Карбамазепин ретард-акрихин - официальная инструкция по применению. Противопоказания таблетки пролонгированного действия Карбамазепин

Действующее вещество: 200 мг или 400 мг карбамазепина;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, полиакрилатная дисперсия.

Фармакодинамика. Карбамазепин-ФС 200 ретард и Карбамазепин-ФС 400 ретард проявляют противоэпилептическую, нейротропную и психотропную активность.
В качестве противоэпилептического средства активен в отношении парциальных судорожных припадков (простых и сложных), без или с вторичной генерализацией; генерализированных тонико-клонических , а также комбинации этих типов судорожных припадков.
Механизм действия карбамазепина, действующего вещества препарата, выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны гиперактивных нервных клеток, угнетает повторные разряды нейронов, снижает синаптическое распространение возбуждающих импульсов. Возможно, противосудорожное действие карбамазепина связано с предупреждением повторных разрядов путем блокады натриевых каналов.
Противосудорожное действие может также быть связано со снижением высвобождения глутамата и стабилизацией нейрональных мембран.
Предупреждает приступы .
Антипсихотическое действие карбамазепина может быть связано с угнетением оборота дофамина и норадреналина в головном мозге.

Фармакокинетика. После перорального применения карбамазепин всасывается практически полностью, хотя и относительно медленно. После однократного приема максимальная концентрация в плазме (Сmax) крови достигается через 24 часов.
Прием еды существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
При применении ретардной формы таблеток наблюдали на 15 % более низкую биодоступность по сравнению с таблетками немедленного высвобождения действующего вещества. Биодоступность колеблется в пределах 85-100 %.
Равновесные концентрации препарата в плазме достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрация карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигает около 30 % концентрации карбамазепина.
Связывание карбамазепина с белками плазмы крови достигает 70-80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле активного вещества, не связанного с белками (20-30 %).
Проникает в грудное молоко (25-60 % уровня карбамазепина в плазме крови) и через плацентарный барьер. Условный объем распределения составляет 0,8-1,9 л/кг.
Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем с образованием нескольких метаболитов: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгаты с глюкуроновой кислотой, моногидроксилированные производные, а также N-глюкурониды. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4.
После однократного приема препарата период полувыведения (Т1/2) неизмененного карбамазепина составляет в среднем около 36 часов, а после повторного приема препарата - в среднем 16-24 часов (вследствие аутоиндукции ферментов метаболизма) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9 - 10 часов.
Средний период полувыведения карбмазепин-10,11-эпоксида из плазмы крови после одноразового приема составляет приблизительно 6 часов.
После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72 % принятой дозы выводится с мочой и 28 % - с калом. Около 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1 % - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита и около 30 % - в виде других метаболитов.
У детей вследствие более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на килограмм массы тела в сравнении со взрослыми.
Отсутствуют данные, свидетельствующие о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (в сравнении со взрослыми лицами молодого возраста).
Данные о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени отсутствуют.

Эпилепсия:
-сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
-генерализированные тонико-клонические судорожные припадки;
-смешанные формы судорожных припадков.

Препарат использовать как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии.
·Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
·Синдром алкогольной абстиненции (для предотвращения судорожных приступов).
·Идиопатическая тройничного нерва.
·Идиопатическая .

Препарат принимать перорально; суточная доза обычно распределяется на 2 приема. Препарат можно принимать во время или после еды, или в промежутках между приемом еды вместе с небольшим количеством жидкости.
Перед началом лечения пациенты, принадлежащие к китайской этнической группе Хан, или пациенты тайского происхождения должны, по возможности, пройти генетическое обследование на наличие аллеля HLA-B*1502, так как этот аллель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепин-ассоциированного синдрома Стивенса-Джонсона.

Эпилепсия. В случаях, когда это возможно, Карбамазепин-ФС ретард нужно назначать в виде монотерапии.
Лечение следует начинать с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем следует медленно повышать до достижения оптимального эффекта.
Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови. Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови должна составлять 4-12 мкг/мл. При назначении препарата Карбамазепин-ФС ретард дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозы текущего (их) применяемого (ых) противоэпилептического (их) препарата (ов) или, при необходимости, корректируя ее.
Перевод больного с приема таблеток на прием таблеток ретард. У некоторых больных при применении таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозы препарата.
Для взрослых начальная доза препарата составляет 100-200 мг 1-2 раза в сутки. Потом дозу медленно повышать до достижения оптимального эффекта; обычно он достигается при дозе 800-1200 мг/сут, распределенной на 2 приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение дозы препарата Карбамазепин-ФС ретард до 1600 мг/сутки или даже до 2000 мг/сутки.
Пациенты пожилого возраста. Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы препарата Карбамазепин-ФС 200 ретард или Карбамазепин-ФС 400 ретард нужно подбирать с осторожностью.

Дети. Рекомендуется постепенное увеличение начальной дозы с учетом индивидуальных потребностей пациента. Обычная доза карбамазепина для детей в среднем составляет 10-20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).
Дети 5-10 лет - 400-600 мг/сутки.
Дети 10-15 лет - 600-1000 мг/сутки

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах.
Диапазон доз обычно составляет 400 до 1600 мг в сутки, разделенных на 2 отдельных приема. Обычно терапию следует проводить в дозе 400-600 мг в сутки. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы до 800 мг/сутки, в то время как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции (для предотвращения судорожных приступов).
Средняя доза - 600 мг в сутки, разделенная на 2 приема. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 1200 мг в сутки, разделенную на 2 приема). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать комбинацией препарата Карбамазепин-ФС ретард с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеприведенных указаний относительно дозирования. После завершения острой фазы лечение препаратом Карбамазепин-ФС ретард можно продолжать в виде монотерапии.

Невралгия тройничного нерва и языкоглоточного нерва.
Начальная доза препарата Карбамазепин-ФС ретард составляет 200-400 мг в сутки. Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 400-800 мг в сутки, разделенную на 1-2 приема). В некоторых случаях может быть необходимо применение суточной дозы препарата 1600 мг. После окончания болевых ощущений дозу постепенно снижать до минимальной поддерживающей. Рекомендованная начальная доза для пациентов пожилого возраста составляет 200 мг в сутки, в 2 приема.

Дети.
Препарат в данной лекарственной форме не назначать детям до 5 лет.

Карбамазепин-ФС 200 ретард и Кабамазепин-ФС 400 ретард следует назначать только под медицинским наблюдением и только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, или пациентов с прерванными курсами терапии препаратом Карбамазепин-ФС 200 ретард или Кабамазепин-ФС 400 ретард. Препарат обычно неэффективен при малых приступах (petit mal, ) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков может возникать у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. С применением карбамазепина связывают развитие и ; однако из-за чрезмерно низкой частоты случаев развития этих состояний тяжело оценить значимый риск при приеме препарата Карбамазепина. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, которая не получала лечения карбамазепином, достигал 4,7 случая на 1 млн населения в год, а апластичной анемии - 2 случая на 1 млн населения в год. Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения нужно осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).
В случаях, когда во время лечения отмечен низкий уровень количества лейкоцитов или тромбоцитов (или имеет место тенденция к их снижению), нужно внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. При развитии выраженной , прогрессирующей или с клиническими проявлениями типа лихорадки или боли в горле препарат нужно отменить. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, препарат также нужно отменить.
Необходимо поставить в известность пациентов и их близких о ранних признаках токсичности, присущих возможным гематологическим нарушением, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента нужно проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций как лихорадка, сыпь на коже, язвы в полости рта, беспричинное возникновение , геморрагий в виде петехий или пурпуры.

Тяжелые дерматологические реакции. Тяжелые дерматологические реакции, которые включают токсический эпидермальный некролиз (ТЭН или синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с тяжелыми дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов, которые свидетельствуют о серьезных дерматологических реакциях (например, ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием препарата нужно немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика. Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с (HLA)-B*1502. Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД или ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-В*1502.
У пациентов, рассматриваемых как таковые, что генетически принадлежат к группам риска, перед началом лечения Карбамазепином-ФС 200 ретард или Карбамазепином-ФС 400 ретард следует проводить тестирование на присутствие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на присутствие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный результат, то применение препарата Карбамазепин-ФС 200 ретард или Карбамазепин-ФС 400 ретард следует избегать, если только преимущества такого лечения не превышают риски. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат на наличие (HLA)-В*1502, имеют низкий уровень развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще встречаться.
Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД или ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением таких синдромов. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД или ТЭН, у пациентов, имеющих аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов среди национальностей с низким коэффициентом наличия аллеля (HLA)-В*1502, а также у лиц, уже получающих Карбамазепин-ФС 200 ретард или Карбамазепин-ФС 400 ретард, поскольку риск возникновения ССД или ТЭН значительно ограничен первым несколькими месяцами, независимо от присутствия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.
Связь с (HLA)-А*3101. Лейкоцитарный антиген человека (HLA)-А*3101 может быть фактором риска развития побочных реакций со стороны кожи, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез, макулопапулезная сыпь. Поэтому при обнаружении наличия аллеля (HLA)-А*3101 от применения препарата следует воздержаться.

Однако результаты генетического скрининга не должны замещать соответствующее клиническое наблюдение и управление лечением.
Роль других возможных факторов, таких как дозирование противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия, влияние других заболеваний в возникновении этих тяжелых побочных реакций со стороны кожи и мониторинг кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции. Возможно развитие быстротечных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулезной . Обычно они исчезают через несколько дней или недель как при постоянном дозировании, так и после снижения дозы. Вместе с тем, поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от умеренных быстротечных реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля (HLA)-А*3101 является фактором риска возникновения у него менее серьезных кожных реакций на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительная сыпь (макулопапулезная сыпь). Однако не было установлено, что наличие у пациента аллеля (HLA)-B*1502 может быть фактором риска возникновения у него вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая множественные реакции гиперчувствительности, с локализацией в коже, печени, кроветворных органах и лимфатической системе или других органах, совокупно или отдельно, в пределах системной реакции (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациенты с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин должны быть проинформированы о том, что приблизительно 25-30 % таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной гиперчувствительности.
При появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, прием препарата Карбамазепин-ФС 200 ретард или Кабамазепин-ФС 400 ретард нужно немедленно прекратить.

Приступы. Карбамазепин-ФС 200 ретард или Кабамазепин-ФС 400 ретард нужно применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение препарата нужно немедленно прекратить. Повышение частоты приступов может иметь место во время перехода от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. В начале терапии препаратом и периодически на протяжении лечения необходимо проводить оценку функции печени, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении или у пациентов с активной фазой необходимо немедленно прекратить прием препарата. Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, которые принимают карбамазепин, могут выходить за пределы нормы значений, в частности гамма-глутаминтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показателем для отмены карбамазепина.
Тяжелые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина случаются очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции либо активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение Карбамазепином-ФС 200 ретард или Карбамазепином-ФС 400 ретард приостановить до получения результатов обследования.

Гипонатриемия. Известны случаи развития при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек или у пациентов с сопутствующим применением лекарственных средств, снижающих уровень натрия (например, диуретики, лекарственные средства, ассоциируемые с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые две недели, затем с интервалом в один месяц на протяжении первых трех месяцев лечения или в зависимости от клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничить количество употребляемой воды.

Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии и осуществлять контроль показателей внутриглазного давления.

Психические эффекты. Нужно помнить о вероятности активизации латентного , у пациентов пожилого возраста - спутанности сознания или возбужденности.

Имеются отдельные сведения о развитии суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска для карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и опекунам пациентов) следует рекомендовать обратиться к врачу при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.

Эндокринные эффекты. Были зарегистрированы случаи прорывных у женщин, которые получали карбамазепин в комбинации с гормональными противозачаточными средствами. Поскольку Карбамазепин-ФС 200 ретард и Кабамазепин-ФС 400 ретард могут отрицательно влиять на эффективность гормональных контрацептивов, женщинам репродуктивного возраста нужно посоветовать рассмотреть возможность применения альтернативных форм контрацепции во время применения препарата. В результате индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона (т.е. препятствовать эффективной контрацепции). Пациентки, принимающие карбамазепин и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена.

Имеются отдельные сообщения о нарушении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза.
Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимым является увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы у пациентов с гипотиреоидизмом.
Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозированием и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплайнса пациента, при беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Карбамазепин-ФС 200 ретард или Кабамазепин-ФС 400 ретард может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно на протяжении 6 месяцев. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат должен происходить во время терапии соответствующим лекарственным препаратом (например, диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).

Применение в период беременности или кормления грудью.
Лечение Карбамазепином-ФС 200 ретард и Карбамазепином-ФС 400 ретард беременных женщин, больных эпилепсией, должно осуществляться с особой осторожностью.
Для женщин репродуктивного возраста препарат следует по возможности применять в режиме монотерапии, поскольку частота врожденных аномалий плода у женщин, которым проводили лечение комбинацией антиэпилептических средств, выше, чем у тех, которые получали каждое из этих средств в виде монотерапии.
Если женщина, получающая Карбамазепин-ФС 200 ретард или Карбамазепин-ФС 400 ретард, забеременела, или если вопрос о назначении препарата возникает во время беременности, необходимо внимательно соотнести ожидаемые преимущества терапии и возможные риски осложнения, особенно в І триместре беременности.
Следует назначать минимальную эффективную дозу препарата. Рекомендован регулярный контроль уровня активного вещества в плазме крови.
В период беременности не следует прекращать эффективное противоэпилептическое лечение, потому что обострение заболевания представляет угрозу для матери и плода.

Известно, что дети, рождающиеся у матерей, больных эпилепсией, чаще других подвержены нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Сообщалось, что карбамазепин, как и все остальные противоэпилептические средства, повышает риск возникновения этих нарушений, хотя окончательное подтверждение отсутствует. Существуют единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая расщепление позвоночника (spina bifida) и другие аномалии развития, такие как краниофациальные дефекты, кардиоваскулярные мальформации, и аномалии развития различных систем организма, ассоциируемые с применением карбамазепина.
Пациенток следует информировать о возможности повышения риска возникновения пороков развития плода и предоставлять возможность пройти антенатальную диагностику.

Наблюдение и профилактика. Противоэпилептические средства могут усиливать дефицит фолиевой кислоты. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, родившихся у женщин, которые принимали противоэпилептические средства. Поэтому до и во время беременности рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты.

Новорожденные. С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К1.
Описано несколько случаев судорожных приступов и/или угнетения дыхания, и/или снижения аппетита у новорожденных, матери которых принимали препараты карбамазепина и другие противосудорожные препараты. Эти реакции могут являться признаками синдрома отмены.

Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко, концентрации в нем составляют 25-60 % уровня в плазме крови. Поэтому следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания при терапии Карбамазепином-ФС 200 ретард или Карбамазепином-ФС 400 ретард. Матери, принимающие препарат, могут вскармливать своих детей грудью, но при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение относительно развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Способность пациента к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена вследствие возникновения и сонливости. Поэтому при управлении автомобилем или работе с механизмами пациенту следует быть осторожным или воздерживаться от этого вида деятельности.

Определенные типы нежелательных реакций, например, со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (головокружение, сонливость, общая слабость, ), пищеварительной системы (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции, возникают очень часто или часто, особенно в начале лечения карбамазепином, при применении слишком большой начальной дозы или при лечении пациентов пожилого возраста.
Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепина. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может являться следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень активного вещества в плазме крови или разделить суточную дозу на более мелкие (например, на 3-4) отдельные дозы.
Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, седативный эффект, сонливость, общая слабость, головная боль, диплопия, нарушение аккомодации зрения (например, помутнение зрения), аномальные самопроизвольные движения (например, «порхающий» тремор, дистония, тик), орофациальная дискинезия, нарушение движения глаз, расстройства речи (например, или неразборчивая речь), ухудшение памяти, хореоатетоидные расстройства, периферическая невропатия, мышечная слабость и симптомы пареза, нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром.
Психические расстройства: (зрительные или слуховые), потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, спутанность сознания, активация психоза.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: , иногда в тяжелой форме, эксфолиативный дерматит, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узелковая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, повышенная потливость, выпадение волос, гирсутизм, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лихеноидный кератоз, онихомадезис.
Со стороны системы кроветворения: недостаточность костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, истинная эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермитирующая , смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, и, возможно, .
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что, как правило, не имеет клинического значения; повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня трансаминаз, холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, желтуха, гранулематозный гепатит, .
Со стороны пищеварительной системы: , рвота, сухость во рту, диарея или , боль в животе, .
Со стороны иммунной системы: медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; с признаками, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков) (указанные проявления встречаются в разных комбинациях). Могут также быть нарушения со стороны других органов (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка) асептический с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактическая реакция, ангионевротический отек.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушение внутрисердечной проводимости, или гипотензия, с потерей сознания, циркуляторный , застойная , обострение ишемической болезни, (например, сосудов легких).
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: , задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что редко приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими нарушениями, повышение уровня пролактина, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями как , ; изменения показателей функции щитовидной железы - снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-ОН-холекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу, снижение минеральной плотности костной ткани; в отдельных случаях - повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицеридов.
Со стороны мочеполовой системы: , нарушение функции почек (например, альбуминурия, олигурия, повышение уровня мочевины/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи, половая дисфункция/импотенция, (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).
Со стороны органов зрения: помутнение хрусталика, повышение внутриглазного давления.
Со стороны слуха и равновесия: расстройства слуха, в т.ч. шум/звон в ушах, гипоакузия, изменение восприятия высоты звука.
Со стороны опорно-двигательной системы: , мышечная боль или спазмы мышц, переломы.
Со стороны органов дыхания: реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, отдышкой, пневмонитом или пневмонией.
Инфекции и инвазии: реактивация вируса герпеса человека VI типа.
Общие нарушения: утомляемость.
Лабораторные исследования: .

Цитохром Р450 3А4 (CYP 3A4) является основным ферментом, обеспечивающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение с Карбамазепином-ФС 200 ретард или Карбамазепином-ФС 400 ретард ингибиторов CYP 3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать появление побочных реакций. Совместное применение индукторов CYP 3A4 может привести к ускорению метаболизма Карбамазепина-ФС 200 ретард и Карбамазепина-ФС 400 ретард и, таким образом, к возможному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и поэтому - к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта.
Аналогично, прекращение применения индукторов фермента CYP 3A4 может снизить уровень метаболизма карбамазепина и привести к повышению его концентрации в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором СYР 3А4 и других ферментных систем фазы І и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрацию других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются СYР 3А4 путем индукции их метаболизма.
Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиол-производных из карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Препараты, которые могут повышать уровни карбамазепина и/или карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови: изониазид, верапамил, дилтиазем, ибупрофен, декстропропоксифен, возможно - флуоксетин, флувоксамин; дезипрамин, нефазодон, вилоксазин, тразодон, пароксетин, циметидин, омепразол; ацетазоламид, даназол, никотинамид (у взрослых - только в высоких дозах); вигабатрин, стирипентол, макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин, джозамицин), ципрофлакцин; азолы, например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол (пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства), лоратадин, терфенадин, оланзапин, грейпфрутовый сок, ингибиторы протеаз для лечения ВИЧ-инфекции (например, ритонавир), оксибутин, дантролен, тиклопидин.

Сообщалось о повышении концентрации активного метаболита карбамазепин-10,11-эпоксида под влиянием локсапина, кветиапина, примидона, прогабида, вальпроевой кислоты, валноктамида и вальпромида.

Поскольку повышение уровня карбамазепина и/или карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к возникновению побочных реакций (например, головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), следует корректировать дозу Карбамазепина-ФС 200 ретард, Карбамазепина-ФС 400 ретард и/или регулярно определять уровни карбамазепина в плазме крови.

Препараты, которые могут снижать уровни карбамазепина в плазме: фелбамат, метсуксимид, фенобарбитал, окскарбазепин, фенсуксимид, фенитоин (для избежания интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 микрограмм/мл перед началом лечения карбамазепина), фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные относительно его противоречивы), теофиллин, аминофиллин, рифампицин, цисплатин или доксорубицин.

Мефлохин может противодействовать противосудорожному эффекту карбамазепина. Поэтому может понадобиться корректировка доз Карбамазепина-ФС 200 ретард и Карбамазепина-ФС 400 ретард.

Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепин-10,11-эпоксида; в этом случае необходим контроль концентрации карбамазепина в плазме крови.

Концентрация карбамазепина в плазме крови может снижаться при одновременном применении зверобоя продырявленного (Hipericum perforatum).

Влияние Карбамазепина-ФС 200 ретард и Карбамазепина-ФС 400 ретард на концентрацию в плазме крови препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии: карбамазепин может снизить концентрацию или уменьшить и даже полностью нивелировать эффекты некоторых препаратов. Может потребоваться коррекция доз таких препаратов: левотироксин, клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, тиагабин, топирамат, примидон, вальпроевая кислота, зонисамид, алпразолам, мидазолам, кортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон); циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус, доксициклин, рифабутин; производные дигидропиридина (например, фелодипин и исрадипин); дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин; ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, саквинавир, ритонавир), метадон, парацетамол, феназон (антипирин), трамадол, препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (необходим подбор альтернативных методов контрацепции, см. раздел «Особенности применения»), теофиллин, пероральные антикоагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол и ацетокумарол), бупропион, циталопрам, нефазодон, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптиллин, нортриптиллин, кломипрамин), клозапин, галоперидол, бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол, палиперидон, зипризидон, итраконазол, вориконазол, апрепитант, празиквантел, альбендазол, тадалафил, бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин, иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, терсиролимус.

Существуют сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина - повышаться (в отдельных случаях).

Комбинации, которые следует принимать во внимание.
Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Есть сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в случаях, когда его принимали одновременно с карбамазепином.
Длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может привести к развитию гепатотоксичности.

Комбинированное применение карбамазепина и лития может привести к усилению нейротоксичности, несмотря на то, что уровень лития в плазме крови остается в пределах терапевтического диапазона. Комбинированное применение карбамазепина и метоклопрамида или нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) также может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций.

Поскольку Карбамазепин-ФС 200 ретард и Карбамазепин-ФС 400 ретард имеет структурное сходство с трициклическими антидепрессантами, его не следует назначать в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед назначением препаратов карбамазепина ингибиторы МАО необходимо отменить как минимум за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже раньше.

Одновременное применение Карбамазепина-ФС 200 ретард или Карбамазепина-ФС 400 ретард с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Карбамазепин может противодействовать эффектам недеполяризующих мышечных релаксантов (например, панкурония). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует внимательно наблюдать за пациентами, поскольку возможно более быстрое, нежели ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.

Карбамазепин-ФС 200 ретард и Карбамазепин-ФС 400 ретард, как и другие психотропные средства, могут снижать переносимость алкоголя. В связи с этим пациенту рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.

Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложно-положительный результат ВЭЖХ анализа для определения концентрации перфеназона. Карбамазепин и карбамазепин-10,11-эпоксид могут дать ложно-положительный результат иммунологического анализа методом поляризованной флюоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Повышенная чувствительность к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственных средств (например, трициклических антидепрессантов), или к любому другому компоненту препарата;
-атриовентрикулярная блокада;
-наличие в анамнезе эпизодов угнетения функции кровообразования костного мозга;
-печеночная порфирия в анамнезе (например, острая перемежающаяся порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи).

Не следует назначать препарат в комбинации с игибиторами моноаминооксидазы (МАО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, подавленный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; помутнение зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, .

Дыхательная система: угнетение дыхания, .

Сердечно-сосудистая система: , иногда - артериальная гипертензия, нарушение проводимости с расширением комплекса QRS; , сопровождающаяся потерей сознания.

Пищеварительная система: рвота, задержка прохождения пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.

Скелетно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях , связанного с токсическим влиянием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или ; задержка жидкости; разведения (гипонатриемия), обусловленная эффектом карбамазепина, подобным действию антидиуретического гормона.

Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный , повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно базироваться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Следует проводить определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления данным средством и оценки степени передозировки. Осуществляется эвакуация содержимого желудка, применение актированного угля. Поздняя эвакуация содержимого желудка может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Следует применять симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, проводить мониторирование функций сердца, коррекцию электролитных расстройств.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение дофамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирать индивидуально; при развитии судорог - введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например, фенобарбитала (с осторожностью, в связи с повышенным риском развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (интоксикации разведения) - ограничение введения жидкости, медленная, осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезными для предупреждения .

Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.