ma ora, a causa della probabilità di reazioni avverse dal cuore, viene data preferenza ai beta2-agonisti selettivi. Isadrin è controindicato nella malattia coronarica e questa malattia spesso accompagna l'asma bronchiale nei pazienti anziani.

L'orciprenalina (alupent) è prescritta per il trattamento dell'ostruzione bronchiale nell'asma, in caso di condizioni cardiache di emergenza - bradicardia, arresto cardiaco, blocco atrioventricolare.

La dobutamina è un agonista beta1-adrenergico selettivo. utilizzato per le condizioni di emergenza in cardiologia. È indicato nei casi di insufficienza cardiaca scompensata acuta e cronica.

I beta2-agonisti selettivi sono ampiamente utilizzati. I farmaci con questa azione rilassano prevalentemente la muscolatura liscia dei bronchi, motivo per cui sono anche chiamati broncodilatatori.

I broncodilatatori possono avere effetto rapido, poi vengono utilizzati per alleviare gli attacchi di asma bronchiale e permettono di alleviare rapidamente i sintomi del soffocamento. I più comuni sono il salbutamolo e la terbutalina, prodotti in forme inalatorie. Questi farmaci non possono essere utilizzati in modo continuativo e ad alte dosi, poiché sono possibili effetti collaterali come tachicardia e nausea.

I broncodilatatori a lunga durata d'azione (salmeterolo, volmax) presentano un vantaggio significativo rispetto ai farmaci sopra menzionati: possono essere prescritti a lungo come trattamento di base dell'asma bronchiale, forniscono un effetto duraturo e prevengono l'insorgenza di attacchi di brevità di respiro e soffocamento.

Il salmeterolo ha l'effetto più lungo, raggiungendo 12 ore o più. Il farmaco si lega al recettore ed è in grado di stimolarlo più volte, quindi non è necessaria una dose elevata di salmeterolo.

Per ridurre il tono dell'utero a rischio di parto prematuro, interruzione delle sue contrazioni durante le contrazioni con probabilità di ipossia fetale acuta, viene prescritto ginipral, che stimola i recettori beta-adrenergici del miometrio. Gli effetti collaterali del ginipral possono includere vertigini, tremori, disturbi del ritmo cardiaco, della funzionalità renale e ipotensione.

Agonisti adrenergici ad azione indiretta

Oltre agli agenti che si legano direttamente ai recettori adrenergici, ce ne sono altri che indirettamente agiscono bloccando la degradazione dei mediatori naturali (adrenalina, norepinefrina), aumentandone il rilascio e riducendo la ricaptazione di quantità “in eccesso” di stimolanti adrenergici.

Tra gli agonisti adrenergici indiretti vengono utilizzati efedrina, imipramina e farmaci del gruppo degli inibitori delle monoaminossidasi. Questi ultimi sono prescritti come antidepressivi.

L'efedrina ha un'azione molto simile all'adrenalina e i suoi vantaggi sono la possibilità di somministrazione orale e un effetto più duraturo. effetto farmacologico. La differenza sta nell'effetto stimolante sul cervello, che si manifesta con l'eccitazione e un aumento del tono del centro respiratorio. L'efedrina è prescritta per alleviare attacchi di asma bronchiale, ipotensione, shock ed è possibile un trattamento locale per la rinite.

La capacità di alcuni agonisti adrenergici di penetrare la barriera ematoencefalica e di avere un effetto diretto ivi consente loro di essere utilizzati nella pratica psicoterapeutica come antidepressivi. Gli inibitori della monoaminossidasi ampiamente prescritti prevengono la distruzione della serotonina, della norepinefrina e di altre ammine endogene, aumentando così la loro concentrazione sui recettori.

Nialamide, tetrindolo e moclobemide sono usati per trattare la depressione. L'imipramina, che appartiene al gruppo degli antidepressivi triciclici, riduce la ricaptazione dei neurotrasmettitori, aumentando la concentrazione di serotonina, norepinefrina e dopamina nel sito di trasmissione degli impulsi nervosi.

Gli agonisti adrenergici non solo hanno un buon effetto terapeutico in molte condizioni patologiche, ma anche molto pericoloso per alcuni effetti collaterali, comprese aritmie, ipotensione o crisi ipertensiva, agitazione psicomotoria, ecc., pertanto i farmaci di questi gruppi devono essere usati solo come prescritto da un medico. Dovrebbero essere usati con estrema cautela da persone affette da diabete mellito, grave aterosclerosi cerebrale, ipertensione arteriosa e patologie della tiroide.

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