Фактор роста фибробластов что. Ламинин и фактор роста фибропластов - это здорово!!! коллаген II типа

Здравствуйте, дорогие друзья!

Сегодня продолжим рассказ о Чудо продукте для вашего здоровья, о Ламинине и обращу Ваше внимание на важнейшем составляющем Ламинина - на Факторе Роста Фибропластов . Вначале небольшой текст из океана научных публикаций, найденных в интернет, а ниже послушайте видеоролик на эту же тему:

Так образно выглядит молекула белка ЛАМИНИН

Материал из Википедии: Факторы роста фибробластов , или FGFs , относятся к семейству , участвующих в , заживлении ран и человека.

Фактор роста фибробласт (FGF). Что это такое и как работает?

Культивирование и трансплантация фибробластов - область биомедицины, имеющая начало более века назад , но получившая свое настоящее развитие в последние 30 - 40 лет,
когда появились методики, обусловившие возможность культивирования отдельных клеток. Сегодня значительное количество из нескольких сотен типов клеток, составляющих человеческий организм, успешно размножаются in vitro. В их число входят и фибробласты

Факторы роста- это белковые молекулы, регулирующие деление и выживание клеток.
Факторы роста связываются с рецепторами на поверхности клеток, активируя таким образом пролиферацию(разрастание) и / или дифференциацию(деление) клеток.
Факторы роста достаточно универсальны и стимулируют клеточное деление в различных типах клеток, в то время как некоторые из них специфичны только для определенных типов клеток. Факторы роста - это белки, стимулирующие рост клеток.

Факторы роста - это белки, которые функционируют как стимуляторы роста (митогены) и / или ингибиторы роста, стимулируют миграцию клеток, действуют как хемотоксичные агенты, ингибируют миграцию клеток, ингибируют (останавливают рост и уничтожают ), инвазию раковых клеток , регулируют различные клеточные функции, участвуют в апоптозе (программируемая клеточная смерть) и ангиогенезе (процесс образования новых кровеносных сосудов в органах или ткани) и стимулируют выживаемость клеток, не влияя на рост и дифференциацию.
Факторы роста необходимы для клеточной дифференциации(деления) и нормального клеточного цикла, поэтому являются жизненно важными элементами для животных от рождения до смерти.

Как они работает ?

Факторы роста обеспечивают развитие, участвуют в поддержании целостности и репарации тканей, стимулируют производство клеток крови и участвуют в раковых процессах .

Фибробласты - ЭТО основные клетки соединительной ткани, характеризуются как клетки круглой или удлиненной, веретенообразной плоской формы с отростками и плоским овальным ядром. Фибробласты синтезируют тропоколлаген, предшественник коллагена, межклеточный матрикс и основное вещество соединительной ткани, аморфное желе подобное вещество, заполняющее пространство между клетками и волокнами соединительной ткани. Участвуют в заживлении ран.
Около 100 лет тому назад A.Каррель (нобелевский лауреат)

культивировал фибробласты сердца куриных эмбрионов в культуре в течение 34 лет, при этом клетки прошли тысячи делений без изменений их морфологического строения или скорости роста.
Научные исследования и клинические разработки в данном направлении протекают очень интенсивно, что связано с общим подъемом клеточных технологий на основе стволовых клеток.

Было показано, что пересаженные аллогенные фибробласты оказывают непосредственное влияние на заживление ран (Ross, 1968) и на эпителизацию (Coulomb et el, 1989). Появились данные, что фибробласты могут продуцировать коллагены I и II типов (Varga et al., 1987) и компоненты внеклеточного матрикса: ЛАМИНИН, нидоген, тинасцин, хондроитин-4-сульфат, протеогликан (Halfter et al., 1990), фибронектин (Matsura, Hakamori, 1985), некоторые другие факторы роста, а также другие вещества.
В настоящее время имеется значительное число работ, свидетельствующих о большой роли факторов роста в эпителизации кожи. Факторы роста - это регуляторные пептиды (тканевые гормоны), вырабатываемые клетками различных типов, которые в значительной степени ускоряют регенераторный процесс.

Как уже не раз было доказано специалистами в области медицины и учеными, Фактор Роста Фибробластов (ФРФ) принимает активное участие в развитии организма человека в среднем до 20 лет и затем его выработка организмом резко снижается.

ФРФ способствует более быстрому восстановлению после травм и заживлению ран.

Мы побеседовали со специалистом в области клинической диетологии - Доктором Стивеном Петрисино, который считает, что Фактор Роста Фибробластов (ФРФ) является ключевым элементов в лечении различных недугов и симптомов, начиная от заболеваний суставов и проблем с волосами и кожей, и заканчивая нарушениями сна, низким уровнем либидо и даже депрессией.

«ФРФ - это именно тот фактор, который отвечает за развитие и работу стволовых клеток нашего организма. Известно, что эмбриональные стволовые клетки, которые часто называют еще плюрипотентными клетками, которые могут стать неотъемлемой частью чего угодно. Клетки, ведь, не могут знать, станут ли они частью печени, ногтя или мышцы руки. Но есть одно предназначение, которое им дано природой, - деление. Т.е. одна клетка делится на одну или на несколько подобных клеточек, которые составляют кожный и мышечный покров человеческого тела.

Можно смело сказать. Что ФРФ в этом процессе играет немаловажную роль. Одной из причин, почему мы считаем, что ФРФ имеет полезное влияние, - это то, что ФРФ влияет на развитие клетки, способствует более быстрому заживлению тканей, помогает восстановить работоспособность поврежденной части тела, будь то головной мозг, кожный покров или сердце. Фактор Роста Фибробластов присутствует во всех частях организма и принимает активное участие в процессах заживления повреждений и травм любого типа», - говорит специалист в области клинической диетологии Доктор Стивен Петрисино.

Исследование ФРФ начались более 80 лет назад, когда учеными было обнаружено то или иное содержания этого семейства белков практически во всех продуктах питания.

«Доктор Дэвидсон был известным врачом, практиковавшим на территории Канады с конца 20-х по середину 40-х годов прошлого столетия.

В ходе своих знаменитых исследований процесса с момента оплодотворения и дальнейшего развития жизни обычного куриного яйца, Дэвидсоном был создан экстракт, способствующий восстановлению здоровья человека.

Он использовал полученный им из оплодотворенного 9-ти дневного эмбриона яйца экстракт для лечения больных раком, достигнув в этом ошеломляющих результатов. Спустя 50 лет другой ученый из Норвегии обратился к трудам доктора Дэвидсона, решив проверить, действительно ли описываемый Дэвидсоном экстракт может излечивать раковые заболевания.

Результаты проведенных им экспериментов показали, что экстракт на самом деле способствует уменьшению опухолей. Проведенные в 1992 году исследования ФРФ и опубликованные впоследствии в научном журнале показали, что Фактор Роста Фибробластов собирается в поврежденных участках организма. Исследования повреждений головного мозга показали, что с ФРФ сосредотачивается именно в тех участках мозга, которые были повреждены каким-либо образом (к примеру, вследствие удара головного мозга или при его сотрясении) и способствуют процессу восстановления и заживления», - говорит Доктор Стивен Петрисино.

Привожу только один наглядный совсем свежий пример, о том, как работает Ламинин и входящий у него Фактор роста Фибропластов: 7.7.13 Ирина Савчин\ Yelena Romanova: Ещё один результат.Мужчина,50 лет, "Недавно при травме у меня были сломаны 3 ребра. Сегодня провел 3 встречи с медиками, которые удивляются.смотря на заключение травматолога, и, щупая мои ребра.Хрящи на всех трех -полное восстановление! а, ведь, прошло всего12 дней. Кетанал(болеуталяющее) не колю уже два дня".

Теперь, друзья, вы больше знаете о том, что такое Фактор роста фибробластов и, как он важен для нашего здоровья и долголетия. . Свяжитесь со мной и я дам вам дополнительную информацию, отвечу на Ваши вопросы и помогу Вам приобрести и получить этот продукт в своем городе с СНГ. skype: georgi_ragimli тел.+380674805440 С искренним уважением и пожеланиями здоровья, Георгий

К этой группе относится большое семейство мультифункциональных полипептидов со свойствами митогенов; исходно полученное неверное наименование («Fibroblast Growth Factor”) традиционно закрепилось за всей группой. Основная функция состоит в стимулировании пролиферации и дифференцировки клеток эмбриональной мезодермальной и нейроэктодермальной природы. FGFs играют важную роль в процессах эмбрионального развития клеток, репарации, выживания нейронов, при сердечно-сосудистых патологиях, онкогенезе. К этому семейству относится также Фактор роста кератоцитов (KGF). Благодаря высокой степени связывания с гепарином семейство FGFs именуется также как Heparin-binding Cell Growth Factor family.

Структура. Общая характеристика. Первыми были выделены из гипофиза быка (Gospodarowicz, 1984) и идентифицированы как основной (basic FGF) и кислый (acid FGF) факторы. Они структурированы в комбинации по две полипептидные цепи, включающие 146 (basic FGF) и 140 (acid FGF) аминокислотных остатков; имеют 55% гомологию и МВ, соответственно, 16-24 и 15-18 кДа.

В настоящее время известно, по меньшей мере, 23 представителя семейства FGFs, из которых около 10 экспрессируются в структурах развивающегося мозга; при этом basic FGF (FGF-2) и FGF-15 «рассеяны», тогда как FGF-8 и FGF-17 экспрессируются в специфических зонах эмбрионального мозга.

Кислый Фактор (aFGF, FGF-1) обнаруживается преимущественно в нервной ткани, сетчатке, а также в костной ткани и остеосаркоме. Основной Фактор (bFGF, FGF-2), исследованный значительно больше, выполняет функции в нейрональных структурах (гипоталамус, сетчатка глаз и др.), в секретирующих органах (гипофиз, тимус, кора надпочечников), а также в почках, сердце, печени, клетках крови, многих видах опухолей. Оба фактора обладают хемотаксической активностью и стимулируют рост новых капилляров in vivo и in vitro. FGF-2 стимулирует заживление ран и используется в соответствующей терапии; ему приписывается важная роль в репарации нервных клеток после травмы мозга. На РИС. 3 представлено соотношение лигандов Эпидермального ростового фактора и соответствующих им типов рецепторов, а также их экспрессия в различных типах клеток и тканях взрослых животных и эмбрионов.

Рецепторы FGFs (5 изотипов) идентифицированы во многих тканях, включая раковые клетки молочной железы и карциному почек. Установлено, что генетические мутации трех из четырех FGFRs причастны к наследственным заболеваниям, связанным с развитием скелета. Рецепторы аFGF представляют новый тип тирозинкиназы, и их активация модулируется двухвалентными катионами или пирофосфатом.

Характеристика других представителей семейства FGFs.

FGF-4. Белок с МВ 22 кДа; идентифицирован в опухолевых клетках желудка, толстого кишечника, гепатоцеллюлярной карциноме, саркоме Капози. Имеет 42% гомологии и общие рецепторы с bFGF. В здоровых тканях взрослого организма не экспрессируется, однако, играет роль в регуляции эмбриогенеза; выполняет функцию митогенетического фактора для фибробластов и эндотелиальных клеток, промотируя ангиогенез.

FGF-5. Белок с МВ 27 кДа; имеет 45% гомологии с bFGF; экспрессируется в мозге зародышей и некоторых линиях опухолевых клеток.

FGF-7, или KGF (Фактор роста кератоцитов). Впервые получен из кератиноцитов. Структура на 39 % гомологична bFGF. МВ 22 кДа. Экспрессируется в фибробластах стромы, отсутствует в нормальных глиальных и эпителиальных клетках. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и других клеток эпителия.

FGF-9. Именуется также как Glial activating Factor (GAF); выделен из культуры клеток глиомы человека, митоген для фибробластов и олигодендроцитов. МВ 23 кДа.

FGF-10. Получен впервые из эмбриона крысы. Экспрессируется преимущественно в эмбриональных и взрослых клетках легочной ткани; служит митогеном для эпителиальных и эпидермальных клеток (но не для фибробластов). Играет важную роль в мозге, в развитии легких, заживлении ран.

FGF-17. Гепарин-связывающий фактор; преимущественно экспрессируется в мозге эмбрионов. МВ 22,6 кДа.

Новая информация о биологических и медицинских аспектах FGFs.

• · Как и большинство ростовых факторов, FGFs обнаруживают функциональную связь с другими нейрорегуляторами; установлено, что про - или антиапоптическая роль Фактора некроза опухоли (TNF-б) модулируется FGF-2 (Eves et al. 2001).
• · На модели инфаркта мозга, вызываемого окклюзией средней церебральной артерии, исследовалось влияние icv введения bFGF на размеры пораженной зоны и пролиферацию клеток. Basic FGF не влиял на размеры инфаркта мозга, но значительно увеличивал число пролиферирующих клеток (окраска бромдеоксиуридином) (Wada et al. 2003). На модели травматического повреждения мозга у мышей с дефицитом и, наоборот, сверхэкспрессией bFGF установлено, что на отдаленных сроках Фактор стимулировал нейрогенез и защищал нейроны в поврежденной зоне гиппокампа (Yoshimura et al. 2003). FGF-1 (aFGF) положительно влиял на регенерацию дорзальных корешков спинного мозга после их перерезки (Lee et al. 2004).
• · Активация допаминергических D2 рецепторов префронтальной коры и гиппокампа влияла на экспрессию гена FGF-2; данные оцениваются с точки зрения возможной роли Фактора в терапии нейродегенеративных заболеваний типа болезни Паркинсона (Fumagalli et al. 2003). На первичной культуре нейронов установлено, что наряду с IGF, FGF-2 тормозил нейротоксичность амилоидного бета-белка, связанную с активацией JNK, NADH-оксидазы и каспаз-9/3. Этот протективный механизм ассоциируется с возможной ролью FGF-2 в терапии болезни Альцгеймера (Tsukamoto et al. 2003).
• · В экспериментах на минисвиньях подтверждена возможная роль FGF-2 для улучшения перфузии миокарда в условиях длительного стеноза art. circumflex. Позитивное влияние FGF-2 было документировано в течение 3-месячного применения; эти результаты могут иметь значение для терапии ишемической болезни сердца (Biswas et al. 2004). Эти данные ассоциируются с механизмом ”инженерной” реконструкции васкулярной ткани, в которой FGF-2 способствует пролиферации и синтезу коллагена в обновляемых структурах культуры клеток аорты человека (Fu et al. 2004).
• · FGF-2 стимулирует развитие капилляров, а также морфогенез эндотелиальных клеток, опосредованный активацией рецепторов VEGFR1 и включением с-Akt-модулин/калмодулин- зависимого сигнала (Kanda et al. 2004).

Здравствуйте друзья!

Тема сегодняшней статьи: Фактор роста фибробластов. В двух словах Фактор роста фибробластов (ФРФ)– это семейство белков, способствующих делению и выживанию клеток организма человека.

Если смотреть шире, то фактор роста фибробластов необходим для всех живых организмов от рождения и до смерти.

Не буду сейчас Вас нагружать друзья различными медицинскими терминами, все это можно прочитать в интернете на странице “Википедия”.

Здесь же я хочу сказать, что фактор роста фибробластов в организме имеется приблизительно до 20 лет. Далее количество этих белковых молекул резко снижается. К чему это ведет?

В первую очередь –к старению организма, так как чем старше мы становимся, тем менее интенсивно происходит деление клеток нашего организма, т.е не происходит замена старых клеток новыми, как это наблюдалось в молодости при наличии достаточного количества ФРФ.

Специалисты утверждают, что фактор роста фибробластов – ключевой элемент при лечении различных недугов (проблемы с суставами, кожей, волосами, нарушением сна, депрессия, низкий уровень либидо). ФРФ дает более скорое восстановление после полученных травм и заживлению ран, не зависимо от того, где она находится (в сердце, печени, коже или головном мозге).

И это друзья не пустые слова, данные утверждения подкреплены многочисленными лабораторными исследованиями. Кроме того, практическое применение диетических добавок: Ламинин и Ламинин-Омега+++ (содержащих фактор роста фибробластов) позволило собрать многочисленные отзывы в подтверждение этому факту.

Предлагаю посмотреть ниже один из таких отзывов:

Ещё предлагаю посмотреть видео о том, что говорят про Ламинин и фактор роста фибробластов на Aмериканском Tелевидении PBS:

Надеюсь друзья Вы понимаете, что Фактор роста фибробластов крайне необходим нашему организму для поддержания здоровья и долголетия.

Если вам интересна эта тема, свяжитесь со мной и я вам дам дополнительную информацию, Вы можете приобрести этот продукт в своем городе. Мой Skype: razzhivi62

Успехов Вам и здоровья!

Нарушение минерального обмена при хронической болезни почек (ХБП) способствует развитию гиперпаратиреоза, заболеваний кости и ведет к повышению кардиоваскулярной заболеваемости и летальности. Недавно был открыт фактор роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23) — белок, состоящий из 251 аминокислоты (молекулярная масса 32 kDa), который секретируется из остеоцитов, главным образом из остеобластов . Этот белок состоит из аминоконцевой последовательности сигнального пептида (остатки 1-24), центральной последовательности (остатки 25-180) и карбоксилконцевой последовательности (остатки 181-251). Период полужизни FGF-23 в циркуляции у здоровых людей составляет 58 мин . FGF-23 проявляет свои биологические эффекты через активацию FGF-рецепторов. FGF1с-рецепторы, связываясь с Kлото (англ. Klotho) белком, становятся в 1000 раз более чувствительными для взаимодействия с FGF-23, чем другие FGF-рецепторы или Клото-белок отдельно. Белок Kлото — это 130 kDa трансмембранный белок, бета-глюкорозонидаза, который был открыт в 1997 г. M. Kuro-o. Белок Клото был назван в честь одной из трех греческих богинь судьбы — Клото, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. Было обнаружено, что уровень белка Клото в организме с возрастом существенно снижается. Затем ученые доказали его роль в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень белка Клото был повышен в течение всей жизни, жили на треть дольше своих диких собратьев. Мыши с дефицитом белка Клото быстро старели, и у них стремительно развивался атеросклероз и кальциноз. Белок Клото представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Как правило, такие сложные процессы регулируются множеством генов, и роль каждого из них сравнительно невелика.

Роль FGF-23 в метаболизме фосфора

Биологическая активность и физиологическая роль FGF-23 была выяснена только в последнее время. На моделях животных (нокаутных мышах по FGF-23) было показано повышение реабсорбции фосфора (Р) и уровня 1,25-дигидрооксивитамина D (1,25 (ОН)2D) . Мыши с отсутствием FGF-23 характеризовались тяжелой кальцификацией сосудов и мягких тканей . Важно знать, что и у мышей с отсутствием Клото-белка также отмечалась тяжелая сосудистая кальцификация, ассоциированная с гиперфосфатемией и гипервитаминозом D. Биологическая функция FGF-23 была изучена на моделях мышей при назначении рекомбинантного FGF-23 и с гиперэкспрессией FGF-23. В почках FGF-23 индуцирует фосфатурию, супрессируя экспрессию натрий-фосфорного котранспортера типа IIа и IIс в проксимальных канальцах . Фосфатурическое действие FGF-23 не проявляется в отсутствие натрий-водородного обменного регуляторного фактора 1 (NHERF-1) и увеличивается в присутствии паратгормона (ПТГ). Кроме того, FGF-23 супрессирует образование 1,25 (ОН)2D, ингибируя 1-альфа-гидроксилазу (CYP27B1), которая конвертирует 25-гидроксивитамин D в 1,25 (ОН)2D и стимулирует образование 24-гидроксилазы (CYP24), которая конвертирует 1,25 (ОН)2D в неактивные метаболиты в проксимальных канальцах почек. FGF-23 также ингибирует экспрессию интестинального натрий-фосфорного транспортера NPT2b , уменьшая всасывание фосфора в кишечнике. Механизм снижения уровня фосфора в крови представлен на рис. 1.

FGF-23 прямо воздействует на паращитовидные железы, регулируя секрецию и синтез паратгормона. Было показано, что FGF-23 активирует митоген-активированный протеин-киназный путь и таким образом снижает экспрессию гена ПТГ и секрецию как in vivo у крыс, так и in vitro в культуре паращитовидных клеток . В другом исследовании было показано, что FGF-23 повышает экспрессию паратиреоидной 1-альфа-гидроксилазы , которая конвертирует 25-гидроксивитамин D в 1,25 (ОН)2D.

Регуляция FGF-23

Секреция FGF-23 регулируется местно в костях при участии белкового матрикса дентина-1 и фосфат-регулирующей эндопептидазы . Увеличение секреции FGF-23 под воздействием 1,25 (ОН)2D показано как in vivo, так и in vitro, этот эффект опосредован через витамин D ответственные частицы, представленные в FGF-23 активаторе . В клинических исследованиях показано, что назначение 1,25 (ОН)2D диализным пациентам приводило к повышению уровня FGF-23 в крови . Применение высокофосфорной диеты в течение нескольких дней в экспериментальных и клинических исследованиях также приводило к увеличению уровня FGF-23 у мышей и у людей . Недавно проведенные исследования показали, что эстрогены и применение парентерального железа при лечении железодефицитной анемии могут приводить к значительному повышению FGF-23 .

FGF-23 и хроническая почечная недостаточность

Изучение уровня FGF-23 у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) показало четкую его зависимость от уровня клубочковой фильтрации . Повышение FGF-23 уже на ранних стадиях ХПН направлено на поддержание нейтрального баланса фосфора, за счет увеличения экскреции фосфора с мочой, уменьшения гастроинтестинальной абсорбции фосфора и супрессии продукции 1,25 (ОН)2D . У больных с терминальной стадией ХПН уровень FGF-23 может повышаться уже в 1000 раз по сравнению с нормой . Несмотря на такое значительное повышение уровня FGF-23, оно не приводит к должному результату, что связано с дефицитом необходимого кофактора — белка Kлото, снижение уровня которого было показано в работах Koh N. с соавт. и Imanishi Y. у больных с ХПН . Кроме этого, повышение уровня FGF-23 происходит компенсаторно, в силу значительного снижения числа функционирующих нефронов у больных с уремией. Лечение кальцитриолом вторичного гиперпаратиреоза также может быть одной из причин повышенного уровня FGF-23, независимо от уровня фосфора в крови . Имеется обратная зависимость между уровнями 1,25 (ОН)2D и FGF-23 в сыворотке крови больных. Повышение FGF-23 у больных с ХПН, направленное на поддержание нормального уровня фосфора, приводит к снижению продукции 1,25 (ОН)2D, что запускает развитие вторичного гиперпаратиреоза. Паратгормон также поддерживает нормальный баланс фосфора, но не только через экскрецию фосфора, но и редуцируя экскрецию кальция и стимулируя продукцию 1,25 (ОН)2D. Однако, несмотря на это, при ХПН, в связи с уменьшением числа нефронов, компенсаторно увеличивается уровень ПТГ. При ХПН уровень FGF-23 прямо коррелирует с уровнем ПТГ, в отличие от нормы, когда имеется обратная зависимость, так как FGF-23 супрессирует синтез и экскрецию ПТГ. Это может происходить только при наличии резистентности паращитовидных желез к действию FGF-23. Подобный парадокс наблюдается и при рефрактерном вторичном гиперпаратиреоидизме, при котором нет ответа паращитовидных желез на прием кальция и кальцитриола. Это явление частично объясняется снижением экспрессии кальций-чувствительных рецепторов (CаЧР) и витамин D-рецепторов (ВДР), в паращитовидных железах с нодулярной и тотальной гиперплазией . Недавно было также показано, что содержание белка Клото и экспрессия FGF рецепторов 1 значительно снижено при уремической гиперплазии паращитовидных желез . Это положение подтверждено в эксперименте на уремических крысах in vivo, когда высокое содержание FGF-23 не привело к ингибиции секреции ПТГ , и in vitro на культуре паращитовидных желез крыс . Надо отметить, что уровень FGF-23 может быть предиктором эффективности лечения вторичного гиперпаратиреоза у диализных больных активными метаболитами витамина D . Длительное применение больших доз активных метаболитов витамина D при вторичном гиперпаратиреозе неуклонно ведет к повышению уровня FGF-23, а следовательно, к гиперплазии паращитовидных желез и резистентности к терапии.

FGF-23 как самостоятельный фактор риска

Гиперфосфатемия — один из основных факторов риска кардиоваскулярных болезней, нарушений минерального обмена и заболеваний кости. На ранних стадиях ХПН уровень фосфора поддерживается на нормальном уровне, в частности, за счет гиперсекреции FGF-23. Однако в последующем в силу ряда причин, описанных выше, наступает гиперфосфатемия, несмотря на высокий уровень FGF-23. Гиперфосфатемия прямо коррелирует с кальцификацией сосудов, кардиомиопатией, что может объяснять прямую корреляцию между уровнем фосфора, кардиоваскулярной заболеваемостью и летальностью. При высоком уровне фосфора в крови наблюдается и высокий уровень FGF-23 у больных с терминальной ХПН, этот факт мог бы отражать вторичность влияния FGF-23 на летальность. Однако недавно были получены данные, свидетельствующие о том, что летальность у больных на диализе прямо коррелирует с уровнем FGF-23, независимо от уровня концентрации фосфора в крови . Одним из объяснений высокой смертности пациентов при повышении уровня FGF-23 может служить выявленная независимая ассоциация FGF-23 с гипертрофией левого желудочка (рис. 2) . Однако до последнего времени не был выяснен вопрос: FGF-23 — только простой маркер гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) или имеется патогенетическая связь между ними. В фундаментальной работе Christian Faul с большим авторским коллективом было убедительно показано, что FGF-23 может прямо приводить к развитию гипертрофии левого желудочка. Исследование включало несколько этапов, на первом этапе было обследовано более 3000 пациентов с почечной недостаточностью, у которых определяли базовый уровень FGF-23 и проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) через 1 год. Средний индекс массы ЛЖ (ИМЛЖ) к росту составил 52 ± 0,3 гм -2,7 (нормальный уровень < 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

Другой важной причиной летальности больных с ХПН является наличие у больных кальцификации сосудов, которая ассоциируется с высокой смертностью . Особенно это важно с учетом большой распространенности кальцификации коронарных сосудов у диализной популяции больных (рис. 3) .

У больных с ХПН развивается преимущественно кальцификации медии, которая ведет к повышению жесткости сосудов и высокой смертности от кардиоваскулярных причин . У диализных пациентов имеются разнообразные факторы риска развития сосудистой кальцификации (уремические токсины, сахарный диабет, длительный диализ, воспаление), однако нарушение минерального обмена играет ключевую роль в этом процессе. Повышение уровня фосфора > 2,4 ммоль/л индуцирует кальцификацию гладко- мышечных клеток (ГМК) in vitro . Фосфор транспортируется в клетки из экстрацеллюлярного пространства преимущественно при помощи мембранного натрий-зависимого котранспортера фосфатов III типа (Pit1), ассоциируясь с кальцификацией ГМК . Подобно фосфору, повышение кальция (> 2,6 ммоль/л) в культуре медии приводит к минерализации и фенотипическому изменению ГМК через Pit1, в результате ГМК трансформируются к остеобласт-подобные клетки . В последнее время получены данные о прямой корреляционной связи уровня FGF-23 c кальцификацией сосудов . Ассоциация FGF-23 с кальцификацией сосудов до сих пор не имеет ясного объяснения. Ряд авторов рассматривает FGF-23 как только биомаркер минерального нарушения при ХПН , так как понятна роль повышения уровня FGF-23 в ответ на повышение уровня фосфора в крови, а гиперфосфатемия доказанный фактор развития кальцификации сосудов. Однако новые данные свидетельствуют и о другой возможности воздействия FGF-23 на кальцификацию сосудов. Так, Giorgio Coen и соавт. показали обратную зависимость между фетуином А и FGF-23, а между тем ранее было продемонстрировано, что фетуин А может синтезироваться остеобластами и храниться в костях , что может предполагать влияние FGF-23 на уровень фетуина А, который, как известно, предотвращает кальцификацию сосудов .

В работе Majd A. I. и соавт. получены данные и о корреляции уровня FGF-23 с атеросклерозом, в ней авторы высказывают гипотезу, объясняющую это явление с повреждающим влиянием FGF-23 на эндотелий сосудов .

Дефицит витамина D часто наблюдается у больных с ХПН, в частности, из-за снижения продукции 1,25 (ОН)2D под влиянием FGF-23, что способствует развитию вторичного гиперпаратиреоза. Основным показанием для назначения активных метаболитов витамина D у больных с почечной недостаточностью является супрессия синтеза ПТГ и предотвращение болезней кости . Однако активация витамин D-рецепторов приводит к ряду биологических эффектов: супрессии ренина , регуляции иммунной системы и воспаления , индукции апоптоза , сохранению эндотелия и др. У мышей, нокаутированных по ВДР-гену, индуцируется гипертрофия и фиброз миокарда . Дефицит витамина D — доказанный нетрадиционный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных с ХПН , но также повышает риск смерти у больных сердечной недостаточностью . Кроме того, дефицит витамина D ассоциируется с сердечной недостаточностью и внезапной смертью в общей популяции . Высокий уровень FGF-23 ассоциируется с низким содержанием витамина D, что также может приводить к увеличению летальности, однако надо помнить, что чрезмерные дозы витамина D могут повышать уровень FGF-23 . Механизм действия FGF-23 в норме и патологии представлен на рис. 4.

До настоящего времени не разработаны подходы к коррекции уровня FGF-23 у больных с ХПН, однако появились обнадеживающие результаты при применении цинакалцета, который снижал уровень FGF-23 , супрессируя функции остеобластов (рис. 5). С другой стороны, применение ингибиторов ангиотензина II приводит к повышению Klotho mRNA и увеличению продолжительности жизни .

Литература

1. Riminucci M., Collins M. T., Fedarko N. S. et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting // Journal of Clinical Investigation. 2003; 112 (5): 683-692.
2. Khosravi A., Cutler C. M., Kelly M. H. et al. Determination of the elimination half-life of fibroblast growth factor-23 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007; 92 (6): 2374-2377.
3. Sitara D., Razzaque M. S., Hesse M. et al. Homozygous ablation of fibroblast growth factor-23 results in hyperphosphatemia and impaired skeletogenesis, and reverses hypophosphatemia in Phex-deficient mice // Matrix Biology. 2004; 23 (7): 421-432.
4. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism // Journal of Clinical Investigation. 2004; 113 (4): 561-568.
5. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing // Nature. 1997; 390: 45-51.
6. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis // J Bone Miner Res. 2004; 19: 429-435.
7. Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M. et al. Vitamin D receptor-independent FGF23 actions in regulating phosphate and vitamin D metabolism // Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F1088-F1095.
8. Saito H., Kusano K., Kinosaki M. et al Human fibroblast growth factor-23 mutants suppress Na+-dependent phosphate co-transport activity and 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 production // J Biol Chem. 2003, 278: 2206-2211.
9. Ben-Dov I. Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V. et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats // J Clin Invest. 2007; 117: 4003-4008.
10. Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1 alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells // J Endocrinol. 2007; 195: 125-131.
11. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagиs A. et al. DMP1 mutations in autosomal recessive hypophosphatemia implicate a bone matrix protein in the regulation of phosphate homeostasis // Nat Genet. 2006; 38: 1248-1250.
12. Liu S., Tang W., Zhou J. et al. Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D // J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 1305-1315.
13. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentration of fibroblast growth factor 23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101: c94-c99.
14. Perwad F., Azam N., Zhang M. Y. et al. Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice // Endocrinology. 2005; 146: 5358-5364.
15. Carrillo-Lуpez N., Romбn-Garcнa P., Rodrнguez-Rebollar A. et al. Indirect regulation of PTH by estrogens may require FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2009-2017.
16. Schouten B. J., Hunt P. J., Livesey J. H., Frampton C. M., Soule S. G. FGF23 elevation and hypophosphatemia after intravenous iron polymaltose: a prospective study // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2332-2337.
18. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2205-2215.
19. Seiler S., Heine G. H., Fliser D. Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease // Kidney International. 2009; 114, supplement: S34-S42.
20. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease // Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16 (7): 2205-2215.
21. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001; 280 (4): 1015-1020.
22. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. et al. FGF-23 in patients with end-stage renal disease on hemodialysis // Kidney Int. 2004; 65: 1943-1946.
23. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101: c94-c99.
24. Saito H., Maeda A., Ohtomo S. et al. Circulating FGF-23 is regulated by 1-alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo // J Biol Chem. 2005; 280: 2543-2549.
25. Kifor O., Moore F. D. Jr., Wang P. et al. Reduced immunostaining for the extracellular Ca2+-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1598-1606.
26. Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T. et al. Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2000; 58: 1980-1986.
27. Tokumoto M., Tsuruya K., Fukuda K., Kanai H., Kuroki S., Hirakata H. Reduced p21, p27 and vitamin D receptor in the nodular hyperplasia in patients with advanced secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2002; 62: 1196-1207.
28. Komaba H., Goto S., Fujii H. et al. Depressed expression of Klotho and FGF receptor 1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients // Kidney Int. 2010; 77: 232-238.
29. Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H. et al. Involvement of α-klotho and fibroblast growth factor receptor in the development of secondary hyperparathyroidism // Am J Nephrol. 2010; 31: 230-238.
30. Galitzer H., Ben-Dov I. Z., Silver J., Naveh-Many T. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease // Kidney Int. 2010; 77: 211-218.
31. Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J. M. et al. FGF23 fails to inhibit uremic parathyroid glands // J Am Soc ephrol. 2010; 21: 1125-1135.
32. Nakanishi S., Kazama J. J., Nii-Kono T. et al. Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients // Kidney Int. 2005; 67: 1171-1178.
33. Kazama J. J., Sato F., Omori K. et al. Pretreatment serum FGF-23 levels predict the efficacy of calcitriol therapy in dialysis patients // Kidney Int. 2005; 67: 1120-1125.
34. Guillaume Jean, Jean-Claude Terrat, Thierry Vanel et al. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24 (9): 2792-2796.
35. Mirza M. A., Larsson A., Melhus H., Lind L., Larsson T. E. Serum intact FGF23 associate with left ventricular mass, hypertrophy and geometry in an elderly population // Atherosclerosis. 2009; 207 (2): 546-551.
36. Kardami E. et al. Fibroblast growth factor 2 isoforms and cardiac hypertrophy // Cardiovasc Res. 2004; 63 (3): 458-466.
37. Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I. et al. Association between fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in maintenance hemodialysis patients. Comparison with B-type natriuretic peptide and cardiac troponin T // Circ J. 2010, Nov 25; 74 (12): 2734-2740.
38. Christian Faul Ansel P. Amaral, Behzad Oskouei et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy // J Clin Invest. 2011; 121 (11): 4393-4408.
39. Morkin E. Control of cardiac myosin heavy chain gene expression // Microsc Res Tech. 2000; 50 (6): 522-531.
40. Izumo S. et al. Myosin heavy chain messenger RNA and protein isoform transitions during cardiac hypertrophy. Interaction between hemodynamic and thyroid hormone-induced signals // J Clin Invest. 1987; 79 (3): 970-977.
41. Molkentin J. D. et al. A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy // Cell. 1998; 93 (2): 215-228.
42. Komuro I., Yazaki Y. Control of cardiac gene expression by mechanical stress // Ann Rev Physiol. 1993; 55: 55-75.
43. Rimbaud S. et al. Stimulus specific changes of energy metabolism in hypertrophied heart // J Mol Cell Cardiol. 2009; 46 (6): 952-959.
44. Urakawa I. et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23 // Nature. 2006; 444 (7120): 770-774.
45. Jaye M., Schlessinger J., Dionne C. A. Fibroblast growth factor receptor tyrosine kinases: molecular analysis and signal transduction // Biochim Biophys Acta. 1992; 1135 (2): 185-199.
46. Zhang X., Ibrahimi O. A., Olsen S. K., Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D. M. Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. The complete mammalian FGF family // J Biol Chem. 2006; 281 (23): 15694-15700.
47. Yu X. et al. Analysis of the biochemical mechanisms for the endocrine actions of fibroblast growth factor-23 // Endocrinology. 2005; 146 (11): 4647-4656.
48. Jacques Blacher, Alain P. Guerin, Bruno Pannier et al. Arterial Calcifications, Arterial Stiffness, and Cardiovascular Risk in End-Stage Renal Disease Hypertension. 2001; 38: 938-942.
49. Kalpakian M. A., Mehrotra R. Vascular calcification and disordered mineral metabolism in dialysis patients // Semin Dial. 2007; 20: 139-143.
50. London G. M. Cardiovascular calcifications in uremic patients: clinical impact on cardiovascular function // Journal of the American Society of Nephrology. 2003; 14 (supplement 4): S305-S309.
51. Jono S., McKee M. D., Murry C. E. et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification // Circulation Research. 2000; 87 (7): E10-E17.
52. Li X., Yang H. Y., Giachelli C. M. Role of the sodium-dependent phosphate cotransporter, Pit-1, in vascular smooth muscle cell calcification // Circulation Research. 2006; 98 (7): 905-912.
53. Yang H., Curinga G., Giachelli C. M. Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro // Kidney International. 2004; 66 (6): 2293-2299.
54. Giachelli C. M. Vascular calcification mechanisms // Journal of the American Society of Nephrology. 2004; 15 (12): 2959-2964.
55. Nasrallah M. M., El-Shehaby A. R., Salem M. M. et al. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 (8): 2679-2685.
56. Inaba M., Okuno S., Imanishi Y. et al. Role of fibroblast growth factor-23 in peripheral vascular calcification in non-diabetic and diabetic hemodialysis patients // Osteoporos Int. 2006; 17: 1506-1513.
57. Giorgio Coen, Paolo De Paolis, Paola Ballanti et al. Peripheral artery calcifications evaluated by histology correlate to those detected by CT: relationships with fetuin-A and FGF-23 // J. Nephrol. 2011; 24 (03): 313-321.
58. Coen G., Ballanti P., Silvestrini G. et al. Immunohistochemical localization and mRNA expression of matrix Gla protein and fetuin-A in bone biopsies of hemodialysis patients // Virchows Arch. 2009; 454: 263-271.
59. Ketteler M., Wanner C., Metzger T. et al. Deficiencies of calcium-regulatory proteins in dialysis patients: a novel concept of cardiovascular calcification in uremia // Kidney Int Suppl. 2003; 84: 84-87.
60. Majd A. I. Mirza, Tomas Hansen, Lars Johansson et al. Relationship between circulating FGF23 and total body atherosclerosis in the community // Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24 (10): 3125-3131.
61. Mirza M. A., Larsson A., Lind L. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community // Atherosclerosis. 2009; 205 (2): 385-390.
62. Eknoyan G., Levin A., Levin N. W. Bone metabolism and disease in chronic kidney disease // Am J Kidney Dis. 2003: 42: 1-201.
63. Li Y. C., Kong J., Wei M. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D (3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system // J Clin Invest. 2002: 110: 229-238.
64. Li Y. C. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system // J Cell Biochem. 2003: 88: 327-331.
65. Tokuda N., Kano M., Meiri H. et al. Calcitriol therapy modulates the cellular immune responses in hemodialysis patients // Am J Nephrol. 2000: 20: 129-137.
66. Tabata T., Shoji T., Kikunami K. et al. In vivo effect of 1 alpha-hydroxyvitamin D3 on interleukin-2 production in hemodialysis patients // Nephron. 1988: 50: 295-298.
67. Welsh J. Induction of apoptosis in breast cancer cells in response to vitamin D and antiestrogens // Biochem Cell Biol. 1994: 72: 537-554.
68. Yamamoto T., Kozawa O., Tanabe K., Akamatsu S., Matsuno H., Dohi S., Hirose H., Uematsu T. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates vascular endothelial growth factor release in aortic smooth muscle cells: Role of p38 mitogen-activated protein kinase // Arch Biochem Biophys. 2002: 398: 1-6.
69. Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: Role of the systemic and cardiac renin-angiotensin systems // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005: 288: E125-E132.
70. Ravani P., Malberti F., Tripepi G. et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease // Kidney International. 2009; 75 (1): 88-95.
71. Zittermann A., Schleithoff S. S., Koerfer R. Vitamin D insufficiency in congestive heart failure: Why and what to do about it? // Heart Fail Rev. 2006; 11: 25-33.
72. Zittermann A., Schleithoff S. S., Gotting C. et al. Poor outcome in end-stage heart failure patients with low circulating calcitriol levels // Eur J Heart Fail. 2008: 10: 321-327.
73. Pilz S., Marz W., Wellnitz B. et al. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3927-3935.
74. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. et al. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism // Nephron Clin Pract. 2005; 101 (2): c94-99.
75. James B. Wetmore, Shiguang Liu, Ron Krebill et al. Effects of Cinacalcet and Concurrent Low-Dose Vitamin D on FGF23 Levels in ESRD. CJASN January 2010, vol. 5, № 1: 110-116.
76. Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A. et al. Cinacalcet lowers FGF-23 level together with bone metabolism in hemodialyzed patients with secondary hyperparathyroidism // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
77. Tang R., Zhou Q., Shu J. et al. Effect of cordyceps sinensis extract on Klotho expression and apoptosis in renal tubular epithelial cells induced by angiotensin II // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009; 34: 300-307.
78. Kurosu H., Yamamoto M., Clark J. D. et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho // Science. 2005; 309: 1829-1833.

Е. В. Шутов, доктор медицинских наук, профессор

Факторы роста фибробластов - многофункциональные белки, играющие важнейшую роль как в эмбриогенезе, так и в жизнедеятельности взрослого организма. Они участвуют в процессах дифференцировки и пролиферации клеток различных типов, а также в регуляции клеточной миграции и выживания, регенерации тканей, в процессах ангиогенеза и нейрогенеза.

Факторы роста фибробластов - многофункциональные белки с большим набором эффектов; чаще всего они являются митогенами, но также оказывают регуляторное, структурное и эндокринное воздействие. Функции FGFs в процессах развития включают мезодермальную индукцию, развитие конечностей и нервной системы, а в зрелых тканях или системах - регенерацию тканей, рост кератиноцитов и заживление ран .

Факторы роста фибробластов у человека продуцируются кератиноцитами, фибробластами, хондроцитами, эндотелиальными, гладко-мышечными, тучными, глиальными клетками и стимулируют их пролиферацию[Использование факторов роста фибробластов для ле- чения ран и ожогов / В. И. Никитенко, С. А. Павло- вичев, В. С. Полякова [и др.] // Хирургия. – 2012. – № 12. – С. 72–76].

Семейство человеческого фактора роста фибробластов (FGF) включает 23 белковых молекулы. По принципу действия их можно разделить на следующие группы:

Лиганды к рецепторам (FFGFRs): FGF1–10, 16–23.

Лиганды, обладающие ауто- и/или паракринным действием: FGF1–10, 16–18, 20, 22.

Лиганды, функционирующие как гормоны: FGF19, 21, 23.

Факторы, не способные связываться с рецепторами, также известные как FGF-гомологичные факторы: FGF11–14. Они действуют внутриклеточно. Предполагается, что белки этой группы участвуют в регуляции работы мембранных натриевых каналов .

Факторы роста фибробластов воздействуют на клетки через группу рецепторов (FGFRs). У человека описано 4 функционально активных рецептора к семейству белков FGF (FGFR1–4). У пятого рецептора, FGFR5, отсутствует тирозинкиназный домен, в связи с чем он, будучи способным связывать молекулы FGF, не проводит сигнал внутрь клетки, выступая, таким образом, как негативный регулятор сигнального пути FGF .

В норме FGFRs отвечают за развитие костно-суставной системы у позвоночных, участвуя в регуляции дифференцировки и пролиферации остеобластов и хондроцитов. Повышенная активность сигнального пути FGF у эмбриона и детей приводит к развитию аномалий скелета, включая карликовость и краниосиностозные синдромы, ахондроплазии. Во взрослом организме FGFs вовлечены в процессы физиологического и патологического ангиогенеза .

FGFs осуществляют свои функции в клетке через классический сигнальный путь, включающий в себя активацию PI3K/AKT, MAPK, PLC сигнальных каскадов, а также активацию транскрипционных факторов STAT. В свою очередь, STAT путь приводит к экспрессии генов, ответственных за такие клеточные процессы как рост, дифференцировка, апоптоз .

Локализация FGFs может быть различной: их можно обнаружить во внеклеточном матриксе, в цитоплазме, а также в ядре клетки. Находясь в экстрацеллюлярном пространстве, FGFs образуют комплексы с гепарин сульфат протеогликанами (ГСП) матрикса. Взаимодействие с рецептором на поверхности клетки (FGFR) возможно только при высвобождении молекулы FGF из комплекса с ГСП; этот процесс обеспечивается гепариназами и протеазами внеклеточного матрикса. После высвобождениямолекула FGF связывается с ГСП на мембране клетки, что облегчает дальнейшее образование лиганд-рецепторного комплекса с FGFR. Обнаружение FGFs (а также их рецепторов) в ядре клетки позволило предположить, что они также могут регулировать процессы жизнедеятельности клеток через механизмы, отличные от классического тирозинкиназного сигнального пути .

Фактор роста фибробластов 10

Фактор роста фибробластов 10 (FGF10) – белок, часть семейства факторов роста фибробластов, участвующих в процессах деления клеток, регуляции клеточного роста и созревания, образования кровеносных сосудов, заживления ран. Белки данного семейства играют центральную роль в процессе внутриутробного развития, постнатального роста и регенерации различных тканей, способствуя клеточной пролиферации и дифференцировки. Фактор роста фибробластов 10 является гликопротеином с молекулярной массой 20 кДа и содержит на N-конце серин-богатый участок. Последовательность FGF-10 представлена 170 аминокислотными остатками. Ген FGF10 располагается в 5 хромосоме человека и содержит 4 экзона .

Фактор роста фибробластов 10 взаимодействует с FGFR1 и FGFR2. При присоединении к белку рецептора, FGF10 запускает каскад химических реакций внутри клетки, необходимых для передачи сигнала в клетку, при которых PIP3 активирует AKT-сигнализацию. PIP3, или фосфатидилинозит-3-киназа является одним из важнейших регуляторных белков, находящихся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующих регуляцию таких функций клетки, как рост и выживаемость, старение, опухолевая трансформация .

В норме FGF 10 отвечает за развитие костно-суставной системы у позвоночных, участвуя в регуляции дифференцировки и пролиферации остеобластов и хондроцитов .

Соединительная ткань: коллаген

Биокомпозитные материалы

Восстановление утраченной костной ткани является одной из важнейших проблем в реконструктивной хирургии различных опорно-двигательных систем организма. Врожденные дефекты костной ткани или ее возрастная утрата, патологические состояния не могут быть устранены путем физиологической регенерации или простого хирургического вмешательства. В таких случаях, как правило, применяют различные материалы, чтобы не только восполнить утраченный дефект, но и обеспечить полноценную функцию органа .

Круг материалов, используемых в медицине, весьма широк и включает материалы природного и искусственного происхождения, среди которых – металлы, керамики, синтетические и естественные полимеры, различные композиты и др. Материалы, предназначенные для контакта со средой живого организма и используемые для изготовления медицинских изделий и устройств, получили название «биоматериалы» .

Биоматериалы должны обеспечивать относительную простоту проведения хирургического вмешательства, расширение возможностей моделирования, стабильность химической структуры, отсутствие инфекционных возбудителей и т. д .

Металлические материалы, как правило, это сочетания металлических элементов (железа, титана, золота, алюминия), используются в силу высокой механической прочности. Выбор металлических материалов или сплавов для медицины проводят, исходя из следующих характеристик: 1) биосовместимость, 2) физические и механические свойства, 3) старе- ние материала. Наибольшее распространение получили нержавеющие стали, титан и его сплавы, сплавы кобальта. Благородные металлы (золото и платина) применяют в ограниченных масштабах для изготовления химически инертных протезов .

Негативным для медицины свойством многих металлов является коррозия. Металлы склонны к коррозии (за исключением благородных металлов). Коррозия имплантированного металлического изделия под воздействием агрессивных биологических жидкостей может привести к выходу его из строя, а также накоплению в организме токсичных продуктов. .

Помимо металла, в медицине так же применяются и материалы из керамики. Керамики состоят из неорганических и органических соединений. Керамические материалы, используемые в медицине, называются биокерамикой. Среди биокерамик, нашедших клиническое применение – оксид алюминия, двуокись циркония, окись титана, трикальцийфосфат, гидроксиапатит, алюминаты кальция, биоактивное стекло и стеклокерамика. В зависимости от «поведения» в организме биокерамику подразделяют на биоинертную, биоактивную и растворяющуюся in vivo .

Главными характеристиками керамики являются биосовместимость, высокая твердость, изолирующие свойства теплоты и электричества, термо- и коррозиостойкость Общим свойством керамических материалов является стойкость к воздействию высоких температур. Среди недостатков, ограничивающих применение керамики в медицинских целях, ее хрупкость и ломкость .

Исходя из того, что металлические и керамические материалы имеют свои недостатки, в настоящее время широко применяются композиты, представляющие собой сочетание самых ценных свойств тех или иных материалов.

Композиты - это, как правило, полимерная матрица с керамическими или стеклянными волокнами или частицами, усиливающими матрицу. Композитные материалы выполняют опорную функцию: постоянную или временную. Если в области технического материаловедения приветствуется как можно более длительное сохранение первоначальных свойств композита, составляющего элемент конструкции, то для решения задач биологического характера наоборот, композитные материалы обеспечивают каркасные свойства какой-то промежуток времени, пока организм не восстановит исходную поврежденную или утраченную ранее биологическую ткань. При этом превращение материала в собственную ткань должно быть как можно меньше .

Композиционные материалы состоят, как правило, из пластичной основы (матрицы), армированной наполнителями, обладающими высокой прочностью, жесткостью и т. д. Сочетание разнородных веществ приводит к созданию нового материала, свойства которого количественно и качественно отличаются от свойств каждого из его составляющих. Варьируя состав матрицы и наполнителя, их соотношение, ориентацию наполнителя, получают широкий спектр материалов с требуемым набором свойств. Многие композиты превосходят традиционные материалы и сплавы по своим механическим свойствам, но в то же время они легче. Использование композитов обычно позволяет уменьшить массу конструкции при сохранении или улучшении ее механических характеристик .

Биокомпозитные материалы, применяемые для восстановления целостности костной ткани человека или животного называют остеопластическими.

Важнейшие качества остеопластических материалов, влияющие на регенерацию костной ткани это: структура материала, остеогенность, остеокондуктивность, остеоиндуктивность, остеоинтеграция .

Физическая структура и характеристики материалов (объем, форма, размер частиц, пористость, пластичность, компрессионная и торсионная устойчивость и т.д.) во многом определяют их остеогенную активность и должны соответствовать конкретному случаю их применения в клинической практике. Благодаря наличию остеокондуктивных качеств материалы обеспечивают образующуюся костную ткань матрицей для адгезии остеогенных клеток и проникновения их вглубь пор и каналов пористых материалов .

Остеоиндуктивность, по определению – это способность стимулировать остеогенез при введении в организм. Благодаря этому свойству происходит активация клеток-предшественников, индукция их пролиферации и дифференцировки в остеогенные клетки.

Остеоинтеграция обеспечивает устойчивое закрепление имплантированного материала за счет его непосредственного взаимодействия с поверхностью материнской кости, что порой играет решающую роль в хирургических операциях .

В современной имплантологии используются комбинации «имплантат + биосовместимое покрытие», которое позволяет объединить высокие механические свойства материала и биологические качества покрытия, которые придают поверхности имплантата свойства, максимально приближенные к свойствам костной ткани, что улучшает способность имплантата интегрироваться с организмом.

В настоящей работе были использованы следующие материалы: пластинки из титана (Ti), пластинки из титана с кальцийфосфатным покрытием (TiCaP), пластинки из титана с кальцийфосфатным покрытием (TiCaP) + напылением цинка Zn (TiCaP +Zn). Титан представляет собой инертный металл, который не вызывает реакции отторжения тканей и не имеет магнитных свойств. Поэтому имплантаты из титана практически во всех случаях приживаются и позволяют после операции выполнять магниторезонансную томографию. Благодаря пористой структуре кальцийфосфатных покрытий кость врастает в поверхность имплантата и фиксирует его. Формирование на поверхности имплантатов кальцийфосфатного покрытия придает последним биоактивные свойства, что способствует долговечному соединению протеза с костью. Для предотвращения самопроизвольного разрушения титана в результате химического или физико-химического взаимодействия с окружающей средой использовалось напыление цинка .