Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы

Голубев Л.А., Бабак С.Л., Григорьянц Г.А.

Московский НИИ пульмонологии

URL

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира . Астма распространена во всех возрастных группах и часто имеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдает этим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы - признанный факт, в возникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы, тучные клетки, Т-лимфоцтиы . У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы . Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответа дыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы, в частности, атопия. В то же время имеется большое количество доказательств, что факторы окружающей среды являются факторами риска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являются особенно важными. К факторам риска также относятся воздействие выбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающееся воспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции, что поддерживается триггерными механизмами .

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющими факторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивность дыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторной реакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентом в этой реакции. .

Бронхиальная гиперреактивность - обязательный признак бронхиальной астмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновения симптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует тесная связь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистой дыхательных путей , с инфильтрацией их стенок эфферентными клетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки, эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов дыхательных путей. . Клетки высвобождают различные медиаторы воспаления, включая лейкотриены - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородные радикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которые токсичны для эпителия бронхов .

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы, продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышение бронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственно приводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышению проницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательных путей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающие вторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальная обструкция.

По данным P.Devillier и соавт. в основе обструкции дыхательных путей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клетками воспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена роль посредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов связана с исследованием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast, 1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В 1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриенов в дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции, отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клеток воспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторами обструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы. Лейкотриены синтезируются различными клетками под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека - легкие, аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключается в усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличении выработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки. Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов, способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) . В ряде исследований показано, что у больных бронхиальной астмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 .

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развивается медленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливают проницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышение проницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращения эндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секреции слизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную роль в механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы . Лейкотриены С4, D4 приводят к ранним изменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательных путей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образование супероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемости капилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкой мускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов, повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованными на плазматических мембранах клеток . Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит важная роль в контроле над сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов, получивших название "антилейкотриеновые субстанции" .

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторов к цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов .

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов, осуществляется в следующих направлениях. .

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятся зафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанция ONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группы препаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторов лейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количество воспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярной жидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитие симптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких .

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируют с лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуют в мембранах клеток легких морских свинок и человека . Их сходство с лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в два раза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст) блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатуры изолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванный лейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиаторов воспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозится заключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечивается защита при различных провокациях.

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активности предупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию . Они блокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффекты на влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умеренной астме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминных препаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, не приводят к развитию серьезных осложнений . Важным является то обстоятельство, что они применяются в таблетированной форме один-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриенов могут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероидной терапии при устойчивой астме легкого течения . Антагонисты лейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обострении астмы.

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияет на синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана, фибронектина . Некоторые антилейкотриены активировали в печени микросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами, холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клинические наблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительного наблюдения .

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов, используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов . В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительным эффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительном применении могут возникать серьезные побочные эффекты . Многие пациенты испытывают трудности при пользовании устройствами для ингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день. Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности к кортикостероидам . Необходимы дальнейшие исследования в целях определения их эффективности при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами .

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления - лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволили создать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основе разработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновых рецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы - монтелукаста натрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненной терапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма (в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека, уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшают качество сна, снижается использование бета-агонистов. Препараты эффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренно выраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важным с точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развития тяжелых форм бронхиальной астмы.

Литература

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены: обзор // Клиническая медицина, 1995, 73, N2, с 9-12
2. Актуальные проблемы пульмонологии (Под ред. А.Г. Чучалина) // М., "Универсум Паблишинг", 2000
3. Бабак C.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма // Русск. мед. журнал, 1998, 6, N7, с 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клинические аспекты терапии больных с синдромом обструктивного апноэ-гипопноэ сна с помощью неинвазивной вентиляции легких постоянным положительным давлением в дыхательных путях. // Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1997
5. Бронхиальная астма. (Под ред. А.Г. Чучалина). М.,"Агар", 1997
6. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы // Русск. мед. журн., 1998, т.6, N 17, с 1116-1120
7. Ковалева В.Л., Чучалин А.Г, Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, 1, с 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГЛ., Горячкина Л.А и др. Аколат - антагонист лейкотриенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998, N 3, с 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лейкотриенов в патогенезе аллергических заболеваний: обзор // Иммунология, 1996, N 1, с 17-28
10. Синопальников А.И. "Аколат" - антагонист лейкотриенов, препарат нового класса для базисной терапии бронхиальной астмы // Моск. мед. журнал, 1999, февраль, с 28-29
11. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Краснощекова О.И. Терапевтические возможности антилейкотриеновых препаратов у больных бронхиальной астмой: обзор // Терапевт, архив, 1998, 78, N8, с 81-84
12. Цой А.Н, Шор О.А. Новое в лечении бронхиальной астмы: ингибиторы лейкотриенов: обзор // Терапевт, архив, 1997, 69, N 2, с 83-88
13. Busse W. The role and contribution of leukotrienes in asthma. Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotriene antagonists. A new therapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they important mediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. et al. Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienes in asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes; leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. New drugs in the treatment of respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapia delle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. From Slow Reacting Substance to Leukotriene: A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: is there deguate information for clinical use in asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors //Asthma, 1997, vol. 2, p 1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL Does inflammation play a role in nocturnal asthma? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreiene receptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nella terapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Inflammatory cell number and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheral blood in subjects with asthma with increased nocturnal airways narrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation matrix expression and contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinyl leukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment of asthma with anti-leukotrienes: current and Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes as therapentic target in asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonists in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. et al. Effects of montelukast (MK-0476): a potent systeinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic sybjects treated with and without inbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the Structure Elucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeutic role ofantileukotriene agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Management of asthma with zafirlukust. Clinical experience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl 6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R. , Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin. Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes in Asthma // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wie wirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch. Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches to anti-inflammatory therapy for asthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300

Есть противопоказания. Перед началом приема проконсультируйтесь с врачом.

Коммерческие названия за границей (за рубежом) - для Монтелукаста - Airlukast, Asthator, Asthmatin, Emlucast, Lukotas, Monkasta, Montair, Montecad, Montek, Montelo-10, Monteflo, Monti, Odimont, Singulair; для Зафирлукаста - Accolate, Accoleit, Aeronix, Azimax, Olmoran, Resma, Vanticon, Zuvair.

Все препараты, применяемые в пульмонологии, .

Препараты, содержащие блокаторы лейкотриеновых рецепторов (АТХ R03DC):

Препараты, содержащие Зафирлукаст (Zafirlukast, код АТХ (ATC) R03DC01)
Название	Форма выпуска	Упаковка, шт	Страна, производитель	Цена в Москве, р	Предложений в Москве
Аколат (Accolate)	таблетки 20мг	28	Англия, Астра Зенека	793- (средняя 975) -1383	109↘
Препараты, содержащие Монтелукаст (Montelukast, код АТХ (ATC) R03DC03)
Часто встречающиеся формы выпуска (более 100 предложений в аптеках Москвы)
Сингуляр (Singulair)	таблетки жевательные 4мг	14	Нидерланды, Мерк Шарп Доум	500- (средняя 920↗) -1290	603↗
Сингуляр (Singulair)	таблетки жевательные 5мг	7 и 14	Нидерланды, Мерк Шарп Доум	за 7шт: 835- (средняя 877) -979; за 14шт: 636- (средняя 920) -1279	684↗
Сингуляр (Singulair)	таблетки 10мг	7 и 14	Нидерланды, Мерк Шарп Доум	за 7шт: 904- (средняя 980)-1050; за 14шт: 739- (средняя 967↗) -1354	698↗
Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы)
Монтелар (Montelar)	таблетки жевательные 4мг	14 и 28	Турция, Сандоз	за 14шт:545- (средняя 662) -754; за 28шт: 925- (средняя 1115) -1235	97
Монтелар (Montelar)	таблетки жевательные 5мг	14 и 28	Турция, Сандоз	за 14шт:550- (средняя 646) -747; за 28шт: 955- (средняя 1088) -1305	49
Синглон (Singlon)	таблетки 10мг	28	Польша, Гедеон Рихтер	460- (средняя 612) -743	54
Экталуст	таблетки жевательные 4мг	14	Россия, Канонфарма	353	28
Экталуст	таблетки жевательные 5мг	14	Россия, Канонфарма	366	29
Экталуст	таблетки 10мг	14	Россия, Канонфарма	392	29

Сингуляр (Монтелукаст) в таблетках 5 и 10мг - официальная инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа:

Фармакологическое действие

Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Монтелукаст селективно ингибирует CysLT1-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4) эпителия дыхательных путей, а также предотвращает у больных бронхиальной астмой бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинилового лейкотриена LTD4. Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного LTD4. Применение монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг 1 раз в сутки, не повышает эффективность препарата.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную бета2-адреномиметиками.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность таблеток, покрытых оболочкой, и жевательных таблеток. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг Cmax в плазме крови достигается через 3 ч. Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%.

После приема внутрь натощак препарата в форме жевательных таблеток в дозе 5 мг Cmax у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%.

Распределение

Связывание монтелукаста с белками плазмы крови составляет более 99%. Vd в среднем составляет 8-11 л.

При однократном приеме препарата в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг 1 раз в сутки наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах концентрация метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и детей не определяется.

Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты цитохрома Р450 (3А4 и 2С9), при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты цитохрома Р450: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

Выведение

T1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0.2% - с мочой, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь в дозах более 50 мг.

При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается.

Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин имеет сходный характер.

При приеме внутрь таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг 1 раз в сутки фармакокинетический профиль и биодоступность имеют сходный характер у пациентов пожилого и молодого возраста.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема препарата в дозе 10 мг. Выведение монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается по сравнению со здоровыми субъектами (T1/2 в среднем составляет 7.4 ч). Изменение дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся с мочой, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Коррекция дозы у этой категории пациентов не требуется.

Не выявлено различий клинически значимых фармакокинетических эффектов у пациентов в зависимости от расовой принадлежности.

Показания к применению препарата СИНГУЛЯР®

Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше, включая:

• предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания;
• лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
• предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше).

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы Сингуляр® следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов препарат можно принимать в любое время суток. При сочетанной патологии (бронхиальная астма и аллергический ринит) препарат следует принимать вечером.

Взрослым и подросткам в возрасте 15 лет и старше препарат назначают в дозе 10 мг (1 таблетка, покрытая оболочкой) в сутки.

Детям в возрасте от 6 до 14 лет назначают в дозе 5 мг (1 таблетка жевательная) в сутки. Подбора дозы для этой возрастной группы не требуется.

Терапевтическое действие препарата Сингуляр® на показатели, отражающие течение бронхиальной астмы, развивается в течение первого дня. Пациенту следует продолжать принимать Сингуляр® как в период достижения контроля симптомов бронхиальной астмы, так и в период обострения заболевания.

Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется.

Сингуляр® можно добавлять к лечению бронходилататорами и ингаляционными ГКС.

Побочное действие

В целом, препарат Сингуляр® хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лечении препаратом Сингуляр® сопоставима с их частотой при приеме плацебо.

Взрослые и дети в возрасте 15 пет и старше с бронхиальной астмой

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с аналогичным дизайном единственными побочными эффектами, оцененными как связанные с приемом препарата, наблюдавшиеся у >1% пациентов, принимавших Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, были боль в животе и головная боль. Различия по частоте данных побочных эффектов между двумя группами лечения были статистически незначимыми.

При более длительном лечении (в течение 2 лет) профиль побочных эффектов не изменился.

Дети в возрасте от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой

Профиль безопасности препарата у детей был целом, схожим с профилем безопасности у взрослых и сопоставим с профилем безопасности плацебо.

В 8-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным побочным эффектом, оцененным как связанный с приемом препарата, наблюдавшимся у >1% пациентов, получавшим Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо, была головная боль. Различие по частоте между двумя группами лечения было статистически незначимым.

В исследованиях по оценке темпа роста профиль безопасности у пациентов данной возрастной группы соответствовал ранее описанному профилю безопасности препарата Сингуляр®.

При более длительном лечении (более 6 мес) профиль побочных эффектов не изменился.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом

Пациенты принимали Сингуляр® 1 раз в сутки утром или вечером, в целом препарат хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях не были зарегистрированы побочные реакции, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у >1% пациентов, получавших Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо. В 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании профиль безопасности препарата был схожим с таковым в 2-недельных исследованиях. Частота возникновения сонливости при приеме препарата во всех исследованиях была такой же, как при приеме плацебо.

Дети в возрасте от 2 до 14 лет с сезонным аллергическим ринитом

Пациенты принимали Сингуляр® 1 раз в сутки вечером, в целом препарат хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности плацебо. В данном клиническом исследовании не были зарегистрированы побочные реакции, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у >1% пациентов, получавших Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с круглогодичным аллергическим ринитом

Пациенты принимали Сингуляр® 1 раз в сутки вечером, в целом препарат хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности, наблюдавшимся при лечении пациентов с сезонным аллергическим ринитом и при приеме плацебо. В данных клинических исследованиях не были зарегистрированы побочные эффекты, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у >1% пациентов, получавших Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения сонливости при приеме препарата была такой же, как при приеме плацебо.

Обобщенный анализ результатов клинических исследований

Был проведен обобщенный анализ 41 плацебо-контролируемого клинического исследования (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше, 6 исследований с участием пациентов в возрасте от 6 до 14 лет) с использованием утвержденных методов оценки суицидальности. Среди 9929 пациентов, получавших Сингуляр®, и 7780 пациентов, получавших в данных исследованиях плацебо, был выявлен 1 пациент с суицидальной настроенностью в группе пациентов, получавших Сингуляр®. Ни в одной из групп лечения не было совершено ни одного самоубийства, суицидальной попытки или других подготовительных действий, указывавших на суицидальное поведение.

Отдельно был проведен обобщенный анализ 46 плацебо-контролируемых клинических исследований (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше; 11 исследований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 14 лет) для оценки неблагоприятных поведенческих эффектов. Среди 11673 пациентов, принимавших в этих исследованиях препарат Сингуляр®, и 8827 пациентов, принимавших плацебо, процент больных, имеющих как минимум один неблагоприятный поведенческий эффект, составил 2.73% среди пациентов, получавших Сингуляр®, и 2.27% среди пациентов, получавших плацебо; отношение шансов составило 1.12 (95%-доверительный интервал ).

Побочные эффекты, зарегистрированные во время постмаркетингового применения препарата

Cо стороны свертывающей системы крови: повышение склонности к кровотечениям.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко (<1/10 000) - эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: ажитация (в т.ч. агрессивное поведение или враждебность), тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, сомнамбулизм, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), тремор.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия; очень редко (<1/10 000) - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: увеличение активности АЛТ и ACT в крови; очень редко (<1/10 000) - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: склонность к формированию гематом, узловатая эритема, многоформная эритема, зуд, сыпь.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Общие реакции: астения (слабость)/усталость, отеки, пирексия.

В целом, препарат Сингуляр® хорошо переносится больными. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лечении препаратом Сингуляр® сопоставима с их частотой при приеме плацебо.

Противопоказания к применению препарата СИНГУЛЯР®

• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение препарата СИНГУЛЯР® при беременности и кормлении грудью

Клинических исследований препарата Сингуляр® с участием беременных женщин не проводилось. Сингуляр® следует применять при беременности и в период грудного вскармливания только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

В ходе пострегистрационного применения препарата Сингуляр® сообщалось о развитии врожденных дефектов конечностей у новорожденных, матери которых принимали Сингуляр® при беременности. Большинство этих женщин также принимали другие препараты для лечения бронхиальной астмы при беременности. Причинно-следственная связь межд приемом препарата Сингуляр® и развитием врожденных дефектов конечностей не установлена.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении препарата Сингуляр® кормящим грудью матерям.

Для пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени специального подбора дозы не требуется.

Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Для пациентов с почечной недостаточностью специального подбора дозы не требуется.

Для пожилых пациентов специального подбора дозы не требуется.

Применение у детей

Противопоказание: детский возраст до 6 лет. Детям в возрасте от 6 до 14 лет назначают в дозе 5 мг (1 таблетки жевательная) в сутки. Подбора дозы для этой возрастной группы не требуется.

Особые указания

Эффективность препарата Сингуляр® для перорального приема в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому Сингуляр® в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета2-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать прием препарата Сингуляр® в период обострения астмы и необходимости применения для купирования приступов препаратов экстренной помощи (ингаляционных бета2-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения препаратом Сингуляр®, поскольку Сингуляр®, улучшая дыхательную функцию у больных аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВС бронхоконстрикцию.

Дозу ингаляционных ГКС, применяемых одновременно с препаратом Сингуляр®, можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены ингаляционных или пероральных ГКС препаратом Сингуляр® проводить нельзя.

У пациентов, принимавших Сингуляр®, были описаны психоневрологические нарушения. Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом препарата Сингуляр®. Врачу необходимо обсудить данные побочные эффекты с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Уменьшение дозы системных ГКС у больных, получающих противоастматические средства, включая блокаторы лейкотриеновых рецепторов, сопровождалось в редких случаях появлением одной или нескольких следующих реакций: эозинофилия, сыпи, ухудшение легочных симптомов, кардиологические осложнения и/или невропатия, иногда диагностируемая как синдром Чарджа-Стросс, системный эозинофильный васкулит. Хотя причинно-следственной связи этих побочных реакций с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, при снижении дозы системных ГКС у больных, получающих Сингуляр®, необходимо соблюдать осторожность и проводить со ответствующее клиническое наблюдение.

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг содержат лактозы моногидрат. Пациентам с редкой формой наследственной непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует назначать Сингуляр® в данной лекарственной форме.

Сингуляр® таблетки жевательные 5 мг содержит аспартам - источник фенилаланина. Пациенты с фенилкетонурией должны быть проинформированы, что каждая жевательная таблетка 5 мг содержит аспартам в количестве, эквивалентном 0.842 мг фенилаланина. Сингуляр® таблетки жевательные 5 мг не рекомендуется назначать пациентам с фенилкетонурией.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

Данных, свидетельствующих о том, что прием препарата Сингуляр® влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами не выявлено.

Передозировка

Симптомы передозировки не выявлены в ходе клинических исследований длительного (22 недели) лечения препаратом Сингуляр® взрослых пациентов с бронхиальной астмой в дозах до 200 мг в сутки, либо в ходе коротких (около 1 недели) клинических исследований при приеме препарата в дозах до 900 мг в сутки.

Имели место случаи острой передозировки препарата Сингуляр® (прием не менее 1000 мг в сутки) в пострегистрационном периоде и во время клинических исследований у взрослых и детей. Клинические и лабораторные данные свидетельствовали о сопоставимости профилей безопасности препарата Сингуляр® у детей, взрослых и пациентов пожилого возраста. Наиболее частыми симптомами были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение, головная боль и боль в животе. Данные побочные эфекты согласутся с профилем безопасности препарата Сингуляр®.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специальной информации о лечении передозировки препарата Сингуляр® нет. Данных об эффективности перитонеального диализа или гемодиализа монтелукаста не имеется.

Лекарственное взаимодействие

Сингуляр® можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обчычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Монтелукаст в рекомендуемой терапевтической дозе не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

При одновременном применении с фенобарбиталом AUC монтелукаста уменьшалась примерно на 40%, при этом коррекция режима дозирования препарата Сингуляр® не требуется.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2C8, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и роcиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP2C8) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2C8. Поэтому в клинической практике не предполагается влияние монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона, репаглинида.

Комбинированное лечение с бронходилататорами: Сингуляр® является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения препаратом Сингуляр®, можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Комбинированное лечение с ингаляционными ГКС: лечение препаратом Сингуляр® обеспечивает дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих ингаляционные ГКС. По достижении стабилизации состояния, можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных кортикостероидов на Сингуляр® не рекомендуется.

Условия отпуска из аптек

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности таблеток жевательных 5 мг - 2 года; таблеток, покрытых оболочкой, 10 мг - 3 года.

Инструкция цитируется по материалам фармацевтического сайта Видаль .

Сингуляр (Монтелукаст) в таблетках 4мг - показания и дозировка

Показания к применению препарата СИНГУЛЯР® таблетки жевательные 4 мг

• профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у детей в возрасте 2 лет и старше: с целью контроля дневных и ночных симптомов заболевания;
• облегчение симптомов аллергического ринита у детей в возрасте 2 лет и старше.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

При бронхиальной астме назначают по 4 мг (1 таблетка) на ночь.

При бронхиальной астме и аллергическом рините назначают по 4 мг (1 таблетка) на ночь.

При аллергическом рините назначают по 4 мг (1 таблетка) в сутки в индивидуальном режиме, в зависимости от времени наибольшего обострения симптомов.

Для детей в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой и/или аллергическим ринитом доза составляет 4 мг (1 таблетка) в сутки.

Для детей, пациентов пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью и пациентов с легким/умеренным нарушением функции печени специального подбора дозы не требуется.

Аколат (Зафирлукаст) - инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа

Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Препарат для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита.

Фармакологическое действие

Блокатор лейкотриеновых рецепторов. Синтез лейкотриенов и их взаимодействие с рецепторами относится к звеньям патогенеза бронхиальной астмы (характеризующейся наличием воспалительного процесса) и проявляется в сокращении гладкой мускулатуры и отеке слизистой бронхов, изменении клеточной активности, включая повышение уровня миграции эозинофилов в легочную ткань.

Зафирлукаст - конкурентный, высокоселективный и мощный антагонист пептидных рецепторов лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 - компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Зафирлукаст действует как противовоспалительный агент, уменьшающий эффект медиаторов воспаления.

Зафирлукаст в одинаковой степени предотвращает бронхоспазм, вызываемый всеми тремя пептидными лейкотриенами (лейкотриены С4, D4 и Е4).

Исследования на животных показали, что Аколат эффективно предотвращает вызываемое лейкотриенами повышение проницаемости сосудов, приводящее к отеку, и вызываемое лейкотриенами повышение уровня эозинофилов в легочной ткани.

Специфичность Аколата была доказана в клинических исследованиях, где было показано, что Аколат взаимодействует только с рецепторами лейкотриенов и не действует на простагландиновые, тромбоксановые, холинергические и гистаминовые рецепторы.

Аколат уменьшает клеточный и неклеточный компоненты воспаления в воздухоносных путях, вызываемого антигенной провокацией, с последующим бронхиальным лаважем через 48 ч; зафирлукаст снижает подъем уровня базофилов, лимфоцитов и гистамина, и уменьшает стимулированную продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Аколат ослаблял возрастающую после провокации ингаляционными аллергенами бронхиальную гиперреактивность и бронхоконстрикцию, индуцированную фактором, активирующим тромбоциты. В дальнейшем чувствительность к метахолину уменьшалась при длительном приеме Аколата в дозе 20 мг 2 раза в сутки.

В ходе клинических исследований на фоне длительного приема Аколата было продемонстрировано продолжительное улучшение показателей функции легких по сравнению с началом лечения даже на фоне остаточной концентрации зафирлукаста в плазме.

Исследования у детей 5-11 лет (включительно) показали, что применение Аколата по 10 мг 2 раза в сутки существенно улучшает функцию легких (ОФВ1 утренняя и вечерняя ПСВ, частота приема β2-агонистов) по сравнению с плацебо. Это улучшение сохранялось или увеличивалось при приеме Аколата 10 мг 2 раза в сутки в течение 1 года.

Установлено дозозависимое ингибирование бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой, приблизительно в 10 раз чувствительнее к бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Одноразовый прием Аколата позволяет пациентам с бронхиальной астмой ингалировать в 100 раз больше лейкотриена D4 и обеспечивает защиту от 12 до 24 ч.

Аколат ингибирует бронхоконстрикцию, вызываемую несколькими видами провокаций, например, сульфурдиоксидом, физической нагрузкой, холодным воздухом. Аколат ослабляет раннюю и позднюю фазы воспалительных реакций, вызываемых различными антигенами, такими как растения, перхоть животных, амброзия и смешанные антигены.

Аколат облегчает симптомы бронхиальной астмы (уменьшает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы), улучшает функцию легких, уменьшает потребность в приеме бета- адреномиметиков и уменьшает частоту обострений заболевания.

Начальное улучшение симптомов бронхиальной астмы возникает в течение первых недель, а иногда и первых дней приема Аколата.

Аколат предназначен для приема внутрь и, следовательно, удобен для приема пациентам, которые испытывают трудности с применением лекарственных средств в виде аэрозолей.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пищи богатой жиром или белком снижает биодоступность на 40%. Время достижения Cmax - 3 ч. Величина Css в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакокинетике разовой дозы. Связь с белками (альбумином) - 99%. Кумуляция - низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т1/2- 10 ч. Выводится с почками на 10%, через кишечник - 89%; частично - с грудным молоком в виде метаболитов. Зафирлукаст не определяется в моче. Метаболиты, определяемые в плазме крови, оказались в 90 раз менее активны, чем зафирлукаст в стандартных тестах активности in vitro.

Фармакокинетика зафирлукаста у подростков и взрослых, страдающих астмой, была схожей с фармакокинетикой у здоровых взрослых мужчин. После коррекции по весу тела не наблюдается сильных отличий между фармакокинетикой зафирлукаста у мужчин и у женщин.

У пациентов пожилого возраста и у лиц, имеющих алкогольный цирроз печени, Cmax и AUC увеличиваются в 2 раза.

Показания к применению препарата АКОЛАТ®

• профилактика приступов бронхиальной астмы;
• поддерживающая базисная терапия бронхиальной астмы.

Режим дозирования

Аколат показан для профилактики приступов бронхиальной астмы и поэтому должен приниматься длительно.

Взрослые и дети старше 12 лет:

Внутрь 20 мг 2 раза в сутки. Обычная поддерживающая доза также составляет 20 мг 2 раза в сутки. Не следует превышать рекомендованную дозу. Прием более высокой дозы препарата может быть связан с повышением уровня одного или более печеночных ферментов и развитием гепатотоксичности.

Аколат не следует принимать одновременно с пищей, так как пища уменьшает биодоступность зафирлукаста.

Дети от 7 до 11 лет (включительно):

Клиренс зафирлукаста у пожилых (старше 65 лет) значительно снижен. Cmax и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у молодых людей. Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей при этом не происходит. В клинических исследованиях у пожилых пациентов, получавших Аколат 20 мг 2 раза в сутки, не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений. Клинический опыт применения Аколата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Нарушения функции почек:

Нарушения функции печени:

Побочное действие

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе (часто).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: симптоматический гепатит с и без гипербилирубинемией (редко), гипербилирубииемия без повышенного содержания печеночных ферментов (редко), печеночная недостаточность (очень редко), фульминантный гепатит (очень редко).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия (редко).

Со стороны кожных покровов: сыпь, включая везикулярную сыпь, кожный зуд, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек (редко), отек (не часто).

Со стороны ЦНС: бессонница, головная боль (часто).

Со стороны гематологической системы: образование гематом при ушибах (редко), кровотечения, включая гиперменнорею (редко), тромбоцитопения (редко) и агранулоцитоз (очень редко).

Со стороны организма в целом: слабость (часто).

Указанные симптомы обычно проходили после прекращения терапии. Отмеченные при приеме Аколата головная боль и нарушения со стороны ЖКТ обычно носили умеренный характер и не требовали отмены препарата.

Наблюдалось увеличение частоты инфекций у пожилых пациентов, получавших Аколат (7.8% против 1.4%). Инфекции обычно протекали легко, преимущественно затрагивали респираторный тракт и не требовали прекращения терапии.

Противопоказания к применению препарата АКОЛАТ®

• детский возраст до 7 лет;
• повышенная чувствительность к зафирлукасту или другим ингредиентам препарата.

Применение препарата АКОЛАТ® при беременности и кормлении грудью

Безопасность приема Аколата женщинами во время беременности не установлена. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Зафирлукаст экскретируется с грудным молоком, Аколат не должен назначаться кормящим матерям.

Применение при нарушениях функции печени

Клиренс зафирлукаста снижен у пациентов с алкогольным циррозом, так что Cmax и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у здоровых. Терапию можно начинать с приема 20 мг 2 раза в сутки и корректировать дозу в зависимости от клинического ответа. Не проводили клинических исследований с использованием Аколата у больных гепатитом. Также отсутствуют данные о продолжительном применении Аколата у больных с циррозом печени.

Применение при нарушениях функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение у пожилых пациентов

Клиренс зафирлукаста у пожилых (старше 65 лет) значительно снижен; Cmax и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у молодых людей. Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей при этом не происходит. В клинических исследованиях у пожилых пациентов, получавших Аколалт 20 мг 2 раза в сутки, не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений. Клинический опыт применения Аколата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Применение у детей

Применение Аколата противопоказано детям в возрасте до 7 лет.

Особые указания

Чтобы получить эффект от лечения, Аколат необходимо принимать регулярно, даже если симптомы бронхиальной астмы не беспокоят. Как правило, терапию Аколатом следует продолжать во время обострений бронхиальной астмы.

Так же как ингаляционные ГКС, динатрия кромогликат и недокромил натрия, Аколат не используют для купирования бронхоспазма при острых астматических приступах.

Избегать резкой отмены ингаляционных или пероральных ГКС при переходе к терапии Аколатом.

Применение Аколата не изучалось при лечении интермиттирующей или нестабильной бронхиальной астмы.

При приеме Аколата отмечали случаи развития эозинофильных состояний, включая синдром Churg-Strauss и эозинофильную пневмонию. Проявления могут касаться различных органов и систем, в т.ч. возможно появление васкулита, ухудшение функции легких, сердечные осложнения или невропатия. При этом не удалось подтвердить или отвергнуть причинно-следственную связь с приемом Аколата. При развитии эозинофильного состояния или синдрома Churg-Strauss следует прекратить прием Аколата. Впоследствии не следует возобновлять лечение Аколатом и принимать Аколат с целью установления причинно-следственной связи с развившейся зозинофилией.

Во время терапии Аколатом возможно повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. Обычно эти явления носят проходящий характер и протекают бессимптомно, но могут быть и ранними симптомами гепатотоксичности, и в крайне редких случаях ассоциируются с более серьезными гепатоцеллюлярными нарушениями, молниеносным течением гепатита и печеночной недостаточностью. В ходе постмаркетинговых исследований имелись очень редкие сообщения о случаях острых нарушений функции печени, которым не предшествовали клинические симптомы или признаки дисфункции.

В случае возникновения клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени (например, анорексия, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенная утомляемость, вялость, апатия, гриппоподобные симптомы, увеличение печени, зуд и желтуха), прием препарата следует отменить. Рекомендуется незамедлительно определить уровень сывороточных трансаминаз, в особенности АЛТ сыворотки. Врачи могут учитывать значения, полученные в ходе рутинных исследований печеночных ферментов.

Периодический контроль уровня сывороточных трансаминаз не предотвращает возникновения серьезных печеночных нарушений, но своевременное выявление нарушений функции печени, вызванное приемом препарата, наряду с немедленной отменой препарата может способствовать улучшению состояния пациента. Если в ходе проведения исследований функции печени выявлены признаки гепатотоксичности, следует немедленно прекратить прием препарата. Пациентам, у которых Аколат был отменен по причине развития гепатотоксичности, развитие которой не было связано с какой-либо другой причиной, повторное назначение Аколата противопоказано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет сведений, что Аколат приводит к ухудшению этих видов деятельности.

Передозировка

Имелись отдельные сообщения о случаях передозировки Аколата у людей.

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию. Возможно промывание желудка.

Лекарственное взаимодействие

Аколат можно применять одновременно с другими видами медикаментозной терапии, применяемой для лечения аллергии и бронхиальной астмы. Например, Аколат применялся одновременно с ингаляционными ГКС, ингаляционной и пероральной терапией бронходилятаторами, антибиотиками и антигистаминными препаратами без признаков нежелательного взаимодействия.

Аколат можно применять одновременно с пероральными контрацептивами без нежелательного взаимодействия.

Прием Аколата одновременно с ацетилсалициловой кислотой (650 мг 4 раза в сутки) может привести к повышению уровня зафирлукаста в плазме приблизительно на 45%.

Прием Аколата одновременно с эритромицином может привести к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 40%.

В клинических исследованиях прием Аколата одновременно с теофиллином приводил к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 30% без влияния на плазменный уровень теофиллина. Однако в ходе постмаркетинговых исследований были отмечены редкие случаи повышения у пациентов уровня теофиллина при его одновременном приеме с Аколатом.

Прием Аколата одновременно с терфенадином приводит к уменьшению AUC для зафирлукаста на 54%, но без влияния на уровень терфенадина в плазме.

Прием Аколата одновременно с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени примерно на 35%. Поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время в случае, если Аколат применяется одновременно с варфарином. Очевидно это взаимодействие является результатом иигибирования зафирлукастом изоферментной системы цитохрома Р450 2С9.

У курящих возможно увеличение клиренса зафирлукаста приблизительно на 20%.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б. Хранить при температуре ниже 30°С в местах, недоступных для детей.

Срок годности - 3 года.

При бронхиальной астме и заболеваниях, сопровождающихся бронхоспастическими реакциями, применяют блокаторы лейкотриеновых рецепторов, обладающих антиаллергической, бронхолитической, противовоспалительной активностью: Зафирлукаст (Аколат) и Монтелукаст (Сингуляр). Препараты селективно конкурентно блокируют лейкотриеновые рецепторы, уменьшают выраженность спазма гладкой мускулатуры бронхиол, сосудов и снижают секрецию слизи. Улучшается мукоцилиарный транспорт, снижается проницаемость сосудов и уменьшаются отеки. Препараты ингибируют хемотаксис эозинофилов к легким и уменьшают продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Физиологические функции легких на фоне их применения значительно улучшаются. При одновременном приеме ацетилсалициловой кислотой и Зафирлукаста концентрация последнего в плазме крови повышается в 1,5 раза. Однако могут развиваться желудочно-кишечные расстройства, головная боль и аллергические реакции. Препараты не применяют для купирования бронхоспазма.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

В течение I и II стадий аллергических реакций могут применяться препараты глюкокортикоидов. Они угнетают развитие стадии иммунных реакций, так как тормозят выработку в лимфоцитах антител. Глюкокортикоиды стабилизируют оболочки клеток, на которых происходит взаимодействие аллергенов с антителами, и тем самым предупреждают их повреждение и освобождение в кровь ненормально больших количеств биологически активных веществ. Глюкокортикостероиды применяют только в крайне тяжелых случаях аллергических реакций. Так, например, гормональные препараты используют для борьбы с отеками слизистых оболочек и дыхательных путей. Глюкокортикоиды, при длительном системном применении, дают ряд тяжелых осложнений и, поэтому, должны назначаться только при неэффективности лечения другими препаратами или по жизненным показаниям. Лекарственные формы для наружного применения имеют более широкое применение при различных кожных проявлениях аллергии, это и глазная Гидрокортизоновая мазь и мази: Преднизолон (Дермозолон), Триамцинолон (Фторокорт), Флуоцинолон (Синалар, Флуцинар), Флуметазон (Лоринден А и С, Локакортен), Бетаметазон (Целестодерм V, Акридерм, Белодерм) и др.

Для снятия спастических приступов при аллергической астме или аллергии используют препараты, снимающие спазм гладких мышц бронхов - такие, как селективные агонисты b2-адренорецепторов: Фенотерол (Беротек), Сальбутамол (Вентолин), Беродуал, Тербуталин, Кленбутерол (Спиропент), Салметерол (Серевент), Гексапреналин (Ипрадол), Орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент); М-холиноблокаторы (Ипротропия бромид (Атровент), аэрозоль Тровентол и Эфатин); спазмолитики миотропного действия (Эуфиллин, Теофиллин), пролонгированного действия - Теопэк, Теобиолонг; а также средства, уменьшающие проницаемость стенки сосудов и повышающие артериальное давление. Подробное описание бронхолитических препаратов см. в МА 11/06).

Фармаколинамика и механизм действия. Биологически активные вещества - иистеиииловые лейкотриены (("4. 1)4 и Е4) огносятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. Блокада лейкотриеновых рецепторов (CysLTl-рецепторы) позволяет уменьшить гиперреактивносгь бронхов при БА. предотвращает избыточное образование секрета в бронхах и отек слизистой обо­лочки дыхательных путей. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепто­ров позволяет уменьшить тяжесть БА и частоту астматических приступов. Од­нако противовоспалительное действие препаратов "иой группы значительно уступает глюкокортикостероилам. поэтому антагонисты лейкотриеновых рецеп­торов применяют только в качестве дополиительных (но отношению к ингаля­ционным глюкокортикостероидам) ЯС для лечения БА. Эти ЛС неэффективны у больных с ХОБЛ. но могуг применяться при некоторых аллергических заболе­ваниях (см. главу 18).

Монтелукаст (сингуляр) антагонист лейкотриеновых рецепторов. Эф­фективен при приеме внутрь. Назначают внутрь иерея сном независимо от приема пиши.

Фармаколинамика. Бронхолигическое действие развивается в течение 1 дня и долю сохраняется. Эффективен у пациентов с легкой персистируюшей БА. не контролируемой одними бронходилататорами.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасыва­ется. Время достижения максимальной концентрации 2-3 ч. Биолоступность 64 73%. С белками плазмы связывается 99Т. Метабол нитруется в печени. Выволится главным образом с желчью. Плазменный клиренс 45 мл/мин.

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст (до 6 лет). С осторожностью следует назначать при беременности и в период лактации.

НЛР. Боли в животе, головная боль, тошнота, гриппоподобный синдром. кашель, синусит, (рарингит. повышение уровня трансамина*, аглершчеекис ре­акции.

Зафирлукаст (аккалаг) - конкурентный высокоселективный антагонист пеп­тидных лейкотриеновых рецепторов (С4, 1)4, Е4), компонентов медленно реашру-юшей субстанции анафилаксии. Действует как противовоспалительное средство, ослабляющее эффек1 медиаторов воспаления. Не влияет на рецепторы к нростаг-ландинам. тромбоксанам. а также холинергические и гистаминовые рецепторы.

Пациентам пожилого возраста или больным циррозом печени требуется кор­рекция лозы в зависимости от клинического ответа.

Фармаколинамика. Для достижения эффекта терапия должна быть регуляр­ной, постоянной, длительной и продолжаться во время обострений.

310 *■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 19

Начало действия - в течение первых дней и недель приема.

Фармакокинетика. После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пиши, богатой жиром или белком, снижает биодоступность на 40%. Время достижения максимальной концентрации 3 ч. Величина равновесной концентрации в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакоки-нетике разовой дозы. Связь с белками (альбуминами) 99%. Кумуляция низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных мета­болитов. 1 10 ч. Почками выводится 10%, через кишечник - 85-89%; час­тично выводится с грудным молоком в виде метаболитов. У пациентов пожи­лого возраста и у больных алкогольным циррозом печени, максимальная концентрация и AUC 1 увеличиваются в 2 раза.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, детский воз­раст (до 5 лет). С осторожностью применяют при печеночной недостаточнос­ти, циррозе печени, беременности.

НЛР. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта и/или печени (тошнота, рвота, боль в правом подреберье, повышенная утомляемость, вя­лость, апатия, гепатомегалия, зуд кожи, желтуха), повышение активности пе­ченочных трансаминаз, лекарственный гепатит, очень редко печеночная не­достаточность, гипербилирубинемия. Миалгия, артралгия, отек нижних конечностей. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Головная боль, кожная сыпь, повышение частоты простудных инфекций у пожилых пациентов, образование гематом при ушибах, редко кровотечения, очень редко агранулоцитоз.

Повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно транзиторно и ос­тается бессимптомным, но может быть и ранним признаком поражения пече­ни. При возникновении клинических признаков или симптомов, указываю­щих на дисфункцию печени, необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз, особенно АЛТ сыворотки. Решение об отмене препарата следует принимать индивидуально. Пациентам, у которых зафирлукаст был отменен по причине его гепатотоксичности, повторное назначение противопоказано.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов – это препараты, которые блокируют рецепторы к лейкотриенам (зафирлукаст и монтелукаст) и угнетают активность фермента 5-липооксигеназы (зилейтон), катализирующего процесс образования лейкотриенов из арахидоновой кислоты.

Препараты этой группы оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого воздействием антигенов.

В связи с этим антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются для лечения бронхиальной астмы.

В эту группу входят препараты зафирлукаст (Аколат), зилейтон и монтелукаст (Сингуляр).

• После приема внутрь максимальная концентрация зафирлукаста в плазме крови достигается через 3 ч. Одновременный прием препарата с пищей в большинстве случаев снижает его биодоступность. Связывание препарата с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет 99%, при диапазоне концентраций 0,25-4 мкг/мл. Период полувыведения зафирлукаста составляет 10 ч. Препарат выводится в виде метаболитов с мочой (около 10%) и с калом (89%).

  После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата в плазме крови и его биодоступность в лекарственных формах жевательных таблеток и таблеток, покрытых оболочкой. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 3 ч.

  Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%. После приема внутрь натощак препарата в лекарственной форме жевательные таблетки в дозе 5 мг максимальная концентрация препарата в крови у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%. Связывание монтелукаста с белками плазмы крови - более 99%. Объем распределения в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. Период полувыведения монтелукаста у здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. Клиренс - в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% - с мочой.

  Фармакокинетические параметры антагонистов лейкотриеновых рецепторов

  Препараты	Биодоступность, %	Максимальная концентрация	Связывание с белками плазмы, %	Продолжительность действия, ч	Период полувыведения, ч	Экскреция с мочой, %	Экскреция с желчью, %
  Зафирлукаст	75	3	99	12	10	10	89
  Монтелукаст
  обычные табл.	64	3	99	24	3-6	0,5	86
  жевательные табл.	73	2