Питательность и химический состав травяной муки
Таблица 1. Питательность и химический состав травяной муки
| Показатель | Вико-овсяная | Клеверная | Люцерновая | Разнотравная |
| ЭКЕ | 0,72-0,80 | 0,80-0,84 | 0,77-0,86 | 0,53-0,80 |
| Обменная энергия, МДж: | ||||
| для крупного рогатого скота | 8,0 | 8,41 | 8,62 | 8,01 |
| свиней | 7,24 | 7,98 | 7,73 | 5,33 |
| Сухое вещество, г | 900 | 900 | 900 | 900 |
| Сырой протеин, г | 165 | 171 | 189 | 99 |
| РП, г | 79 | 99 | 95 | 49 |
| НРП, г | 86 | 72 | 94 | 50 |
| Переваримый протеин, г | 106 | 94 | 119 | 42 |
| Сырой жир, г | 33 | 31 | 29 | 18 |
| Сырая клетчатка, г | 244 | 207 | 211 | 280 |
| НДК, г | 432 | 366 | 373 | 462 |
| БЭВ, г | 407 | 392 | 362 | 409 |
| Сахара, г | 70 | 20 | 40 | 50 |
| Аминокислоты, г: | ||||
| лизин | 6,2 | 8,7 | 10,6 | 4,5 |
| метионин+цистин | 5,6 | 4,8 | 6,4 | 4,2 |
| триптофан | 1,8 | 1,6 | 2,1 | 1,0 |
| Макроэлементы, мг: | ||||
| кальций | 13,3 | 14,0 | 17,3 | 5,8 |
| фосфор | 3,0 | 2,9 | 3,0 | 3,1 |
| магний | 3,2 | 3,0 | 2,8 | 3,3 |
| калий | 13 | 29 | 30 | 8 |
| сера | 1,3 | 2,3 | 4,8 | 1,9 |
| Микроэлементы, мг: | ||||
| железо | 257 | 223 | 167 | 99 |
| медь | 3,2 | 9,0 | 8,4 | 2,9 |
| цинк | 24 | 38 | 29 | 23 |
| марганец | 71 | 58 | 27 | 66 |
| кобальт | 0,26 | 0,2 | 0,21 | 0,66 |
| йод | 0,36 | 0,35 | 0,4 | 0,89 |
| Каротин, мг | 140 | 170 | 200 | 120 |
| Витамины, мг | ||||
| D, МЕ | 80 | 80 | 100 | 70 |
| E | 80 | 65 | 93 | 75 |
| B 1 | 1,4 | 2,8 | 2,3 | 1,8 |
| B 2 | 7 | 14 | 9 | 6 |
| B 3 | 12 | 24 | 21 | 13 |
| B 4 | 740 | 600 | 830 | 800 |
| B 5 | 16 | 21 | 40 | 29 |
| B 6 | 7 | 6 | 8 | 7 |
Травяную муку полезно скармливать молодняку крупного рогатого скота, овец, лошадей, кроликов. Установлено, что замена в рационах бычков сена полевой сушки травяной мукой резко способствует улучшению обменных процессов в организме и повышает продуктивность на 12-18 %.
Технология заготовки травяной муки и травяной резки
Наиболее ценным сырьем для приготовления травяной муки и резки служит зеленая трава люцерны, клевера и их смесей со злаковыми травами, скошенными в фазе бутонизации. В этот период развития в 1 кг сухого вещества эти травы содержат до 22 % протеина, более 300 мг каротина. Перестой трав резко снижает их кормовую ценность, а следовательно, и качество травяной муки и резки.
Технология заготовки травяной муки и резки включает следующие этапы: скашивание с одновременным измельчением и погрузкой зеленой массы в транспортные средства, доставку к сушильному агрегату, сушку, гранулирование (брикетирование), затаривание и хранение. При производстве травяной резки сухую массу по выходе из барабана сушильного агрегата с помощью транспортера подают, минуя дробилку, в транспортные средства и после выдержки в течение 48 ч отправляют на склад.
Существует два способа производства травяной муки: без провяливания и с провяливанием скошенной травы. При первом способе травы скашивают и измельчают с одновременной погрузкой массы в транспортные средства. Производительность сушильных агрегатов зависит от степени измельчения трав. Частицы длиной до 3 см травяной муки и до 10 см резки должны составлять не менее 85 % общей массы сырья. Такое сырье не нуждается в дополнительном измельчении перед сушкой, быстрее обезвоживается; сокращается расход горючего, и повышается производительность сушильных агрегатов.
Исходная влажность трав играет решающую роль в производительности сушильных агрегатов, поэтому в последнее время все более широкое распространение получает второй способ заготовки травяной муки с провяливанием трав в поле. Провяливание трав в поле в хорошую погоду в течение 2-3 ч снижает влажность зеленой массы на 10-12 %. По мере снижения влажности при провяливании меньшее количество воды будет испаряться в сушилке. Для получения, например, 1 т травяной муки влажностью 10 % из травы с первоначальной влажностью 85 % надо испарить 5 т воды, при влажности 75 % - около 2,5 т, а при 65 % - около 1,6 т. Снижение влажности способствует повышению производительности сушильного агрегата и снижает расход топлива и себестоимость продукта.
При скашивании трав в валки можно использовать косилки общего назначения. Плющение трав обеспечивает более быстрое их провяливание. Для подбора, измельчения и одновременной погрузки массы в транспортные средства применяют универсальные косилки-плющилки. При этом необходимо, чтобы транспортные средства были оборудованы заградительными сетками, что предотвращает выдувание трав.
Провяливать травы следует только в хорошую погоду и строго определенное время. За каждый час провяливания трав в поле количество каротина за счет разрушения солнечным излучением снижается на 2-3 %, поэтому предельный срок провяливания составляет 4 ч, а влажность должна быть не ниже 70 %.
Приготовление травяной резки и последующую раздачу ее животным можно полностью механизировать. Резка сыпучая, хорошо смешивается со всеми видами кормов, поэтому из нее легко приготовить полнорационные кормовые смеси в рассыпном и брикетированном виде. Один из недостатков травяной резки в том, что она при хранении занимает большой объем. Масса 1 м 3 резки после сушки равна 70-80 кг. Поэтому резку целесообразно брикетировать, что снижает объем в 6-7 раз. В процессе брикетирования несколько уменьшается содержание каротина, но остальные питательные вещества сохраняются полностью.
Для сохранения питательных веществ травяную муку гранулируют, а резку брикетируют. Травяная мука, поступающая на гранулятор, обычно имеет влажность 8-10 % и гранулируется плохо, а готовые гранулы рассыпаются. Поэтому в смесителе гранулятора муку увлажняют до 13-15 % водой или каротино-стабилизирующим раствором; таким образом гранулы имеют повышенную влажность. Однако в охладительной колонке под влиянием мощного воздушного потока они охлаждаются и одновременно теряют 2-3 % влаги. Уложенные на хранение гранулы имеют влажность около 10-12 %.
Качество гранул можно определить визуально. Хорошие гранулы после охлаждения плотные, сухие, гладкие, блестящие, длиной 20-30 мм, с трудом разламываются. Гранулы влажностью ниже 8 % легко разминаются в руке, мелкие (до 10 мм), среди них много пылевидной крошки, которую направляют на вторичное гранулирование. Гранулы при влажности выше 12 % шероховаты на ощупь, без специфического «полированного» блеска, легко разминаются в руках; уложенные на хранение, быстро плесневеют и портятся (иногда полностью).
Для брикетирования травяной резки используют брикетные прессы ОКС-2, ОПК-2, пресс-брикетировщик ПВШ-2 (штемпельный) и пресс-брикетировщик кольцевого типа. Прочность брикетов зависит от влажности и температуры резки при прессовании. При влажности менее 10 % листья и стебли высушенных растений становятся хрупкими, а готовые брикеты рассыпаются. Прочность брикетов значительно снижается при влажности свыше 18 %, а брикеты с влажностью, превышающей 17 %, при хранении плесневеют. Хорошая сохранность качества брикетов достигается, когда оптимальная влажность резки колеблется в пределах 13-16 %.
Способы хранения и стабилизации каротина в травяной муке
Правильное хранение травяной муки и резки является залогом сокращения потерь питательных веществ и прежде всего каротина. Скорость окисления каротина в кормах искусственной сушки в значительной степени зависит от физического состояния и влажности корма, доступа кислорода воздуха, солнечного излучения, температуры окружающей среды и других факторов Распад каротина можно в значительной степени уменьшить, регулируя влияние этих факторов.
Травяная мука при выходе из циклона сушильного агрегата имеет температуру около 40-45 °С, а при гранулировании или брикетировании резки температура готового корма поднимается до 75-80 °С. Если эти корма не подвергнуть активному охлаждению, то гранулы в мешках, уложенных в штабеля на складе, остывают медленно, а скорость разрушения каротина будет высокой. Склад для постоянного хранения кормов искусственной сушки должен быть сухим и темным, а относительная влажность не должна превышать 70-75 %. В пересушенной травяной муке каротин разрушается значительно быстрее, чем в муке с влажностью около 10-12 %.
Травяная резка, брикеты и гранулы хорошо хранятся в обычных сенных сараях и других складских помещениях. При хранении в течение 5 мес. содержание протеина почти не изменяется или незначительно падает. Наиболее подвержены разрушению моносахара и каротин. Хранение травяной муки в виде гранул и брикетов по сравнению с рассыпным кормом обеспечивает более высокую сохранность каротина.
Из всех известных способов повышения сохранности каротина в травяной муке и резке наиболее эффективна обработка корма антиоксидантами (антиокислителями). Наиболее активным антиокислителем являются сантохин (этоксихин) и дилудин, а также бутилокситолуол и бутилоксианизол в дозе 20 г на 1 ц корма. Например, внесение 20 г сантохина в чистом виде или 40 г в виде водной эмульсии на 1 ц травяной муки сокращает в 1,5-2 раза окисление каротина при хранении. Оксиданты вносят в травяную муку и резку в процессе гранулирования и брикетирования.
Потери каротина можно значительно замедлить и снизить, если кислород воздуха, содержащийся между частицами травяной муки, вытеснить и заменить инертными газами, такими как азот, углекислый газ и другие. Исследования, проведенные в лабораторных и производственных условиях, показали, что каротин в травяной муке сохраняется лучше при отрицательных температурах, в атмосфере азота и углекислого газа, а также при добавлении к муке 0,5 % пиросульфита натрия (табл. 2).
Таблица 2. Сохранение каротина в травяной муке при разных способах хранения
| Способы хранения | Содержание каротина (мг/кг) | ||
| Перед закладкой на хранение | Через 2 месяца хранения | Через 12 месяцев хранения | |
| На складе | 197 | 88 | 36 |
| В холодильной камере | 197 | 140 | 96 |
| В атмосфере азота | 197 | 147 | 134 |
| В атмосфере углекислоты | 197 | 147 | 112 |
| С пиросульфитом натрия | 197 | 143 | 125 |
В ВНИИ животноводства теоретически обоснована и практически разработана возможность использования гамма-облучения для стабилизации в травяной муке легкопереваримых питательных веществ (сахара, аминного азота) и каротина. Содержание каротина в облученной рассыпной травяной муке (через 8 месяцев хранения на складе) было на 16% выше, чем в контроле (без облучения). При этом количество каротина в опытных образцах было близким по количеству его в образцах, хранившихся в холодильных камерах при низких температурах. Сохранность сахара и аминокислот в облученной муке повышается по сравнению с контролем примерно в 2 раза. Содержание сахара через 8 месяцев хранения в опытном образце было 7,2%, в контроле (без облучения) - 3,8%; содержание аминного азота соответственно 0,45 и 0,23 % в абсолютно сухом веществе. Оптимальная доза гамма-облучения травяной муки составила от 0,1 до 10 крад.
В настоящее время для сельского хозяйства необходимы универсальные высокопроизводительные установки для облучения кормов и других объектов. Наряду с обработкой сухих кормов подобные установки могут оказаться эффективными для получения силоса или сенажа высокого качества с определенным количеством органических кислот, сахара, величиной рН, а также для повышения питательности различных грубых кормов, и соломенно-зерновых полнорационных смесей для животных.
Использование для облучения промышленных гамма-установок позволит стабилизировать питательные вещества и каротин в травяной муке в процессе механизированной заготовки ее поточным методом в условиях комплексов.
Оценка качества травяной муки
Травяную муку и резку обычно вводят в рационы сельскохозяйственных животных и птицы в качестве добавки, покрывающей дефицит тех или иных питательных веществ и витаминов. Качество этих кормов должно строго соответствовать требованиям ГОСТ 18691-88 (табл. 3). В зависимости от состава и питательности травяную муку делят на три класса.
Качество травяной муки и резки определяют по внешнему виду, обращая внимание на цвет, запах, крупность размола, размер гранул. Кроме того, в резке определяют содержание каротина, протеина, клетчатки и влаги (см. табл. 3).
Травяную муку скармливают всем видам сельскохозяйственных животных, а травяную резку - крупному рогатому скоту, овцам, лошадям и кроликам. Оптимальные нормы дачи травяной муки и резки: для коров - муки не более 3 кг, резки 5 кг, для молодняка крупного рогатого скота - муки 0,3-1,0, резки 0,5-2,0; для овец взрослых - муки 0,3-0,5, резки 0,6-0,7, молодняка - муки 0,07-0,1, резки 0,08-0,2; для свиней взрослых - муки 0,2-0,5, молодняка - муки 0,05-0,2; для лошадей взрослых - муки 2-3, резки 3-4; для кроликов взрослых - муки 0,2, резки 0,3 кг; для птицы - муки 10-15 г в сутки. Травяную муку вводят в полнорационные комбикорма для птицы и поросят в количестве 2-7 %, в комбикорма для супоросных и подсосных свиноматок – 5-10 % по массе.
Таблица 3. Качество травяной муки и резки
| Показатель | Класс | ||
| I | II | III | |
| Цвет и запах | Темно-зеленый или зеленый без признаков горелости, а также затхлого, плесневелого, гнилостного и других посторонних запахов | ||
| Влажность, %: | |||
| муки | 9-12 | 9-12 | 9-12 |
| гранул и брикетов | 9-14 | 9-14 | 9-14 |
| резки | 10-15 | 10-15 | 10-15 |
| Массовая доля сырого протеина в сухом веществе, %, не менее | 19 | 16 | 13 |
| Массовая доля сырой клетчатки в сухом веществе, %, не более | 23 | 26 | 30 |
| Массовая концентрация каротина в сухом веществе, мг/кг, не менее | 210 | 160 | 100 |
| Крупность размола муки: | |||
| остаток на сите с отверстиями 5 мм, % | Не допускается | ||
| остаток на сите с отверстиями 3 мм, % | 5 | 5 | 5 |
| Массовая концентрация металломагнитной примеси: | |||
| частицы размером более 2 мм и с острыми краями | Не допускается | ||
| частицы размером до 2 мм в 1кг корма, мг, не более | 50 | 50 | 50 |
| Массовая доля песка, %, не более | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
| Диаметр гранул, мм | 4,7-12,7 | 4,7-12,7 | 4,7-12,7 |
| Длина гранул, мм | Не более двух диаметров | ||
Условия, влияющие на качество травяной муки
На качество травяной муки решающее влияние оказывает питательность исходного сырья, ранняя уборка трав (молодые растения имеют больше листьев, в которых концентрация протеина в 2 -3раза, а каротина в 5 - 6 раз выше чем в стеблях), скорость сушки. Влажность травяной муки должна быть в пределах 9 - 12 %. Качество травяной муки зависит также от степени измельчения растений. Длина резки должна быть до 30 мм. Длинная резка вызывает неравномерную сушку и снижает производительность сушильной установки.
Содержание питательных веществ в травяной муке зависит и от условий хранения. Муку хранят в основном в россыпи или в гранулах. При этом следует учитывать, что в первом случае потери каротина в процессе составляют 50-60%, в то время как в гранулах этот показатель определяется 4-9 %. Для лучшей сохранности каротина можно использовать различные синтетические антиоксиданты (сантохин, агидол-1) или технический жир. Травяная мука должна быть темно-зеленого или зеленого цвета, без признаков горелости, а также затхлого или плесневелого запахов.
Травяной мукой можно заменить до 20% зерновых кормов в рационах жвачных животных, до 10% - в рационах свиней и до 3-5 % в рационах птицы от общей питательности.
480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC",BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников
Ларина Юлия Вадимовна. Фармако- токсикологическая оценка миорелаксанта адилинсульфама: диссертация... кандидата биологических наук: 16.00.04 / Ларина Юлия Вадимовна; [Место защиты: ФГУ "Федеральный центр токсикологической и радиационной безопасности животных"].- Казань, 2009.- 117 с.: ил.
Введение
2. Обзор литературы
2.1 История применения миорелаксантов 9
2.2 Классификация миорелаксантов по механизму действия 12
2.3 Новые миорелаксанты и проблемы использования их в ветеринарии 29
3. Материал и методы исследования 3 5
4. Результаты собственных исследований
4.1 Определение острой токсичности адилинсульфама и особенности проявления миорелаксации у разных видов животных 42
4.2 Определение кумулятивных свойств адилинсульфама 47
4.3 Влияние адилинсульфама на морфологические и биохимические показатели крови 49
4.4 Изучение эмбриотоксических, тератогенных и мутагенных свойств адилинсульфама 50
4.5 Оценка безвредности мяса, полученного от животных, убитых с помощью адилинсульфама 56
4.6 Оценка опасности временной иммобилизации беременных самок 60
4.7 Определение стабильности препарата при хранении 65
4.8 Испытание препарата адилинсульфама на стерильность и пирогенность 66
4.9 Испытание на наличие у адилинсульфама аллергических и раздражающих свойств 68
4.10 Разработка метода индикации адилинсульфама в растворах, органах и тканях животных 69
4.11 Отработка лекарственной формы адилинсульфама 74
4.12 Скрининг потенциальных антагонистов 76
5. Обсуждение результатов 90
Список использованной литературы 101
Приложения 120
Введение к работе
Актуальность темы. Применение средств для временного обездвиживания животных - миорелаксантов является одной из актуальных проблем при работе с "домашними и"дикими-животными приоказании-им лечебной помощи, отлове, мечении или транспортировке (Стоув К.М., 1971; Чижов М.М., 1992; Jalanka Н.Н., 1992). Они же в больших дозах применяются в качестве средств массового бескровного убоя животных, заболевших или подозрительных на заболевание, в практике предупреждения и ликвидации эпизоотии, когда возбудителями являются особо опасные инфекции (ящур, сибирская язва и др.). Бескровный метод убоя незаменим в пушном звероводстве с целью получения полноценного качественного меха (Ильина Е.Д., 1990). Кроме того, до сих пор остается неизученной проблема возможности использования в пищу мяса продуктивных сельскохозяйственных и охотничьих животных, которые были убиты или случайно погибли с использованием деполяризующих миорелаксантов (Макаров В. А., 1991).
В нашей стране давно известно применение для обездвиживания животных полученного в 1958 г дитилина, относящегося к деполяризующим миорелаксантам (Харкевич Д. А., 1989). Препараты данной группы первоначально вызывают активизацию Н-холинорецепторов, в результате которой возникает стойкая деполяризация постсинаптической мембраны, после чего наступает расслабление скелетных мышц.
В настоящее время применение дитилина в практике животноводства затруднено, в связи со сложностью его приобретения и производства, поскольку для этого необходимо импортировать исходный реагент - хлористый метил. Он имеет некоторые побочные эффекты при использовании его для временного обездвиживания животных, а именно: малая широта миопаралитического действия - коэффициент безопасности; и, кроме того, в больших количествах препарат ограниченно растворяется в воде, что затрудняет его использование на крупных животных и при низких температурах (Сергеев П.В., 1993; Царев А., 2002).
В последние годы появлялись публикации о новых миорелаксантах - пирокурине и амидокурине, которые имеют значительно большую «широту миорелаксирующего действия» по сравнению с известными и применявшимися ранее и теперь d-тубокурарином, дитилином и их аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов М.М., 1992). Однако пока информация о них скудная и недостаточная для суждения об их перспективности и доступности.
Также в ветеринарной практике получил широкое распространение ксилазин, который по механизму действия относится к агонистам альфа2- адренорецепторов и, по некоторым данным (Sagner G., Haas G., 1999), вызывает у животных сноподобное состояние, т.е. как бы позволяющее их пробудить. Однако, именно длительное пробуждение, как и отсутствие антагонистов, нередко указывается в качестве недостатков рецептур на основе как ксилазина, так и его более поздних аналогов из числа альфагадренорецепторных агонистов - детомидина и медетомидина (Jalanka Н.Н., Приведенные литературные данные указывают на необходимость совершенствования средств ветеринарной медицины, предназначенных для временного и предубойного обездвиживания животных. Факторы эффективности, надежности, экономичности, доступности в практике их использования в настоящее время приобретают решающее значение.
В связи с этим поиск новых эффективных и безопасных препаратов является актуальной задачей теоретической и практической ветеринарной медицины.
В ФГУ «ФЦТРБ-ВНИВИ» накоплен опыт временного обездвиживания и убоя животных при помощи деполяризующих миорелаксантов - дитилина и его структурного аналога адилина.
Новый миорелаксант этой же группы адилинсульфам был синтезирован Р.Д.Гареевым и соавторами в качестве более технологичного, дешевого и стабильного аналога дитилина и адилина.
Цель исследования: "" фармако-токсикологическая оценкаадилинсульфама и экспериментальное обоснование возможности применения его в ветеринарии в качестве потенциального лекарственного средства ветеринарной медицины для временного, предубойного обездвиживания и бескровного убоя животных.
Задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
. определить параметры острой токсичности и специфической миорелаксирующей активности адилинсульфама для разных видов животных;
. оценить безопасность применения адилинсульфама, включая токсичность при поступлении внутрь и отдаленные последствия (эмбриотоксичность, тератогенность, постнатальное развитие и др.) на лабораторных животных по принятым критериям;
. изучить стабильность препарата при хранении, его фармакодинамику и фармакокинетику в организме животных;
. на основании результатов исследований разработать проект нормативной документации и инструкцию по применению адилинсульфама в ветеринарии.
Научная новизна. Впервые на лабораторных, домашних и некоторых видах продуктивных животных изучены токсичность и специфическая эффективность и безопасность применения адилинсульфама для временного, предубойного обездвиживания и бескровного убоя животных. Разработан метод тонкослойной хроматографии для определения препарата в органах и тканях животных, с помощью которого изучена фармакокинетика адилинсульфама в организме животных и установлена высокая скорость его метаболизма. При скрининге потенциальных антидотов и корректоров впервые выявлены 4 соединения - антагонисты, предотвращающие гибель животных после введения им летальных доз адилинсульфама.
Практическая ценность. На основании результатов исследований предлагается для вётеринарнойПпрактики-новое- лекарственноесредство^ - адилинсульфам для бескровного убоя и обездвиживания животных.
Полученные экспериментальные данные использованы при составлении проектов нормативных документов: лабораторного регламента, ТУ и Инструкции по применению препарата, которые будут представлены для госрегистрации адилинсульфама Основные положения, выносимые на защиту: фармакологическая и токсикологическая характеристика адилинсульфама в качестве лекарственного средства ветеринарной медицины; применение адилинсульфама для временного, предубойного обездвиживания и бескровной эвтаназии животных;
. обоснование безвредности и технологии применения адилинсульфама в ветеринарии.
Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены, обсуждены и одобрены на научных сессиях ФГУ «ФЦТРБВНИВИ» по итогам НИР за 2005-2008 гг.; на международной научной конференции «Токсикозы животных и актуальные проблемы болезней молодняка», Казань - 2006 г; научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы ветеринарии», Казань - 2007 г., «Первом Съезде ветеринарных фармакологов России», Воронеж - 2007 г., научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Достижения молодых ученых - в производство», Казань - 2008 г.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы. Работа содержит 26 таблиц и 2 рисунка. Список использованной литературы включает 204 источника, в том числе 69 иностранных.
Классификация миорелаксантов по механизму действия
Исходя из локализации действия миорелаксантов, их принято подразделять на две группы: центральные и периферические. К центральным чаще относят некоторые транквилизаторы: мепробамат (мепротан) и тетразепам; мианезин, зоксазоламин, а также центральные холинолитики: циклодол, амизил и другие (Машковский М.Д., 1998). Периферические или курареподобные лекарственные средства (d-тубокурарин-хлорид, парамион, диплацин, дитилин, декаметоний и др.) подразделяются по механизму их действия. Курареподобные средства характеризуются тем, что они блокируют нервно-мышечную передачу, в то-время как мианезиноподобные препараты снижают мышечный тонус вследствие нарушения проведения возбуждения в центральной нервной системе. Эти вещества действуют подобно природному передатчику нервных импульсов ацетилхолину в области соединения нерва и мышцы - так называемой, концевой пластинки синапса. Поступая с током крови в это место после парентерального введения, они, в отличие от ацетилхолина, либо препятствуют деполяризации пластинки и тем нарушают проведение по нерву, либо вызывают ее стойкую деполяризацию с аналогичным эффектом. В результате этого мышцы расслабляются, хотя при этом и наблюдаются мелкие сокращения (фасцикуляции) отдельных мышц, особенно заметные на грудной клетке и в области брюшных мышц (Жуленко В.Н., 1967).
В хирургической практике при операциях брюшной полости, малого таза и грудной клетки миорелаксация является неотъемлемым компонентом общей анестезии наряду с седацией, анальгезией и арефлексией (Гологорский В.А., 1965).
Были предложены варианты классификации: по химическому строению, механизму действия и продолжительности действия. В настоящее время общепринятым является разделение миорелаксантов по механизму действия: по генезу вызываемого ими нейромышечного блока. Первые -вещества группы d-тубокурарина препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Вторые - вещества группы сукцинилхолина вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны и тем самым вызывают блокаду, что вполне обосновано для первой фазы действия из действия как деполяризующих миорелаксантов (Thesleff S., 1952; Брискин А.И., 1961; Ререг К., 1974). По данным Данилова А.Ф. (1953) и Бунатяна А.А., (1994), в основе 2-й фазы лежат механизмы прогрессирующей десенситизации и развивающейся тахифилаксии.
Исследование физиологии нервно-мышечной проводимости и фармакологии нервно-мышечных блокаторов показали, что природа блокады проводимости при введении релаксантов щшгїціігшально не различается-(Франсуа Ш., 1984), но механизм ее у деоляризующих и антидеполяризующих препаратов различен (Dillon J.B, 1957; Wastila W.B., 1996). Деполяризующие образуют как бы «островок» стойкой деполяризации на концевой пластинке в середине нормально деполяризованной мембраны мышечного волокна (BuckM.L., 1991; Харкевич Д.А., 1981).
Деполяризующие миорелаксанты широко применяют для обездвиживания животных, как у нас в стране (дитилин), так и за рубежом (миорелаксин, сукцинилхолин йодид либо хлорид, анектин).
Термин «холиномиметический» относят к эффектам лекарств, подобных по действию ацетилхолину, который обычно способствует возбуждению (стимуляции), а в более высоких дозах, блокаде нервно-мышечного соединения, будь то в скелетных мышцах или гладких мышцах внутренних органов. Классическим примером такого двоякого воздействия на холинорецепторы в зависимости от дозы/концентрации может служить и всем известный никотин (Харкевич Д.А., 1981; Машковский М.Д., 1998).
В отношении дитилина и других деполяризующих миорелаксантов следует отметить, что при их введении по мере того, как усиливается миорелаксация, прогрессирует паралитический эффект, - последовательно вовлекаются мышцы шеи, конечностей, снижается тонус мышц головы: жевательных, лицевых, язычных и гортани. На этой стадии существенного ослабления дыхательных мышц еще не наблюдается, и жизненная емкость легких снижается лишь до 25% (Unna K.R., Pelican E.W., 1950).
На основе последовательности вовлечения в процесс расслабления скелетных мышц было постулировано, что деполяризующие миорелаксанты, в частности, декаметоний (СЮ), отличается от d-тубокурарина, который относится к антидеполяризующим миорелаксантам. По данным ряда авторов (Unna K.K., Pelican E.W., 1950; Foldes F.F., 1966; Grob D., 1967), наиболее важное их отличие проявляется в том, что СЮ вызывает мышечную релаксацию в дозах, которые "щадят" дыхательные мышцы.
Ниже нами будут рассмотрены некоторые существенные длянашего - - исследования теоретические аспекты, связанные с общей фармакологической классификацией и практикой применения курареподобных веществ.
По этой классификации миорелаксанты относятся к средствам, влияющим главным образом на эфферентную иннервацию, а именно - на передачу возбуждения в Н-холинэргических синапсах (Харкевич Д.А., 1981, 2001; Субботин В.М., 2004). Двигательные нейроны, иннервирующие поперечно-полосатую мускулатуру, являются Н-холинергическими. В зависимости от дозы веществ можно наблюдать различные степени эффекта - от незначительного понижения двигательной активности до полного расслабления (паралича) всех мышц и остановки дыхания.
К настоящему времени из растительных источников и синтетическим путем получено большое количество курареподобных веществ, относящихся к разным классам химических соединении.
При классификации курареподобных средств обычно исходят их следующих принципов (Харкевич Д.А., 1969, 1981, 1989, 1983; Foldes F., 1958; Cheymol J., 1972; Zaimis E.,1976; Bowman W., 1980): химического строения и механизма нервно-мышечного блока, продолжительности эффекта, широты миопаралитического действия, последовательности расслабления разных групп мышц, эффективности при разных путях введения, побочных эффектов, по наличию антагонистов и др. По химическому строению они делятся на: - бис-четвертичные аммониевые соединения (d-тубокурарин-хлорид, диплацин, парамион, дитилин, декаметоний и др.); - третичные амины (алкалоиды эритрины - b-эритроидин, дигидро-Ь-эритроидин; алкалоиды живокости - кондельфин, мелликтин).
Новые миорелаксанты и проблемы использования их в ветеринарии
Использование миорелаксантов в сочетании с наркотическими веществами и местноанестезирующими свойствами приобретает большое значение при обездвиживании диких и домашних животных. Иммобилизация животных фармакологическими средствами основана на потере ими двигательной активности на определенный промежуток времени, что позволяет безопасно работать и фиксировать животных при оказании им какой-либо помощи, в том числе и лечебной (Koelle G.B., 1971; Магда И.И., 1974; Харкевич Д.А., 1983).
В качестве альтернативных средств для временного обездвиживания животных в разные годы и с разными результатами использовали D-тубокурарин, диметилтубокурарин, три-(диэтиламиноэтокси)-бензил-триэтил йодид (флакседил), никотин-салицилат и сукцинилхолин-хлорид (Jalanka Н., 1991). Терапевтический индекс при применении указанных средств был мал, часто случались вдыхание (аспирация) содержимого желудка и остановка дыхания, уровень смертности был очень высоким. Различие результатов по оценкам разных авторов отчасти относили на счет неточного дозирования и несовершенства техники введения с использованием металлических или пластиковых дротиков, снаряженных препаратом, чаще растворенным в растворе глюкозы (Ворнер Д., 1998).
Впоследствии были найдены антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов, в т.ч. обратимые ингибиторы холинэстераз: прозерин (неостигмин), галантамин и тензилон, Они позволили несколько снизить риск передозировки препаратов указанной группы. Однако, по данным Бутаева Б.М. (1964) недеполяризующие миорелаксанты обладают большой способностью кумулировать, что проявляется при их повторном введении. Поэтому одним из важных требований, предъявляемых к миорелаксантам нового поколения, является отсутствие кумулятивных свойств.
Важное место при оценке курареподобных средств занимают побочные эффекты. В принципе миорелаксанты должны обладать высокой избирательностью действия и не вызывать побочных эффектов. Но для деполяризующих миорелаксантов, в том числе, дитилина, как раз характерны неблагоприятные эффекты, обусловленные механизмом их действия (Smith7 S.E. 1976). Помимо избирательного влияния на нервно-мышечную передачу, курареподобные средства могут вызвать побочные эффекты, связанные в высвобождением гистамина, угнетением вегетативных ганглиев, возбуждением или блокированием М-холинорецепторов.
В отдельных случаях, особенно в условиях шока от испуга при использовании миорелаксантов (Макушкин А.К. и соавт., 1982), это приобретает жизненно важный характер и сопровождается снижением температуры тела и артериального давления, вызванного ганглиоблокирующим или антихолинэстеразным свойствами препаратов; острым бронхоспазмом; усилением секреции желудочного сока; повышением моторики кишечника; появлением отечности и зуда кожи; увеличением лимфотока (Харкевич Д.А., 1969; Colonhoun D., 1986). В конечном итоге шок может закончиться летальным исходом уже после прекращения действия миорелаксанта.
По общепринятому мнению, антагонисты деполяризующих миорелаксантов до сих пор не найдены, хотя Thomas W.D. еще в 1961 упоминал в качестве их антагониста 1-амфетамин (фенамин). Эти исследования почему-то не получили дальнейшего развития или не подтвердились. Возможно, что препятствием для подробного изучения и внедрения в практику этого потенциального антидота явилось то, что, наряду с ЛСД, 1-амфетамин был отнесен к числу «наркотиков», как вещество, вызывающее наркотическую зависимость.
В настоящее время проблема внедрения в практику временного обездвиживания животных новых миорелаксантов остается актуальной. По данным специалистов Госохотконтроля, риск случайной гибели животных при применении известных средств обездвиживания, в т.ч. дитилина, порой достигает 70% (Царев С.А., 2002). Это указывает на необходимость увеличения широты терапевтического (миорелаксирующего) действия и разработки надежных антагонистов. Одним из недостатков препаратов, используемых в практике временного обездвиживания, является их относительно невысокая растворимость и связанная с этим необходимость при работе с крупными животными введения больших количеств их растворов, а также трудности использования их в условиях низких температур, поскольку при этом они выпадают в осадок (Сергеев П.В., 1993).
В последние годы появлялись публикации о новых миорелаксантах -пирокурине и амидокурине, которые имеют значительно большую «широту миорелаксирующего действия» по сравнению с известными и применявшимися ранее и теперь d-тубокурарином, дитилином и их аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов М.М., 1992). Однако пока информация о них скудная и недостаточная для суждения об их перспективности и доступности.
Вместе с тем, наряду с миорелаксантами в последние годы в ветеринарной практике временного обездвиживания животных успешно проявили себя некоторые психотропные препараты. В качестве анестетиков -опиоиды (диэтилтиамбутен, фентанил и эторфин), циклогексамины, фенотиазины и ксилазин, в сочетании с миорелаксантами или без них, вошли в ряд широко известных в нашей стране и за рубежом рецептур для временного обездвиживания и наркотизации животных (Jalanka Н.Н., 1991).
Определение кумулятивных свойств адилинсульфама
Под кумуляцией принято понимать усиление действия вещества при повторном его воздействии. Определение кумулятивного эффекта необходимо для правильного выбора коэффициента запаса, поскольку процессы кумуляции лежат в основе хронического отравления (Саноцкий И.В. 1970).
При определении кумулятивных свойств по формуле Кагана Ю.С. и Станкевича В.В. (1964) крысам внутримышечно вводили адилинсульфам, начиная с его оптимальной миорелаксирующей дозы - 3,25 мг/кг с постепенным увеличением ее на 7% в каждой последующей группе животных с интервалом 1 сут. Результаты опытов представлены в таблице 5. Таблица 5 - Изменение чувствительности крыс обоего пола массой 120-180 г при повторном ежесуточном в/м введении адилинсульфама (п=4)
Согласно полученным результатам при повторном ежесуточном введении адилинсульфама повышения токсичности не наблюдалось, более того были хорошо заметны признаки толерантности.В конце опыта животные погибали от повышенных смертельных доз препарата. ЛД5о в данном опыте была рассчитана пробит анализом (Муканов Р.А., 2005) и она составила 23,1 мг/кг.Количественную оценку кумулятивного эффекта, коэффициент кумуляции вычисляли по формуле Кагана Ю.С. и Станкевича В.В.(1964).
По результатам исследований коэффициент кумуляции составил 6,6. Это указывает на то, что препарат, во-первых, быстро метаболизируется и не проявляет функциональной кумуляции, и во-вторых, стимулирует системы, которые его метаболизируют. 4.3 Влияние адилинсульфама на морфологические и биохимические показатели крови
Оценка влияния препарата, предполагаемого для использования в качестве лекарственного средства, на гематологические показатели является одним из стандартных методов определения его безвредности. Данное исследование проведено на 10 белых крысах массой 180-200г. Крысам вводили внутримышечно однократно адилинсульфам в дозе ЛД5о- Через 1; 3; 7 и 24 часа после введения у 6 выживших животных шприцем из сердца отбирали кровь для исследования. Полученные результаты приведены в таблице 6.
Согласно полученным данным, наиболее существенные отклонения в картине крови наблюдаются к 3-му часу. Количество гемоглобина снижается на 12,3%, общего белка на 4% и у-глобулинов на 13,2% с одновременным повышением количества а-глобулинов на 15,9% . Однако уже к 7 часу можно отметить тенденцию к нормализации показателей, и к 24 часам - полное возвращение их к исходным значениям. Следовательно, отмеченные изменения носили временный, преходящий характер, и по-видимому, они указывают на обратимый процесс адаптации, связанный с состоянием иммобилизации у животных и, возможно, отчасти, с фушащональноРг гипоксией.
Для определения эмбриотоксического действия адилинсульфама использовали 36 беременных самок белых крыс весом 180-220г. На первом этапе исследований были подобраны 2 группы оплодотворенных самок по 12 голов в каждой. Крысам первой группы в течение всей беременности включали в рацион мясной фарш, в который заранее вносили субстанцию (порошок) адилинсульфама из расчета 40 мг/кг массы крысы. Данная доза превышает в 10 раз смертельную дозу препарата, равную 4 мг/кг при внутримышечном введении. Это превышение было сделано для определения коэффициента запаса уровня безопасности. Для сравнения второй группе опытных крыс вводили с кормом адилинсульфам 12 мг/кг в качестве альтернативной промежуточной дозы, также превышающей смертельную, но лишь в 3 раза. Крысы контрольной группы также в течение всего срока беременности получали тот же мясной фарш в равных количествах, но без добавления препарата.Для выявления возможного токсического действия препарата ежедневно проводили наблюдение за состоянием и поведением беременных самок и один раз в неделю проводили контрольное взвешивание.
Приведенные результаты показывают, что беременные крысы хорошо переносили введение с кормом исследуемого препарата, во всех группах он не оказывал отрицательного влияния на продолжительность беременности и массу тела (р 0,5).
Для учета последствий введения миорелаксанта и влияния его на эмбрионы на 21-й день беременности крыс декапитировали под легким эфирным наркозом, вскрывали брюшную полость и извлекали эмбрионы для проведения последующих исследований.
Далее в соответствии с принятой методикой подсчитывали число мест имплантаций, мест резорбций, количество живых и мертвых плодов и желтых тел в яичниках, показатели предимплантационной, постимплантационной гибели эмбрионов и общей эмбриональной смертности.
Анализ проведенных исследований показал, что введение адилинсульфама беременным животным в расчетной дозе 40 и 12 мг/кг ежедневно в течение 20 суток не оказывало отрицательного влияния на их клиническое состояние, но увеличивало показатели предимплантационной и, соответственно, общей смертности эмбрионов, хотя и статистически недостоверно (р 0,05). Значительные индивидуальные колебания показателей позволяют говорить лишь о выраженной тенденции. Кроме того, в 1-й группе животных - на уровне расчетной дозы 40 мг/кг при ежедневном скармливании ее с кормом беременным самкам крыс выявлены признаки эмбриотоксичности в виде снижения числа живых плодов по сравнению с контрольной группой, соответственно, 6,6 и 8,6 (р 0,05).
Далее для выявления тератогенных эффектов в соответствии с описанной в разделе 3 методикой с помощькГсерййньіх срезов гго"Методу-Вильсона и развития скелета по методу Даусона под бинокулярной лупой, изучали внутренние органы эмбрионов, полученных от беременных самок крыс, получавших с фаршем в течение всего срока беременности заведомо высокие дозы адилинсульфама 40 и 12 мг/кг. При выявлении тератогенности внешний осмотр эмбрионов не выявил аномалий глаз, лицевого черепа, конечностей, хвоста и передней брюшной стенки. В результате сравнения срезов плодов контрольной и 2-х опытных групп также не было обнаружено существенных аномалий внутренних органов. Отсюда можно сделать вывод, что порошок адилинсульфам при включении его в рацион беременных крыс с мясным фаршем из расчета 40 и 12 мг/кг не вызывал тератогенного эффекта.
В результате проведенного исследования эмбрионов было установлено, что топография костных и хрящевых закладок в скелете не нарушается. Количество позвонков шейных, спинных, поясничных в контрольной и опытной группе соответствует норме. У плодов обеих групп нарушений в оссификации костей черепа, плечевого, тазового пояса и конечностей, а также количественных отклонений в строении скелета не установлено.
Испытание препарата адилинсульфама на стерильность и пирогенность
Далее препарахдроверяли на стерильность согласно принятому методу (Государственная фармакопея XI). В отдельных емкостях были приготовлены водные растворы из субстанции препарата. Из них отбирали раствор, в количестве, соответствующем 200 мг препарата в колбу со стерильной водой 100 мл. Приготовленные растворы фильтровали и помещали в колбы с тиогликолевой средой и средой Сабуро. Посевы просматривали в рассеянном свете ежедневно и до окончания принятого периода инкубации: для среды Сабуро - 72 часа, для тиогликолевой среды - 48 часов. При осмотре емкостей с питательными средами, подвергнутыми воздействию препарата в указанной концентрации, появления мутности, пленки, осадка и других макроскопических изменений, свидетельствующих о росте микроорганизмов, не обнаружено. Следовательно, адилинсульфам удовлетворяет предъявленным требованиям на стерильность.
При оценке качества лекарственных средств важная роль отводится результатам испытания на пирогенность - один из основных показателей безопасности лекарств. Испытанию на пирогенность подлежат все лекарственные средства для парентерального применения при объеме одноразовой дозы 10 мл и больше. Применение деполяризующих миорелаксантов обычно бывает значительно ниже указанного объема, как правило, не более 2-3 мл даже для крупных животных. Это обусловлено высокой эффективностью и хорошей растворимостью препаратов.
Введение пирогенных растворов особенно опасно, так как пирогенная реакция зависит от количества поступившего в организм препарата. Известно, что стерилизация освобождает раствор от наличия жизнеспособных организмов. Однако в растворах остаются мертвые клетки и продукты их распада, обладающие пирогенными свойствами благодаря присутствующим в клеточной стенке бактерий липополисахаридам.
Целью этого опыта являлось определение возможной пирогенной активности препарата адилинсульфама. В соответствии с принятой методикой испытание проводили на здоровых кроликах обоего пола весом 2-2,3 кг, не альбиносах, содержащихся на полноценном рационе. Препарат вводили внутримышечно в миорелаксирующей дозе - 3,1 мг/кг, с последующей термометрией животных на протяжении 3-х часов. Каждый кролик находился в отдельной клетке в помещении с постоянной температурой. Подопытные кролики не должны терять в массе тела, в течение 3-х суток перед испытанием. У каждого измеряли температуру до дачи корма. Термометр вводили в прямую кишку на глубину 7 см. Исходная температура подопытных кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5С.
Испытуемый препарат проверяли на 3-х кроликах самцах. Перед введением раствора у каждого дважды измеряли температуру с интервалом 30 минут. Различия в показаниях не превышали 0,2С. Раствор миорелаксанта ввели через 15 минут после последнего измерения температуры.
Препарат считается не пирогенным, если сумма повышений температур у 3-х кроликов была менее или равна 1,4С. После введения адилинсульфама общее состояние кроликов было удовлетворительным без явлений токсикоза. Животные через 10 минут приняли боковое положение, в котором находились в течение 20 минут. Результаты термометрии показали, что при внутримышечном введении адилинсульфама сумма повышения температур была меньше 1,4С, что свидетельствует об отсутствии у адилинсульфама пирогенных свойств.
Многие лекарственные вещества в обычных терапевтических дозах и даже минимальных количествах вызывают сенсибилизацию организма (Адо А.Д., 1957; Алексеева О.Г., 1974). Аллергические свойства препарата изучали на кроликах массой 2,5-Зкг. Действие адилинсульфама на слизистую оболочку глаз определяли путем однократного нанесения 2 капель 50% раствора на конъюнктиву глаза кроликов. При нанесении раствора оттягивали внутренний угол конъюнктивального мешка, затем в течение 1 минуты прижимали слезно-носовой канал. Животным контрольной группы на конъюнктиву правого глаза закапывали 2 капли дистиллированной воды комнатной температуры. Состояние животных оценивали через 5, 30 и 60 мин и через 24 ч после нанесения препарата, при этом обращали внимания на состояние оболочки глаза, отечность, гиперемию, слезоточивость. Поведение животного было спокойным, дыхание немного учащено, в течение 30 минут наблюдалось покраснение глаза без отека. Через 1 час состояние животных и оболочка их глаз нормализовались. Через 24 часа признаки раздражения или воспаления отсутствовали. Через 2 сутки на конъюнктиву глаз тех же кроликов был повторно нанесен раствор препарата той же 50%-ной концентрации. Наблюдаемый эффект через 1 час и на следующий день был идентичен тому, который наблюдался при первичном нанесении, и поэтому был сделан вывод, что препарат не вызывает аллергической реакции.
МИОРЕЛАКСАНТЫ (греч. mys, my мышца + лат. relaxare ослаблять, смягчать; син. мышечные релаксанты ) - лекарственные средства, уменьшающие тонус скелетных мышц и вызывающие в связи с этим снижение двигательной активности вплоть до полной обездвиженности.
Различают М. центрального и периферического типов действия.
К М. периферического действия относят курареподобные вещества (см.), к-рые вызывают релаксацию скелетных мышц за счет блокады нервно-мышечной передачи (см. Синапс). В соответствии с характером влияния на нервно-мышечную передачу среди препаратов этой группы выделяют вещества деполяризующего (дитилин и др.), не деполяризующего (тубокурарина диплацин, квалидил и др.) и смешанного (диоксоний и др.) типов действия. Кроме того, к М. периферического действия можно отнести фармакологически активные соединения, оказывающие прямое угнетающее влияние на тонус и сократимость скелетных мышц путем снижения выделения ионов Ca 2+ из саркоплазматического ретикулума мышечной ткани. В отличие от курареподобных средств такие соединения угнетают прямую возбудимость скелетных мышц и не влияют на нервно-мышечную передачу. Т. о., эти вещества можно рассматривать как периферические М. прямого миотропного действия.
К препаратам данной группы относится дантролен (Dantrolene; 1 -[(5-арилфурфурилиден) амино]-гидантоин), к-рый применяется в мед. практике гл. обр. в виде натриевой соли (Dantrolene sodium; син. Dantrium). Наряду с релаксацией мышц дантролен оказывает нек-рое угнетающее влияние на ц. н. с. Однако в отличие от М. центрального типа действия он не влияет на центральные механизмы регуляции мышечного тонуса (см.). Чувствительность различных групп скелетных мышц к дантролену неодинакова (мышцы конечностей более чувствительны к его действию, чём дыхательная мускулатура). Препарат удовлетворительно всасывается при различных путях введения, и в т. ч. из жел.-киш. тракта, медленно метаболизируется в печени и выделяется почками преимущественно в виде неактивных метаболитов и частично в неизмененном виде. Период полувыведения его из организма - ок. 9 час.
К М. центрального действия относят так наз. мианезиноподобные (мефенезиноподобные) вещества, к-рые по своим свойствам и механизму мышечно-расслабляющего действия близки к мианезину (мефенезину) - первому препарату этой группы, внедренному в мед. практику. По хим. структуре М. центрального действия можно разделить на следующие группы: 1) производные пропандиола - мианезин, мепротан (см.), изопротан (см.) и др.; 2) производные оксазолидина - метаксолон, хлорзоаксазон; 3) бензодиазепины - диазепам (см.), хлордиазепоксид (см.) и др.; 4) препараты разного хим. строения - орфенадрин и др. Свойствами М. центрального действия обладает также мидокалм.
В эксперименте М. центрального действия уменьшают спонтанную двигательную активность животных и снижают мышечный тонус. В очень высоких дозах они вызывают вялый паралич скелетной мускулатуры и апноэ, обусловленное релаксацией дыхательных мышц. В субпаралитических дозах М. центрального действия устраняют у животных явления децеребрационной ригидности и гиперрефлексии, ослабляют судороги, вызываемые стрихнином и электрическим током. Кроме того, большинство М. центрального действия обладает седативными, а нек-рые препараты (напр., бензодиазепины, мепротан) транквилизирующими свойствами и способностью потенцировать действие снотворных и анальгетических средств.
В отличие от М. периферического действия центральные М. даже в сублетальных дозах практически не влияют на нервно-мышечную передачу или прямую возбудимость скелетных мышц. Механизм мышечнорасслабляющего действия препаратов этой группы обусловлен их угнетающим влиянием на синаптическую передачу возбуждения в ц. н. с. Общим свойством центральных М. является способность подавлять активность вставочных нейронов полисинаптических рефлекторных путей спинного мозга и нек-рых вышележащих отделов ц. н. с. В связи с этим М. центрального действия активно угнетают полисинаптические рефлексы и существенно не влияют на моносинаптические рефлексы. Определенное значение в механизме действия центральных М. имеет также угнетение нисходящих тормозных и облегчающих влияний со стороны ряда надсегментарных структур (ретикулярная формация, подкорковые ядра) на двигательные центры спинного мозга.
М. используют в различных областях мед. практики в целях снижения тонуса скелетной мускулатуры. При этом выбор препаратов для той или иной цели осуществляется с учетом широты их миопаралитического действия. Так, подавляющее большинство курареподобных веществ деполяризующего, не деполяризующего и смешанного типов действия, имеющих малую широту миопаралитического действия, используют в целях тотальной миорелаксации гл. обр. в анестезиологии, а также при лечении столбняка и для профилактики травматических осложнений при проведении электросудорожной терапии.
Центральные М., дантролен и курареподобные средства из числа третичных аминов - мелликтин (см.) и др.- имеют большую широту миопаралитического действия, что позволяет использовать их в целях снижения мышечного тонуса без угнетения или выключения спонтанного дыхания. Такие препараты используют при заболеваниях, сопровождающихся патол, повышением тонуса скелетных мышц. В неврол, практике, напр., их применяют при спастических состояниях различного происхождения (церебральные и спинномозговые параличи, болезнь Литтла, спастическая кривошея и др.). М. центрального действия применяют также при мышечных контрактурах травматического или воспалительного (напр., при ревматических заболеваниях) происхождения. Применение препаратов данной группы при указанной патологии способствует не только уменьшению болевых ощущений в мышцах пораженной области (вследствие снижения тонуса мышц), но и позволяет более эффективно осуществлять реабилитацию больных, т. к. устранение контрактур облегчает проведение леч. физкультуры. В анестезиол, практике М. центрального действия и дантролен используют относительно реже, чем курареподобные вещества, и применяют по иным показаниям.
Побочное влияние М. центрального действия и дантролена проявляется гл. обр. слабостью, сонливостью, головокружением, диспептическими расстройствами. Возможно появление аллергических реакций. Указанные препараты не следует назначать во время работы лицам, профессия к-рых требует точных и быстрых психических и двигательных реакций (водители транспорта и др.).
Применение миорелакеантов в анестезиологии
В анестезиологии для достижения глубокой мышечной релаксации при проведении оперативных вмешательств, нек-рых диагностических процедур и искусственной вентиляции легких используют препараты из группы курареподобных веществ. В зависимости от предполагаемой продолжительности оперативного вмешательства или диагностической процедуры выбор отдельных курареподобных препаратов производят с учетом длительности их действия. Так, для кратковременной (в течение нескольких минут) миорелаксации (при интубации трахеи, вправлении вывихов, репозиции костных отломков, кратковременных операциях и диагностических процедурах) целесообразно использовать курареподобные препараты короткого действия, напр, дитилин (см.), тубокурарин (см.), анатруксоний (см.), павулон и др.; препараты с большой продолжительностью действия применяют гл. обр. для поддержания длительной миорелаксации в течение операций под наркозом с управляемым дыханием, при искусственной вентиляции легких, сложных и продолжительных диагностических процедурах. Дитилин для достижения длительной миорелаксации может быть использован только при условии его введения фракционным способом или методом капельной инфузии. При помощи курареподобных препаратов можно вызвать тотальную или частичную блокаду нервно-мышечной передачи. К тотальной блокаде прибегают во время длительных операций, требующих глубокой миорелаксации и выполняемых, как правило, в условиях эндотрахеальной общей анестезии (см. Ингаляционный наркоз).
В случаях, когда не требуется тотальной миорелаксации. но в ходе операции может понадобиться расслабление мышц определенной части тела (живота, конечностей), осуществляют частичную блокаду скелетной мускулатуры введением малых доз курареподобных препаратов. Наиболее удобны для этой цели препараты не деполяризующего типа действия.
В связи с сохранением спонтанного дыхания оперативные вмешательства в этом случае могут быть выполнены под масочным наркозом при условии тщательного наблюдения за состоянием газообмена и готовности компенсировать ею нарушения вспомогательной или искусственной вентиляцией легких (см. Искусственное дыхание). Методика проведения тотальной миорелаксации при наркозе, проводимом при помощи специальных масок (см. Маска для наркоза) без интубации трахеи, широкого распространения не получила.
При комбинированном применении курареподобных препаратов следует помнить, что введение обычной дозы недеполяризующих веществ (напр., тубокурарина) после неоднократных инъекций дитилина вызывает более глубокий и продолжительный нервно-мышечный блок, чем в обычных условиях. Многократное введение дитилина после применения недеполяризующих препаратов в обычных дозах вслед за кратковременным антагонизмом приводит к углублению нервно-мышечного блока конкурентного типа и затягиванию периода восстановления мышечного тонуса и дыхания. Для оценки характера нервно-мышечной блокады, вызываемой курареподобными препаратами, может быть использован метод электромиографии (см.). Электромиографически недеполяризационный нервно-мышечный блок характеризуется постепенным снижением амплитуды потенциала действия мышцы без предшествующего облегчения нервно-мышечной передачи и мышечных фасцикуляций, выраженным пессимумом частоты раздражения и феноменом посттетанического облегчения. Для деполяризационного (двухфазного) нервно-мышечного блока характерно преходящее облегчение нервно-мышечной передачи, сопровождающееся мышечными фасцикуляциями, и быстрое последующее развитие нервно-мышечного блока. В первой фазе амплитуда одиночного потенциала действия мышцы снижена, тетанус устойчив, феномен посттетанического облегчения отсутствует. Во второй фазе выявляются более или менее выраженные пессимум частоты раздражения и феномен посттетанического облегчения нервно-мышечной передачи. Электромиографические признаки второй фазы отмечаются уже при первом введении дитилина и диоксония, а с увеличением числа инъекций выраженность и устойчивость этих признаков возрастают.
Применение курареподобных препаратов при миастении представляет особую проблему. Больные миастенией (см.) чрезвычайно чувствительны к препаратам деполяризующего типа. Введение им стандартной дозы дитилина приводит к развитию двухфазного нервно-мышечного блока с ярко выраженными признаками второй фазы, в связи с чем повторные инъекции препарата могут привести к чрезмерно длительной и глубокой миорелаксации, нарушению восстановления дыхания и мышечного тонуса. При оперативном лечении миастении получила распространение методика аутокураризации, заключающаяся в снижении дозы или отмене антихолинэстеразных средств перед операцией, использовании минимальной дозы дитилина при интубации и проведении гипервентиляции во время операции, что позволяет избежать повторных введений этого препарата или ограничиться минимальными его дозами.
Абсолютных противопоказаний к применению курареподобных средств нет, однако при нек-рых заболеваниях могут быть противопоказаны отдельные препараты данной группы. Поэтому большое значение имеет рациональный и обоснованный выбор курареподобных препаратов с учетом характера основного и сопутствующих заболеваний. Так, у больных с почечной недостаточностью, нарушениями водно-электролитного равновесия, ацидозом, гипопротеинемией отмечается повышенная чувствительность к М. из группы курареподобных веществ недеполяризующего типа действия (тубокурарин и др.), а также к курареподобным препаратам смешанного типа действия (диоксонию и др.) в связи с нарушением распределения и элиминации этих препаратов. Частой причиной необычно длительного действия дитилина является снижение активности псевдохолинэстеразы - фермента, осуществляющего гидролиз этого препарата (при генетических дефектах фермента, заболеваниях печени, злокачественных новообразованиях, хрон, нагноительных процессах, кровотечениях, истощении). Нежелательно применять дитилин во время глазных операций и у больных с повышенным внутричерепным давлением в связи с его способностью повышать внутриглазное и внутричерепное давление. Применение дитилина опасно также у лиц с обширными ожогами, параплегией, длительной иммобилизацией.
Осложнения при применении курареподобных средств в значительной степени обусловливаются нерациональным выбором препаратов для данного больного, а также применением препаратов без учета характера их взаимодействия между собой и с препаратами из других групп лекарственных средств. Наиболее частым осложнением при применении курареподобных средств в анестезиологии является продленное апноэ - необычно длительное угнетение дыхания и мышечного тонуса после использования средней дозы препарата. После введения препаратов конкурентного типа, а также диоксония продленное апноэ может развиться у больных с почечной недостаточностью, ацидозом, нарушениями водно-электролитного равновесия, гиповолемией и в результате потенцирующего влияния нек-рых препаратов (общих и местных анестетиков, ганглиоблокаторов, хинидина, дифенина, бета-адреноблокаторов). Неоднократные инъекции дитилина, предшествующие введению тубокурарина, также могут способствовать развитию продленного апноэ. Миопа-ралитическое действие дитилина отчетливо потенцируют антихолинэстеразные средства, пропанидид, аминазин, цитостатики (циклофосфан, сарколизин), трасилол. Кроме того, причиной замедленного восстановления дыхания и мышечного тонуса после применения дитилина могут явиться гиперкапния (см.) и дыхательный ацидоз (см.). Для декураризации широко используют антихолинэстеразные средства (прозерин, галантамин и др.), блокирующие холинэстеразу и способствующие тем самым накоплению ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, что приводит к облегчению нервно-мышечной передачи, нормализации дыхания и мышечного тонуса. Возможно также применение средств, увеличивающих синтез и выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (джермин, пимадин и менее эффективные гидрокортизон, пантотенат кальция).
Грозным, хотя и сравнительно редким осложнением, связанным с применением курареподобных веществ, является рекураризация. Под рекураризацией понимают углубление остаточной миорелаксации вплоть до апноэ или резкого угнетения дыхания, к-рое развивается, как правило, в первые два часа после операции под влиянием ряда факторов, нарушающих распределение, метаболизм и элиминацию препаратов. К таким факторам относятся дыхательный и метаболический ацидоз, нарушения водно-электролитного равновесия, гиповолемия, артериальная гипотония, воздействие нек-рых препаратов (антибиотиков из группы аминогликозидов, хинидина, трасилола, циклофосфана), неадекватная декураризация антихолинэстеразными средствами в конце операции.
После введения дитилина и, в меньшей степени, диоксония происходит освобождение заметных количеств калия из скелетных мышц во внеклеточную жидкость, в результате чего нередко развивается преходящая брадикардия, реже - атриовентрикулярный блок, очень редко - асистолия (последние два осложнения описаны только после применения дитилина).
Тубокурарин и квалидил обладают способностью освобождать гистамин, в связи с чем отмечается преходящая тахикардия, не требующая обычно специального лечения. К редким осложнениям, связанным с применением тубокурарина и других курареподобных веществ недеполяризующего действия, относится так наз. прозериноустойчивая кураризации. Обычно причиной неэффективности антихолинэстеразных средств, примененных с целью декураризации, является их введение на фоне очень глубокой блокады нервно-мышечной передачи либо на фоне метаболического ацидоза. Описаны случаи прозериноустойчивой кураризации после применения средней дозы тубокурарина на фоне неоднократного предварительного введения дитилина.
Лечение осложнений: обеспечение адекватной искусственной вентиляции легких вплоть до восстановления нормального мышечного тонуса и устранение причины осложнения.
В анестезиологии М. используют и по другим показаниям. Так, М. центрального действия, обладающие выраженным транквилизирующим действием, напр, диазепам, мепротан, можно использовать в качестве средств для премедикации перед наркозом (см.). Мидокалм применяют при проведении электроанестезии (см.). Диазепам в комбинации с наркотическим анальгетиком фентанилом применяют для целей так наз. атаралгезии (сбалансированной анестезии) при проведении нек-рых оперативных вмешательств. Кроме того, М. центрального действия иногда используют для подавления мышечной дрожи и снижения теплопродукции при гипертермическом синдроме (см.). Способностью купировать проявления этого синдрома, возникающего иногда после применения ингаляционных анестетиков (напр., фторотана) и дитилина, обладает также дантролен.
Библиография: Харкевич Д. А. Фармакология курареподобных средств, М., 1969; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, p. 239, N. Y. a. o., 1975; Physiological pharmacology, ed. by W. S. Root a. F. G. Hoffmann, v. 2, p. 2, N. Y.-L., 1965; PinderR.M. a. o. Dantrolene sodium, a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in spasticity, Drugs, v. 13, p. 3, 1977.
В. К. Муратов; В. Ю. Словентантор, Я. М. Хмелевский (анест).
