Профилактика рака простаты. Современная стратегия лекарственной терапии метастатического и кастрационно-резистентного рака предстательной железы Какие медикаменты применяются

Среди современных, находящихся в стадии активного изучения и разработки, методов лечения злокачественных новообразований, наиболее перспективным является иммунотерапия.

Иммунная система способна распознавать и убивать аутологичные опухолевые клетки. Это предположение сделано на основании имеющихся сообщений о случаях спонтанной ремиссии различных опухолей. Было отмечено, что эти опухоли инфильтрируются лейкоцитами, большей частью Т-клетками . Более того, существует прямая взаимосвязь между иммуносупрессией и увеличением частоты возникновения некоторых злокачественных опухолей, например, лимфом, вызванных вирусом Эпштейн-Барр, саркомы Капоши и рака шейки матки. С другой стороны, разнообразие опухолей и неминуемая их прогрессия без лечения показывает недостаточную эффективность этой природной системы защиты против злокачественных новообразований, также их способность избегать надзора иммунной системы. Таким образом, основная задача иммунотерапии рака - усилить эффективность иммунного ответа на злокачественные новообразования.

В последние годы интерес к данной проблеме переживает очередной подъем. В частности это связано с выходом на рынок противоракового вакцинного препарата Sipuleucel-T (Provenge) , который предназначен для терапии гормонорезистентного рака предстательной железы (ГР РПЖ). Несмотря на успехи радикальных методов лечения этого заболевания , у трети больных раком предстательной железы, диагностированным на ранней стадии, которые получили лечение стандартными методами, все же возникают метастазы .

Основными этапами противоопухолевого иммунного ответа являются дифференцировка Т-лимфоцитов, их активация после представления антигена антиген- презентирующими клетками (АПК) (дендритные клетки (ДК) и макрофаги), пролиферация лимфоцитов и цитотоксический эффект, направленный на клетки мишени. Иными словами, в отношении противоопухолевой активности, иммунный ответ представляет собой процесс, в котором Т-клеточная система распознает и уничтожает вновь возникшие канцерогенные клетки до того момента, как они размножились и превратились в опухоль. Направленность и выраженность иммунного ответа зависит от активности и взаимодействия цитотоксических Т-клеток (ЦТЛ), натуральных киллеров, макрофагов и ДК, а также цитокинового окружения (интерлейкинов, интерферонов, фактора некроза опухоли и других воспалительных ко-факторов). Клетки, задействованные в противостояние опухолевому процессу, секретируют интерферон, который подавляет деление опухолевых клеток и стимулирует деление иммунных клеток. В то же время этот механизм иногда дает сбой, а опухолевые клетки могут быть не распознаны иммунной системой. Считается, что опухолевые клетки могут не экспрессировать определяющие их антигены или же они могут быть окружены блокирующими Т-клеточный ответ антителами или рекрутированными опухолью иммунными клетками. Очевидно, что механизмы, направленные на предотвращение аутореактивности лимфоцитов, защищают и опухолевые клетки от действия иммунных факторов.

Сущность дифференцировки всякого лимфоцита заключается в экспрессии антигенраспознающего рецептора и необходимых дополнительных сервисных молекул. Эти молекулы как мембранные, так и секретируемые (цитокины) обеспечивают взаимодействие Т-лимфоцитов с другими клетками организма. Антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов (TCR (T-cell receptor)) кодируется генами из суперсемейства иммуноглобулинов и является гетеродимером - состоит из двух равновеликих полипептидных цепей. Неоднократная перестройка и экспрессия генов α-цепи при одной и той же β-цепи в одном тимоците оставляет шанс на то, что одна клетка может нести более одного варианта TCR. В процессе созревания на мембране тимоцитов экспрессируется одна молекул: CD4 или CD8. Тимоциты, TCR которых имеет сродство к молекулам MHC-I, экспрессируют ко-рецептор CD8, и на периферии эти Т-лимфоциты на всю свою жизнь будут иметь «паспортную» характеристику CD8+ или ЦТЛ. На тимоцитах с TCR, имеющих сродство к МНС-II, экспрессируется ко-рецептор CD4, и на периферии такие Т-лимфоциты будут CD4+ или регуляторные Т-клетки (Т-хелперы). Созревшие Т-лимфоциты мигрируют в Т-зоны периферических лимфоидных органов.

Активация лимфоцита в периферических лимфоидных тканях - это инициированные внешними сигналами, биохимические реакции внутри клетки, приводящие к активизации транскрипции определённых генов, что в свою очередь приводит к пролиферации и дифференцировке лимфоцита. Активация Т-лимфоцита антигеном осуществляется при сочетанном взаимодействии некоторых молекул на поверхности Т-лимфоцита с комплементарными на поверхности АПК клетки, обеспечивая межклеточный интерфейс. Интерфейс между Т-лимфоцитом и АПК со стороны Т-лимфоцита состоит из TCR, CD4 или CD8, CD28, CD40L, CD45, а со стороны АПК: «комплекс пептид - MHC-I или II», В-7.1 и В-7.2, CD40, CD80.

Таблица 1. Сравнение различных видов иммунотерапии рака простаты

	За	Против
Дендритно-клеточные вакцины	Антигенпрезентующие клетки Вызывает активный иммунный ответ	Необходимость афереза / in vitro манипуляций (увеличивается стоимость и время) Регуляторные барьеры в индивидуальном лечении
Вакцины клеток всей опухоли	Множество опухолевых антигенов Вызывает активный иммунный ответ Могут быть добавлены другие иммуностимулирующие гены (цитокины, костимулирующие молекулы)	Сложность контроля за иммунным ответом на вакцину Множественные антигены могут конкурировать за сильный иммунный ответ
Векторсвязанные вакцины	Вызывает активный иммунный ответ Могут быть добавлены другие иммуностимулирующие гены (цитокины, ко­стимулирующие молекулы)	Ограниченное количество опухолесвязанных антигенов Опухоли должны экспрессировать опухолеспецифические антигены
Векторсвязанные вакцины	Могут обеспечить летальную нагрузку на опухоль (лучевую или токсическую)	Вызывает пассивный иммунный ответ Мишенью могут быть только поверхностные антигены

Мембранные молекулы МНС-I экспрессированы на поверхности всех ядросодержащих клеток организма, а МНС II - лишь на некоторых типах клеток - на ДК, В-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, эндотелии сосудов. Молекулы MHC-I представляют для распознавания Т-лимфоцитам внутриклеточно синтезированные пептидные антигены. В плане защиты от инфекций этот механизм работает применительно, в первую очередь к вирусным и бактериальным внутриклеточным инфекциям. Поэтому CD8+ Т-лимфоциты «рассчитаны» в первую очередь на обеспечение противовирусной защиты, так как только CD8+ Т-лимфоциты распознают пептидные антигены. В отсутствие инфекций молекулы MHC-I и МНС-II формируют комплексы с эндогенными пептидами. Т-лимфоциты способны связать только комплексы молекул МНС с пептидами, а сам антиген поглощают, перерабатывают и экспрессируют на своей поверхности АПК. В то же время, если после связывания с рецептором специфического антигена, Т-клетка не получит от АПК ко- стимуляторный сигнал «В-7 - CD28», то лимфоцит не будет активирован и перейдет в состояние анергии, в котором он рефрактерен к любой стимуляции. Этот механизм обеспечивает толерантность Т-лимфоцитов к тканям организма. По другому сценарию Т-лимфоцит выполняет несколько циклов пролиферации, после чего происходит экспрессия СD25 и CTLA-4 (характерных для Т-супрессоров, CD25+), который связывается с CD86 ДК, предотвращая активацию ЦТЛ. Данный механизм предотвращает развитие гипериммунной реакции.

Таким образом, основной задачей иммунотерапии рака является активация лимфоцитов специфичных для уничтожения раковых клеток, для чего проводятся попытки представления им антигенов опухолевых клеток различными способами. В частности, иммунотерапию рака простаты можно разделить на два основных направления: пассивная и активная иммунотерапия.

Пассивная иммунотерапия представляет собой введение активиро­ванных компонентов эффекторной иммунной системы пациентам с раком, например, введение раковоспецифических антител, лимфокин-активированных киллерных клеток и лимфоцитов, инфильтрирующих ткань опухоли . Этот подход обычно комбинируется с введением цитокинов, усиливающих иммунную функцию, например, интерлейкин-2 (IL-2) или интерферон-γ.

Второй подход - активная иммунотерапия, включает в себя вакцинацию пациентов агентами, которые стимулируют активацию опухолеспецифических Т-клеток, основного эффекторного компонента иммунной системы. В ранних исследованиях, посвященных этой теме, использовались облученные образцы опухолей или клетки, полученные от пациента (аутологичные) или от других пациентов (аллогенные) чтобы «привить» пациентов с раком в надежде на возникновение терапевтической иммунной реакции. Характеристика антигенов опухоли позволяет определить четкие мишени для атаки Т-клеток.

Идеальные мишени для раковоспецифической иммунотерапии - антигены, экспрессиреумые клетками опухоли (раковоспецифические антигены), но не нормальными клетками. Антигены часто определяют как продукты мутантных онкогенов или генов супрессированных в опухоли (например, мутантные пептиды ras или р53). Тем не менее, большинство опухолевых антигенов в небольшом количестве экспрессируются нормальными клетками. Эти антигены можно классифицировать на тканеспецифичные и общие антигены для опухолей.

В отношении рака предстательной железы (РПЖ) в настоящее время известно несколько раковоспецифических антигенов, которые можно использовать для иммунотерапии. Это - ПСА, простатическая фосфатаза и простатспецифический мембранный антиген (PSMA). В то же время известны ряд общих для опухолей антигенов, например, MUC-1 - гликопротеид, секретируемый железистыми органами, такими как молочные железы, яичники, кишечник и предстательная железа. В клетках злокачественных опухолей MUC-1 ассоциирован с муцином, который гиперэкспрессируется на всей поверхности клетки. Клинические испытания введения вакцины муцина-1 пептида были проведены в клинике Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. В это исследование были включены двадцать пациентов с биохимическим рецидивом после ранее проведенного лечения. У всех пациентов отмечали ответ в виде секреции IgM и IgG после трех иммунизаций. Высокие титры MUC- 1 пептида поддерживались более 46 недель, и у некоторых пациентов было отмечено снижение уровня ПСА .

В ранних исследованиях рекомбинантной вакцины-ПСА (PROSTVAC), вводимой внутрикожно, было отмечено снижение уровня ПСА и формирование анти-ПСА антител , полученных in vitro путем антигенной стимуляции АПК тремя ЫХА-А2-ограниченными пептидами, полученных в результате перемещения аминокислот в секвенированной аминокислотной последовательности ПСА, что привело к стимуляции противоопухолевых ЦТЛ . Correale P. выявил возникновение ПСА-специфической активности ЦТЛ при различных HLA-A2 - и HLA-АЗ-ограниченных эпитопов при применении олигопептидов, два из которых вызывали пептид-специфический цитотоксический иммунный ответ у пациентов РПЖ . Применение рекомбинантной вирусной вакцины, которая приводила к экспресии rV-ПСА у 33 мужчин с повышенным уровнем ПСА после циторедуктивной терапии, стимулировало ПСА-специфический ответ, при этом увеличивалось время до прогрессии заболевания .

Тем не менее, наилучшие результаты были получены после применения иммунных препаратов («вакцин»), содержащих ДК, презентующих ПСА. Были отобраны наиболее специфичные ПСА- пептиды, содержащие канонический HLA-A2-связывающий сегмент, на основании их способности стабилизировать экспрессию HLA-A2- антигенобладающей мутантной клеточной линии Т2 , к ним от­носят PSA141 (PSA-1 FLTPKKLQCV), 31 PSA146 (P-2 KLQCVDLHV) 32 и PSA154 (PSA-3 VISNDVCAQV) 31. Эти пептиды также способны активировать ЦТЛ, которые подавляют ПСА-экспрессирующие опухолевые клетки. Вакцина, состоящая из зрелых ДК и PSCA14, PAP299, PSMA4 и PSA154 была введена 6 пациентам с ГР РПЖ. У троих из них, которые получили шесть доз вакцины, отмечалось большее время удвоения концентрации ПСА притом, что in vitro иммунный ответ не был специфичен для ПСА154 пептида. Несколько отличающаяся вакцина, состоящая из зрелых ДК с ПСМА 14 и тремя ПСА- пептидами (ПСА-1, ПСА-2, ПСА-3) была применена у 12 пациентов с ГР РПЖ . Иммунологический мониторинг показал наличие кожной реакции в виде гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ) у одного пациента при использовании одного из трех ПСА-пептидов, но при этом было зарегистрировано очень слабое образование лимфоцитов, специфичных к введенным ПСА-1-3 пептидам. Стабилизация заболевания отмечена у 6 пациентов, у одного достигнута полная ремиссия и регрессия ретропузырного лимфатического узла, несмотря на увеличение уровня ПСА. Некоторые объяснения и уточнения результатов данного исследования можно получить из другой работы, где использовался ПСА-2 146 пептид с рекомбинантным GM-CSF или внутривенным введением незрелых ДК с введенным ПСА-пептидом . Выраженная реакция ГЧЗТ отмечалась более чем у 50% пациентов при применении обеих вакцин. Т-клетки у 4 из 5 пациентов демонстрировали ПСА-специфическую цитотоксиче- скую активность. В реакции с по­зитивным контрольным пептидом FluM-1 был продемонстрирован выраженный иммуногенный потенциал ПСА-пептидов, который оценивался по уровню секреции цитокинов Т-клетками, как полученных при биопсии кожи, в месте проявления ГЧЗТ, так и ПСА-пептид специфическими Т-клетками, полученными от того же пациента. При наблюдении специфического ответа, который становится явным через 14 недель и позже, было высказано предположение о наличии связи между введением вакцины и реакцией ГЧЗТ. Выраженность ГЧЗТ как параметр иммунологического ответа был оценен у 12 пациентов с ГР РПЖ при подкожном введении IFN-y и последующей инъекцией зрелых ДК, стимулированных ПСА-1, ПСА-2 или ПСА-3 пептидами. . В начале исследов ания у 9 пациентов отмечалось метастатическое поражение лимфатических узлов, а у 6 имелись костные метастазы. После вакцинации у 1 пациента был зарегистрирован частичный ответ в виде 50% регрессии метастазов в лимфатических узлах, у 4 пациентов наблюдалась стабилизация заболевания, не было ответа на проводимое лечение у 1 пациента, а у 6 - констатировано прогрессирование заболевания. Снижение/стабилизация уровня ПСА выявлено у 6 пациентов. Важно, что у всех пациентов с установленным клиническим или биохимическим ответом, а также большим временем выживаемости был, в свое время, зарегистрирован выраженный ответ в виде ГЧЗТ. В заключение можно сказать, что вакцины с ПСА или ПСА-пептидами показывают выраженные, но эпизодические клинические эффекты.

s

Простатическая кислая фосфатаза (РАР) - строго простатспеци- фический белок. РАР экспрессируют более чем 95% клеток предстательной железы . Она также экспрессируется в костных метастазах РПЖ . Повышение уровня РАР связано со значительно более коротким прогнозируемым временем выживаемости, тогда как снижение уровня коррелирует с ответом на терапию. В фазе I исследования рекомбинантного РАР в качестве вакцины у 6 из 21 пациентов с РПЖ отмечался Т-клеточный ответ и клиническая стабилизация ранее прогрессировавшего заболевания . В недавно проведенной фазе I/II та же ДНК вакцина у 22 пациентов с биохимическим рецидивом заболевания вызвала трудно определяемый РАР-специфичный - клеточный ответ, но при этом значимо увеличилось время удвоения концентрации ПСА .

ПССА (PSCA) - простатспецифический стволовой антиген prostate stem cell antigen) - поверхностный антиген, относящийся к суперсемейству Ly-6/Th-1, его наиболее близкий аналог - стволовой клеточный антиген 2 (SCA-2), который является поверхностным маркером зрелых Т-клеток. ПССА экспрессируется в желудке, пищеводе, мочевом пузыре и предстательной железе. Была исследована вакцина, состоящая из нонапептидов PSCA14, PAP299, PSMA4 и PSA154 у 6 пациентов с ГР РПЖ. У трех из них отмечалось увеличение времени удвоения концентрации ПСА, и in vitro наблюдался прямой иммунный ответ против клеток, содержащих PSCA14, и против ПССА положительных клеток линии LNCaP. В другом исследовании вакцина, состоящая из зрелых ДК с PSCA14, была введена 6 пациентам химиорезистентной формой ГР РПЖ. Стабилизация заболевания отмечалась у 6 пациентов, у одного была зарегистрирована полная ремиссия. У всех отмечалось увеличение PSCAH-специфических ЦТЛ .

PTH-rp - фактор, который связывает рецепторы на остеобластах и вызывает формирование костной ткани. Его экспрессия повышена при РПЖ и других эпителиальных новообразованиях, считается, что он принимает участие в развитии костных метастазов . Следовательно, он может быть многообещающим иммунотерапевтическим объектом у мужчин, страдающих РПЖ и костными метастазами. Четыре HLA-A2 эпитопа вызывают ответ опухоль-специфических ЦТЛ in vitro, а два из них - in vivo .

Одно из достижений современного применения противораковых вакцин - использование аутологичных АПК в качестве адъювантов для презентации опухолевых антигенов Т-клеткам пациента. АПК являются членами гепатопоэтического семейства, которые обладают уникальными способностями представлять антигены Т-клеткам. ДК - это разновидность АПК, которые эффективно представляют антиген, и они недавно начали использоваться в качестве средства доставки антигенов в лечении некоторых опухолей, таких как меланома и фолликулярная В-лимфома .

ДК с использованием мРНК успешно прошли преклинические испытания на животных . В линическом исследовании с участием пациентов с метастатическим РПЖ (n = 20) вакцинация проводилась каждые три или шесть недель внутрикожно и составляла 1*107 ДК, содержащих мРНК обратной транскриптазы теломеразы (hTERT) с или без мРНК лизосомсвязанного мембранного протеина-1 (LAMP). Вакцина оказалась способна индуцировать экспансию hTERT специфических ЦТЛ у 19 из 20 пациентов. Вакцины хорошо переносились. Вакцины вызывали CD8+ и CD4+ T-клеточный ответ, однако, у пациентов получавших ДК, содержащие LAMP hTERT, hTERT-специфический CD4+ T-клеточный ответ был более выраженным, чем у пациентов, получавших только hTERT (р=0,004). Более того, ЦТЛ, выделенные от пациентов, получавших LAMP и hTERT вакцину, подавляли опухолевые клетки более точно, чем ЦТЛ, выделенные от пациентов, получавших только hTERT. У пяти из шести пациентов отмечалось транзиторное отсутствие ПСА-экспрессирующих циркулирующих опухолевых клеток. Кроме того, у 5-ти пациентов, которым провели 6 циклов терапии, было отмечено кратковременное улучшение времени удвоения ПСА.

В результате применения других вакцин отмечался сходный иммунный ответ, но при этом не было достигнуто клинически значимого результата. Была проведена фаза I исследования применения аутологичных ДК, транфицированных вирусными векторами, несущими мРНК ПСА у 13 пациентов . Пациенты получали три различные дозы: 1, 3 или 5*107 ДК внутривенно (три цикла, каждые две недели) с добавлением 1*107 ДК введенных подкожно. При этом не было отмечено дозозависимой токсичности, и у всех пациентов был индуцированы ПСА- специфические Т-клетки. В этом небольшом исследовании было отмечено достоверное снижение уровня ПСА на порядок у 6 из 7, ответивших на лечение пациентов.

В другом исследовании пациентам вводились аутологичные ДК с рекомбинантной ПСА (дендритофаг- rPSA) . В серии девяти инъекций (три недели, три каждые две недели, три каждый месяц) 24 пациента получили от 1,31*108 до 6,5*108 клеток. Ни у одного пациента не было зарегистрировано 50% снижения уровня ПСА, но транзиторное снижение ПСА от 6 до 39% было отмечено у 11 пациентов. У 6 пациентов не было выявлено циркулирующих опухолевых клеток через 6 месяцев.

В нескольких работах оценивали эффективность добавления белка к ДК/АПК ex vivo. В некоторых исследованиях конца 90-х годов были показаны интересные клинические результаты применения простатспецифического мембранного антигена (ПСМА) . В фазе II клинического исследования пациентам с метастатическим РПЖ (n = 28) вводились от 2,1*107 до 4,23*107 ДК с пептидом ПСМА . У трех пациентов с метастатическим раком наблюдался частичный ответ на лечение в виде снижения уровня ПСА, при этом у двух из них было отмечено уменьшение костных проявлений заболевания. В другом исследовании у 19 из 62 пациентов (31%) был также отмечен клинически значимый ответ (на основании уровня ПСА и сканирования костей) . В другом исследовании использовались зрелые ДК, презентующие ПСМА4 для лечения пациентов с ГР РПЖ. У 4 из 8 пациентов отмечался ПСМА4 зависимый ЦТЛ ответ и транзиторное снижение уровня ПСА . Завершено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы (ClinicalTrials. gov:NCT00043212, NCT00005992) вакцины на основе ДК с ПСМА (DCVax, «Northwest Biotherapeutics», США) у больных ГР РПЖ, начатое в 2005 году .

Другая вакцина Sipuleucel-T (APC8015, Provenge®; «Dendreon», США) состоящая из аутологичных АПК с рекомбинантным фьюжнбелком простатической кислой фос- фатазы (РАР) (PA2024). РА2024 представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из человеческого РАР к которому через С-конец присоединен Т-концом GM-CSF (гранулоцитарный фактор роста), который обеспечивает проникновение белка в ДК. В комбинированной фазе I/II (n = 12/19), у трех пациентов отмечалось 50%-ное и более снижение уровня ПСА, у еще трех пациентов уровень ПСА снизился на 25-49%.Эта вакцина показала низкую токсичность. У 10 из 26 пациентов были обнаружены новые Т-клетки, специфичные для РАР. Более того, у пациентов с выраженным иммунным ответом к РАР отмечалась тенденция уменьшения количества случаев прогрессирования заболевания. У 20 пациентов с выраженным иммунным ответом среднее время до прогрессии составило 34 недели, по сравнению с 13 неделями у 11 пациентов, у которых не было иммунного ответа (р < 0,027). В другом исследовании Sipuleucel-T у пациентов с метастатическим раком (n = 21) был отмечен один полный ответ на лечение.

У этого пациента уровень ПСА снизился с 221 нг/мл до неопределяемых значений, на этом уровне оставался в течение 4 лет. Более того, у пациента отмечена полная регрессия метастатического поражения ретроперитонеальных и тазовых лимфоузлов. У двух пациентов отмечалось транзиторное снижение уровня ПСА на 25-50%. Фаза III рандомизированного контролируемого исследования (NCT00065442, NCT01133704, NCT00005947, NCT00849290) 127 пациентов с ГР РПЖ показала, что время до прогрессии в группе лечения не отличается значимо от группы плацебо (11,7 vs 10,0 мес., р = 0,052). Однако общая выживаемость в группе применения вакцины была значимо больше по сравнению с плацебо .Также было показано, что 3-летняя выживаемость в группе применения вакцины составила 31,7%, тогда как в группе плацебо 23,0%.

Было установлено достоверное снижение риска смерти - в течение 3 лет было на 22% больше в группе получавших иммунотерапию против группы плацебо. В группе активной терапии было получено преимущество по медиане выживаемости 4,1 мес. по сравнению с плацебо (25,8 vs 21,7 мес., р = 0,03). выживаемости в групп .

Таким образом, иммунотерапия с применением различных типов вакцин является перспективным методом, который обязательно займет свое место в лечении РПЖ. С другой стороны, требуется проведение большого числа исследований, направленных на определение эффективности различных вакцин, а также поиск новых подходов, раковоспецических молекул и адъювантов, которые бы позволили стимулировать выработку в организме человека опухолеспецифического иммунного ответа.

Ключевые слова: рак простаты, вакцина от рака простаты, противоопухолевая вакцинация, ПСА, MUC-1, PROSTVAC, РАР, PSCA, дендритофаг-rPSA, ПСМА, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Keywords : prostate cancer, vaccination for prostate cancer, antitumor vaccine, PSA, MUC-1, PROSTVAC, РАР, PSCA, dendritofag-rPSA, PSMA, APC8015, Provenge®; Dendreon.

Литература

1. Kantoff P.W, Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson D.F., Redfern C.H., Ferrari A.C., Dreicer R., Sims R.B., Xu Y., Frohlich M.W, Schellhammer P.F.; IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer // N. Engl. J. Med., 2010, Vol. 363, № 5. P. 411-422.
2. Jones G.W, Mettlin C., Murphy G.P., Guinan P., Herr H.W, Hussey D.H., Chmiel J.S., Fremgen A.M., Clive R.E., Zuber-Ocwieja K.E. Patterns of care for carcinoma of the prostate gland;results of a national survey of 1984 and 1990 // J. Am. Coll. Surg. 1995. Vol. 180, № 5. P. 545-554.
3. Hanks G.E., Krall J.M., Hanlon A.L., Asbell S.O., Pilepich M.V., Owen J.B. Patterns of care and RTOG studies in prostate cancer: longterm survival, hazard rate observations, and possibilities of cure // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1994. Vol.28, № 1. P. 39-45.
4. Middleton R.G., Smith J.A.Jr., Melzer R.B., Hamilton P.E. Patient survival and local recurrence rate following radical prostatectomy for prostatic carcinoma // J. Urol. 1986. Vol. 136, № 2. P. 422­424.
5. Walsh P.C., Partin A.W., Epstein J.I. Cancer control and quality of life following anatomic radical retropubic prostatectomy. Results at 10 years // J. Urol. 1994.Vol. 152, № 5, Pt 2. P 1831-1836.
6. Mitropoulos D., Kooi S., Rodriguez-Villanueva J., Platsoucas C.D. Charaterization of fresh (uncultured) tumour-inflitrating lymphocytes (TIL) and TIL-derived T cell lines from patients with renal cell carcinoma //Clin. Exp. Immunol. 1994. Vol. 97, № 2. P 321-327.
7. Melder R.J., Whiteside T.L., Vujanovic N.L., Hiserodt J.C., Herberman R.B. A new approach to generating antitumor effectors for adoptive immunotherapy using human adherent lymphokineactivated killer cells. // Cancer Res. 1988. Vol. 48, № 12. P. 3461-3469.
8. Topalian S.L., Solomon D., Avis F.P., Chang A.E., Freerksen D.L., Linehan WM., Lotze M.T., Robertson C.N., Seipp C.A., Simon P Immunotherapy of patients with advanced cancer using tumor- infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2: a pilot study // J. Clin. Oncol. 1988. Vol.6, № 5. P. 839-853.
9. Slovin S.F., Kelly W.K., Scher H.I. Immunological approaches for the treatment of prostate cancer // Sem. Urol. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 53-59.
10. Sanda M.G., Ayyagari S.R., Jaffee E.M., Epstein J.I., Clift S.L., Cohen L.K., Dranoff G., Pardoll D.M., Mulligan R.C., Simons J.W. Demonstration of a rational strategy for human prostate cancer gene therapy //J Urol. 1994. Vol.151, № 3. P. 622-628.
11. Xue B.H., Zhang Y., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of human cytotoxic T lymphocytes specific for prostatespecific antigen // Prostate. 1997. Vol. 30. P. 73-78.
12. Perambakam S., Xue B.H., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of Tc2 cells with specificity for prostate-specific antigen from patients with hormonerefractory prostate cancer // Cancer Immunol Immunother. 2002. Vol. 51. P. 263-270.
13. Terasawa H., Tsang K.Y., Gulley J., Arlen P., Schlom J. Identification and characterization of a human agonist cytotoxic T lymphocyte epitope of human prostate-specific antigen // Clin Cancer Res. 2002. Vol. 8. P. 41-53.
14. Heiser A., Coleman D., Dannull J., Yancey D., Maurice M.A., Lallas C.D., Dahm P., Niedzwiecki D., Gilboa E., Vieweg J. Autologous dendritic cells transfected with prostate-specific antigen RNA stimulate CTL responses against metastatic prostate tumors.// J Clin Invest. 2002. Vol. 109, № 3. P. 409-417.
15. Correale P, Walmsley K., Zaremba S., Zhu M., Schlom J., Tsang K.Y. Generation of human cytolytic T lymphocyte lines directed against prostate-specific antigen (PSA) employing a PSA oligoepitope peptide // J Immunol. 1998. Vol. 161, № 6. P. 3186-3194.
16. Harada M., Kobayashi K., Matsueda S., Nakagawa M., Noguchi M., Itoh K. Prostate-specific antigen-derived epitopes capable of inducing cellular and humoral responses in HLA-A24+ prostate cancer patients // Prostate. 2003. Vol. 57. P. 152-159.
17. Eder J.P, Kantoff P.W, Roper K., Xu G.X., Bubley G.J., Boyden J., Gritz L., Mazzara G., Oh W.K., Arlen P., Tsang K.Y., Panicali D., Schlom J., Kufe D.W. A phase I trial of a recombinant vaccinia virus expressing prostate-specific antigen in advanced prostate cancer //Clin Cancer Res. 2000. Vol. 6, № 5. P. 1632-1638.
18. Corman J.M., Sercarz E.E., Nanda N.K.. Recognition of prostatespecific antigen peptide determi­nants by human CD4 and CD8 T cells // Clin Exp Immunol. 1998. Vol.114. P. 166-172.
19. Thomas-Kaskel A.K., Zeiser R., Jochim R., Robbel C., Schultze-Seemann W, Waller C.F., Veelken H. Vaccination of advanced prostate cancer patients with PSCA and PSA peptide-loaded dendritic cells induces DTH responses that correlate with superior overall survival // Int J Cancer. 2006. Vol. 119, № 10. P. 2428-2434.
20. Perambakam S., Hallmeyer S., Reddy S., Mahmud N., Bressler L., DeChristopher P., Mahmud D., Nunez R., Sosman J.A., Peace D.J. Induction of specific T cell immunity in patients with prostate cancer by vaccination with PSA146-154 peptide // Cancer Immunol Immunother. 2006. Vol. 55, № 9. P. 1033-1042.
21. Hildenbrand B., Sauer B., Kalis O., Stoll C., Freudenberg M.A., Niedermann G., Giesler J.M., Jut- tner E., Peters J.H., Haring B., Leo R., Unger C., Azemar M. Immunotherapy of patients with hormone-refractory prostate carcinoma pretreated with interferongamma and vaccinated with autologous PSA-peptide loaded dendritic cells - a pilot study // Prostate. 2007. Vol. 67, № 5. P.500- 508.
22. Schellhammer P.F., Hershberg R.M. Immunotherapy with autologous antigen presenting cells for the treatment of androgen independent prostate cancer // World J Urol. 2005. Vol. 23. P.47-49.
23. Gutman E.B., Sproul E.E., Gutman A.B. Significance of increased phosphatise activity of bone at the site of osteoblastic metastases secondary to carcinoma of the prostate gland // Am J Cancer. 1936. Vol. 28. P. 485.
24. Gutman A.B., Gutman E.B. An «acid» phosphatase occurring in the serum of patients with me­tastasizing carcinoma of the prostate gland //J Clin Invest. 1938. Vol. 17. P. 473-478.
25. Fong L., Brockstedt D., Benike C., Breen J.K., Strang G., Ruegg C.L., Engleman E.G.. Dendritic cell-based xenoantigen vaccination for prostate cancer immunotherapy // J Immunol. 2001. Vol. 167, № 12. P.7150-7156.
26. McNeel D.G., Dunphy E.J., Davies J.G., Frye T.P., Johnson L.E., Staab M.J., Horvath D.L., Straus J., Alberti D., Marnocha R., Liu G., Eickhoff J.C., Wilding G. Safety and immunological efficacy of a DNA vaccine encoding prostatic acid phosphatase in patients with stage D0 prostate cancer //J. Clin Oncol. 2009. Vol. 27, № 25. P. 4047-4054.
27. Guise T.A. Parathyroid hormone-related protein andbone metastases.// Cancer. 1997. Vol. 80. P. 1572-1580.
28. Francini G., Scardino A., Kosmatopoulos K., Lemonnier F.A., Campoccia G., Sabatino M., Pozzessere D., Petrioli R., Lozzi L., Neri P., Fanetti G., Cusi M.G., Correale P. High-affinity HLA-A(*) 02.01 peptides from parathyroid hormone-related protein generate in vitro and in vivo antitumor CTL response without autoimmune side effects // J Immunol. 2002. Vol. 169, № 9. P. 4840-4849.
29. Yao A., Harada M., Matsueda S., Ishihara Y., Shomura H., Takao Y., Noguchi M., Matsuoka K., Hara I., Kamidono S., Itoh K. New epitope peptides derived from parathyroid hormone-related protein which have the capacity to induce prostate cancer-reactive cytotoxic T lymphocytes in HLA-A2+ prostate cancer patients // Prostate. 2005. Vol.62, № 3. P. 233-242.
30. Tjoa B.A., Murphy G.P. Development of dendritic-cell based prostate cancer vaccine // Immunol Lett. 2000. Vol.74, № 1. P 87-93.
31. Boczkowski D., Nair S.K., Snyder D., Gilboa E. Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo // J Exp Med. 1996. Vol. 184, № 2. P. 465-472.
32. Su Z., Dannull J., Yang B.K., Dahm P, Coleman D., Yancey D., Sichi S., Niedzwiecki D., Boczkowski D., Gilboa E., Vieweg J. Telomerase mRNA-transfected dendritic cells stimulate antigenspecific CD8+ and CD4+ T cell responses in patients with metastatic prostate cancer // J Immu­nol. 2005. Vol. 174, № 6. P 3798-3807.
33. Barrou B., Benoit G., Ouldkaci M., Cussenot O., Salcedo M., Agrawal S., Massicard S., Bercovici N., Ericson M.L., Thiounn N. Vaccination of prostatectomized prostate cancer patients in bio­chemical relapse, with autologous dendritic cells pulsed with recombinant human PSA // Cancer Immunol Immunother. 2004. Vol. 53, № 5. P. 453-460.
34. Murphy G.P., Tjoa B.A., Simmons S.J., Rogers M.K., Kenny G.M., Jarisch J. Higherdose and less frequent dendritic cell infusions with PSMA peptides in hormone-refractory metastatic prostate cancer patients // Prostate. 2000. Vol. 43, № 1. P. 59-62.
35. Tjoa B.A., Simmons S.J., Elgamal A., Rogers M., Ragde H., Kenny G.M., Troychak M.J., Boynton A.L., Murphy G.P. Followup evaluation of a phase II prostate cancer vaccine trial // Prostate. 1999. Vol. 40, № 2. P. 125-129.
36. Fuessel S., Meye A., Schmitz M., Zastrow S., Linne C., Richter K., Lobel B., Hakenberg O.W, Hoelig K., Rieber E.P., Wirth M.P Vaccination of hormone-refractory prostate cancer patients with peptide cocktail-loaded dendritic cells: results of a phase I clinical trial // Prostate. 2006. Vol. 66, № 8. P. 811-812.
37. Prostate cancer vaccine-Northwest Biotherapeutics: CaPVax, DC1/HRPC, DCVax-Prostate // BioDrugs. 2002. Vol. 16, № 3. P. 226-227.
38. Small E.J., Fratesi P., Reese D.M., Strang G., Laus R., Peshwa M.V., Valone F.H. Immunotherapy of hormone-refractory prostate cancer with antigen-loaded dendritic cells // J Clin Oncol. 2000. Vol. 18, № 23. P. 3894-3903.
39. Burch P.A., Croghan G.A., Gastineau D.A., Jones L.A., Kaur J.S., Kylstra J.W, Richardson R.L., Valone F.H., Vuk-Pavlovic S. Immunotherapy (APC8015, Provenge®) targeting prostatic acid phosphatase can induce durable remission of metastatic androgen-independent prostate cancer: A phase 2 trial // Prostate. 2004. Vol. 60, № 3. P. 197-204.
40. Small E.J., Schellhammer P.F., Higano C.S., Redfern C.H., Nemunaitis J.J., Valone F.H., Verjee S.S., Jones L.A., Hershberg R.M. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24, № 19. P 3089-3094.
41. Higano C.S., Schellhammer P.F., Small E.J., Burch P.A., Nemunaitis J., Yuh L., Provost N., Frohlich M.W. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer // Cancer. 2009. Vol. 115, № 16. P 3670-3679.

Прикрепленный файл	Размер

Рак предстательной железы находится в авангарде иммунотерапии. Первое иммунное средство было одобрено FDA в 2010 г для лечения этого заболевания. Сегодня в разработке находится большое количество иммунотерапевтических препаратов, направленных на лечение рака простаты. На этой странице Вы найдете информацию о раке предстательной железы, клинических испытаниях иммунотерапевтических препаратов, разработанных для лечения пациентов с этим заболеванием в Израиле в поиске новых возможностей лечения заболевания.

По частоте появления рак предстательной железы находится на втором месте среди мужских онкологических заболеваний, и на шестом среди онкологических заболеваний по смертности.
В случаях, когда традиционные методы терапии не приносят должного результата, иммунотерапевтические препараты, одобренные FDA, спасают жизни. Многие новые иммунные препараты находятся на стадии разработки и тестирования и при соответсвии критериям приема, пациент может быть принят в экспериментальную группу.

Лечение рака простаты

Существуют критерии оценки, используемые для определения стадии рака предстательной железы и выбора методов терапии. Шкала Глиссона , основанная на степени отличия раковых клеток, найденных в ткани простаты, от нормальных клеток простаты в лабораторном исследовании, используется для оценки агрессивности опухоли по шкале от 2 (неагрессивная) до 10 (высокая степень агрессивности).

Шкала Глиссона , клиническое обследование и PSA-тест позволяют спрогнозировать возможный риск неэффективного лечения, как низкий, средний или высокий.

Терапия первой линии может включать в себя:

• хирургическую операцию,
• радиотерапию,
• гормональную терапию или комбинацию методов.

Гормональная терапия состоит в снижении уровня тестостерона - мужского гормона, провоцирующего неконтролируемый рост клеток. Химиотерапия обычно используется при поздних стадиях заболевания.

Когда рак продолжает развиваться, несмотря на снижение уровня тестостерона вследствие гормональной терапии, возможности лечения ограничены. Как правило, в таких случаях дополнительно назначают вакцину sipuleucel-T , радиофармпрепарат (такой, как radium-223 chloride), повторную гормонотерапию (препаратами abiraterone или enzalutamide) и/или химиотерапию (docetaxel и cabazitaxel).

Все эти методы могут отложить рост опухоли на несколько месяцев и оказать паллиативное действие, однако со временем болезнь становится невосприимчивой к лечению, поэтому существует острая необходимость в создании более эффективных методов лечения.

Новые методы иммунотерапии

Экспериментальные виды иммунотерапии рака простаты подразделяются на три категории: терапевтические вакцины, ингибиторы иммунных контрольных точек/иммуномодуляторы и адаптивный перенос Т-клеток.

Терапевтические вакцины

Цель подобных вакцин - стимулировать иммунную систему на борьбу со специфическими опухолевыми антигенами посредством уничтожения клеток, содержащих такие антигены.
Наиболее выдающийся из таких препаратов - sipuleucel-T (Provenge®) , препарат, одобренный ФДА в апреле 2010 г для лечения рака предстательной железы после того, как результаты фазы III масштабного клинического теста продемонстрировали среднее улучшение показателя выживаемости на 4 месяца. Это первая терапевтическая вакцина, одобренная для лечения рака .

Разработка компании Dendreon - препарат Provenge на основе дендритных клеток. Вакцина стимулирует иммунный ответ, направленный против антигена кислотной фосфатазы PAP, присутствующий в большинстве опухолей простаты. По данным исследований, вакцина Provenge дает малочисленные побочные действия, а исследование, которое проходит в настоящее время, призвано улучшить терапевтический эффект вакцины.

Другие терапевтические антираковые вакцины:

• PROSTVAC-VF - разработка компании Bavarian Nordic. Вакцина PROSTVAC-VF использует вирусы (vaccinia и fowlpox) в качестве векторов доставки антигена PSA с тремя молекулами-стимуляторами напрямую в раковые клетки. Векторы вируса активируют иммунный ответ на антиген PSA, направляющий иммунную систему на атаку раковых клеток.
• Вакцина GVAX , производства Aduro Biotech, состоит из обезвреженных клеток опухоли, которые затем «перепрограммируются», чтобы “научить” организм бороться с ними собственными силами. Исследование фазы III препарата GVAX было приостановлено в 2008 г., но испытания были возоблены после получения данных о том, что препарат GVAX может быть более эффективным в комбинации с андроген-подавляющей терапией.
• ProstAtak (AdV-tk + valacyclovir) - терапевтическая вакцина на основе вируса, назначается в комплексе с антивирусными препаратами. ProstAtak использует дезактивированный вирус (аденовирус) в качестве вектора доставки гена вируса Герпеса тимидинкиназа напрямую в опухолевые клетки. Вирусный вектор вводится в место опухоли, затем пациент перорально принимает антигерпесный препарат valacyclovir (Valtrex), уничтожающий раковые клетки, содержащие вирус гена Герпеса.

Ингибиторы иммунных контрольных точек/иммуномодуляторы

Многообещающее направление исследований в лечении рака предстательной железы - ингибиторы иммунных контрольных точек/иммуномодуляторы. Такие препараты направлены на связывание молекул, отвечающих за нарушение иммунной защиты организма. Блокировка таких молекул или, напротив, активация молекул-стимуляторов позволяет включить защитный механизм и заставить иммунную систему бороться с аномальными клетками.
Препарат Ipilimumab (Yervoy®) связывает антиген CTLA-4, молекулу цитотоксичных Т лимфоцитов, играющую важную роль в регуляции естественных иммунных ответов. Препарат разработан и впервые протестирован Джеймсом П. Эллисоном (James P. Allison), главой научного консультационного совета CRI Scientific Advisory Council. Это первый препарат, увеличивший уровень выживаемости среди пациентов с метастатической меланомой, наиболее агрессивной формой рака кожи. Препарат был одобрен в 2011 г. к использованию в лечении меланомы.

Препарат Ipilimumab прошел тестирование в двух исследованиях фазы III в лечении распространенного, кастрационно-резистентного рака простаты . У пациентов, принимавших ipilimumab после химиотерапии docetaxel, показатель выживаемости не улучшился. Результаты исследований о приеме препарата ipilimumab до химиотерапии пока не доступны.
Другие ингибиторы иммунных контрольных точек/иммуномодуляторы/ клинические испытания по всему миру.

Адаптивный Т-клеточный перенос

Данный метод состоит в извлечении у пациента Т-клеток, дальнейшей их генетической модификации или воздействии на них лекарственными препаратами, стимулирующими активность, и возвращении трансформированных клеток пациенту с целью усиления иммунного ответа организма. В данный момент проходят следующие клинические испытания

Позвоните нам бесплатно
через Viber или WhatsApp!

Для приобретения необходимого вам лекарства, пожалуйста заполните форму для связи. Мы свяжемся с вами в течении часа, пожалуйста, подготовьте ваш рецепт на необходимый препарат, мы сообщим вам точную стоимость с пересылкой из Израиля.

Рак не возникает внезапно. Продромальный период длится десятилетиями. По данным Международного противоракового союза (1982), фаза индукции рака продолжается 15 - 20 лет, фаза in situ - 5 - 10 лет, фаза инвазии - 1 - 5 лет, фаза диссеминации - 1 - 5 лет. Считается, что в фазе in situ возможны обратные изменения.

Evans (1986) приводит доказательства существования иммунного противоопухолевого ответа in situ, рассматривает значение опухолеассоциированных лейкоцитов и макрофагов, обсуждает пути активации иммунной цепи in situ с помощью адоптивной иммунотерапии.

Следовательно, в течение срока, предшествующего фазе инвазии, можно сделать многое, чтобы прекратить (или хотя бы замедлить) развитие опухоли в организме: оценить иммунный статус, выявить иммунологическую дисфункцию, постараться устранить последнюю и таким образом заложить основу для профилактики злокачественного новообразования.

В начале 80-х годов, когда на стыке генетики, биохимии, вирусологии, молекулярной биологии и онкологии родилось новое научное направление - молекулярная онкология, началось изучение онкогенов, суммировавших все известное ранее о химических и физических канцерогенах, а также онковирусах как индукторах патологических изменений в геномах клетки, подвергающейся раковой трансформации.

Исследование онкогенов приближает нас не только к пониманию причин возникновения, но и к разработке способов лечения и профилактики рака.

Изучаются этиологические механизмы опухолевого роста как результата изменения генетического кода клетки вследствие многокомпонентных воздействий факторов внешней и внутренней среды организма на ее геном.

Появилась возможность разработки практических мер по устранению (ослаблению) раздражающих влияний на генетический аппарат отдельных клеток, уменьшению мутационного риска в целом, изменению патогенетических процессов злокачественного перерождения в нужном организму-хозяину направлении.

Этапы профилактики рака [Ильницкий А. П., Заиченко А. И., 1983].

1 - стадия повреждения генетического (эпигенетического) аппарата клетки;
2 - стадия изменения клеточного фенотипа, этап клинических проявлений;
3 - стадия формирования предопухолевых состояний;
4 - прогрессия опухоли.

К клинической, гигиенической и биохимической профилактике рака в последние годы добавились иммунологическая и генетическая [Ильницкий А. П., 1983].

Все программы профилактики рака, как бы сложны они ни были, объединяются в два главные направления:

1. защита внешней и внутренней среды организма от канцерогенных воздействий;
2. стимулирование его сопротивляемости, способности противостоять опухолевому процессу.

В онкоцентрах ряда стран накоплен опыт обследования больных в группах риска той или иной локализации рака. Разработаны программы комплексного клинического и лабораторного обследования таких больных.

Например, у лиц с , которые находятся под наблюдением в группе риска рака толстой кишки, помимо нарушения регуляции размножения некоторых клеток эпителия толстой кишки, в крови найдены аномальные белки, выявлены изменения иммунного статуса. Установлено, что эти изменения опережают появление опухолей и служат сигналом тревоги.

«Коррекция иммунитета у больных раком
предстательной железы», В.А.Савинов

При анализе острых, морфологически неразличимых гемобластозов с помощью иммунофенотипирования можно вычленить острые эритро-, миело- и лимфобластные лейкозы, отличающиеся по прогнозу и схемам лечения. Этот метод позволяет также различать В- и Т-лимфолейкозы, находящиеся на разных стадиях дифференцировки.

Таким образом, иммунофенотипирование дало бесценный материал для анализа патогенеза гемобластозов и одновременно вошло в клинику, как необходимый и сегодня уже рутинный компонент в диагностике и классификации гематологических новообразований. Едва ли не исчерпывающая полнота знаний в области иммунофенотипирования лейкозов обязана, главным образом, методу гибридом ², с помощью которого построены точнейшие антигенные карты поверхности клеток кроветворного ряда. Вся современная классификация дифференцировочных антигенов этого типа основана на моноклональных антителах.

В случае лейкозов речь идет о дифференцировочных антигенах клеточной мембраны, не секретируемых в кровь, но именно опухоли этой группы дали первый пример серологического маркера самой высокой специфичности. Это моноклональные иммуноглобулины (мIg) и белок Бенс Джонса (ББД) - моноклональные легкие (мL) цепи иммуноглобулинов, которые продуцируют плазмоцитомы и выделяют их в кровь. Поскольку опухоли, в том числе и плазмоцитомы, моноклональны, то их моноклональный продукт (мIg) заметно отличается от высокогетерогенных иммуноглобулинов нормальной сыворотки крови и служит превосходным маркером этих новообразований. Кроме того, динамика мIg в крови и ББД в моче пациентов до и в процессе лечения оказывается высокочувствительным индикатором сохранения остаточного клона и доклиническим маркером рецидива опухоли.

Плазмоцитома, как и ее предшественник - плазмоцит, - активный продуцент мIg и ББД. Но и В-клеточные лимфомы, особенно относящиеся к хроническим В-клеточным лейкемиям , образуют небольшие количества мIg и ББД, которые можно обнаружить специальными высокочувствительными реакциями и использовать для иммунодиагностики и мониторинга этих опухолей.

Долгие годы казалось, что серологические маркеры плазмоцитов не имеют аналогов среди других опухолей. Обнаружение aльфа-фетопротеина (АФП) при раке печени животных и человека положило начало открытию ряда серологических маркеров солидных опухолей (табл. 1). Так, АФП указал на неизвестный ранее тип дифференцировочных антигенов - онкофетальных , т.е. тканеспецифических антигенов, в норме характерных только для эмбрионального периода, но появляющихся в опухолях. Вслед за АФП был открыт раково-эмбриональный антиген (РЭА) опухолей толстой и прямой кишки, который попадает в кровь и служит маркером новообразований кишечника. РЭА чаще других используют в клинике для оценки эффективности операции и для раннего выявления рецидивов (за месяцы до их клинического проявления). Это дает время (так называемое lead time), когда можно повторить операцию или начать химиотерапию. За раково-эмбриональным антигеном последовал мукопротеидный антиген (СА 125), образуемый опухолями яичника и также попадающий в кровь. Особую популярность получил серологический маркер рака простаты (PSA), применяемый не только для дифференциальной диагностики и мониторинга, но и для обнаружения клинически не проявляющихся опухолей. Кроме перечисленных антигенов, природа и происхождение которых известны, равно как и причины их появления при определенных опухолях, имеется ряд антигенов опухолей поджелудочной железы, молочной железы, легких, изучаемых в настоящее время.

Принципиально важен вопрос о ранней диагностике опухолей по серологическим маркерам. Однако это зависит не столько от маркера, сколько от наличия группы высокого риска для данной опухоли. Там, где такие группы существуют, скрининг по серологическим маркерам дает хорошие результаты (табл. 2). Например, обследование на aльфа-фетопротеин населения Китая в районе Шанхая, а также хронических носителей вируса гепатита В среди эскимосов Аляски выявило больных раком печени без клинических симптомов и в операбельной стадии. Также целесообразно систематическое обследование на α-фетопротеин больных циррозом печени. Большую группу высокого риска по раку простаты составляют мужчины в возрасте старше 50 лет. Здесь использование серологического маркера позволяет обнаружить самые ранние стадии заболевания. В такую группу входят также оперированные или больные после химиотерапии. В этом случае необходимо выявить остаточный клон заболевания и клинически не проявляемые рецидивы. Все названные маркеры, как правило, дают время для своевременного вмешательства хирурга или химиотерапевта.

Современные тест-системы на опухолевые маркеры производят ведущие фармацевтические компании, составляющие солидную область фармацевтической промышленности. При этом иммунодиагностика рака открыта для поисков новых маркеров и разработки новых методов их определения.

УДК 616.65-006.6-07

Статья представляет обзор современных методов ранней диагностики рака предстательной железы - определение простатспецифического антигена в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование. Определена чувствительность и специфичность каждого метода.

Early diagnosis of prostate cancer

Article represents the review of modern methods of diagnosis of prostate cancer - definition a prostate-specific antigen test, digital rectal examination, transrectal ultrasonography. Sensitivity and specificity of each method is shown.

Рак предстательной железы (РПЖ) является второй наиболее часто диагностируемой злокачественной опухолью и шестой по значимости причиной смерти от онкопатологии у мужчин в мире, что составило в 2008 году 14% от всех новых случаев рака и 6% от всех случаев смерти от рака у мужчин . Удельный вес РПЖ в структуре онкологической заболеваемости мужского населения России увеличился с 1,5% в 1998 г. до 5,2% в 2010 г. и занял 4-е место после злокачественных новообразований органов дыхания, желудка, кожи . РПЖ занимает 3-е место (6,2%) в структуре смертности мужского населения России после рака легкого и желудка. В последние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости раком предстательной железы, достигающий 3% за год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 году .

В минувшее десятилетие наметилась тенденция к увеличению частоты распространения рака предстательной железы у мужчин сравнительно молодого и работоспособного возраста , что в свою очередь приводит к росту смертности в этой группе населения. Часто выявляемые случаи бессимптомного течения РПЖ, особенно на ранних стадиях, требуют поиска скрининговых подходов к методам его раннего выявления.

К основным средствам ранней диагностики РПЖ относятся: определение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) и трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). Окончательный диагноз ставится при обнаружении аденокарциномы в биопсийном или послеоперационном материале предстательной железы.

Определение содержания ПСА . Уровень ПСА в качестве независимого показателя является более достоверным прогностическим фактором рака, чем выявление подозрительных участков методами ПРИ и ТРУЗИ .

Основные формы ПСА в сыворотке крови следующие:

1) свободные формы ПСА - 5-55% общего ПСА;

2) комплексные (связанные) формы:

• ПСА-а1-антихимотрипсин (ПСА-АХТ) - 60-95% общего ПСА;
• ПСА-а1-макроглобулин (ПСА-МГ) - 1-2% общего ПСА.

Уровень ПСА является непрерывным параметром, т.е. чем выше его значение, тем больше вероятность наличия РПЖ . Однако уровень ПСА в сыворотке не является специфичным для рака простаты. Примерно из 4 мужчин с повышенным уровнем ПСА, подвергающихся биопсии простаты, только у одного действительно будет выявлено заболевание. У некоторых мужчин при наличии злокачественного процесса в предстательной железе уровень ПСА остается в пределах нормальных цифр и, таким образом, рак остается невыявленным. Было предложено использовать некоторые модификации значения ПСА в сыворотке, которые могут повысить специфичность этого показателя для ранней диагностики РПЖ, а именно: возрастные нормы, плотность ПСА, плотность ПСА переходной зоны, скорость ПСА, время удвоения ПСА и его молекулярные формы .

Развитие молекулярной диагностики предоставило перспективы для специфического тестирования рака простаты. Это генетическое исследование мочи на ПСА-3. Начальные исследования демонстрируют, что этот новый маркер обладает гораздо большей специфичностью, чем тест на ПСА. В отличие от сывороточных маркеров ПСА-3 - простатспецифическая некодирующая мРНК - измеряется в осадке мочи, полученной после массажа предстательной железы. Преимуществом ПСА-3 является его несколько более высокая чувствительность и специфичность по сравнению с ПСА. ПСА-3 отражает небольшие, но значимые увеличения показателя при положительном результате биопсии , однако не зависит от объема предстательной железы или простатита .

Среди новых биомаркеров РПЖ:

1) простатический специфический мембранный антиген (PSMA) увеличивается при метастатическом раке, особенно, при резистентности к гормонам. Считается, что PSMA в большей степени, чем ПСА характеризует скрытое клиническое прогрессирование ;

2) хромогранин А - потенциальный опухолевый маркер, выделяется секреторными гранулами нейроэндокринных клеток. Выделение этого маркера предсказывает плохой прогноз ;

3) антиген простатических стволовых клеток (PSСA) - выявляется при метастатическом РПЖ, инвазии семенных пузырьков и капсулы простаты, используется как мишень для моноклональных антител .

На данном этапе ни один из перечисленных биомаркеров не используется в клинической практике в качестве основания для назначения пациентам проведения биопсии предстательной железы с целью исключить РПЖ.

Пальцевое ректальное исследование

В диагностике заболеваний предстательной железы особое внимание уделяется ПРИ. В ситуациях, когда уровень простатспецифического антигена остается в пределах нормы, этот метод позволяет выявить рак предстательной железы и предположить стадию заболевания .

Большинство новообразований предстательной железы локализуются в периферической зоне и могут быть выявлены при ПРИ, если их объем достигает 0,2 мл и более. Вместе с тем пальцевое исследование прямой кишки - самый простой, дешевый и безопасный метод обследования в диагностике заболеваний предстательной железы, в том числе и рака. ПРИ остается обязательным методом и для дифференциальной диагностики ряда заболеваний простаты, в том числе доброкачественной гиперплазии простаты, ее острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. К недостаткам метода относится частая невозможность оценки стадии рака предстательной железы, поскольку небольшие опухоли, расположенные в передних отделах железы, как правило, не пальпируются. Результаты пальцевого исследования обязательно должны быть проверены, уточнены и дополнены данными УЗИ, анализом крови на ПСА и биопсией предстательной железы.

Выявление подозрительных уплотнений с помощью ПРИ является абсолютным показанием для проведения биопсии предстательной железы. Примерно у 18% всех больных РПЖ выявляется только по подозрительным участкам при ПРИ независимо от уровня ПСА. Выявление подозрительных участков при ПРИ у больных с уровнем ПСА < 2 нг/мл имеет положительную прогностическую ценность в 5-30% . Однако, по данным Б.П. Матвеева и соавт. (1999), используя только ПРИ, можно выявить РПЖ у 5,6% мужчин.

Ультразвуковое исследование (УЗИ). Диагностическая точность составляет около 74% . Обязательным компонентом диагностического процесса является ультразвуковое исследование, выполняемое в форме трансабдоминальной и трансректальной эхографии. Ультразвуковое исследование эффективно при динамическом контроле и оценке эффективности лечения. Благодаря исследованиям J.Е. McNeal (1983) в предстательной железе выделено несколько зон, отличающихся по морфологическому строению : периферическая зона (70,0-75,0% объема), центральная (20-25%), переходная (5-10%), парауретральная зона (менее 1%). Эти данные послужили основой трансректального ультразвукового исследования, предлагаемого в качестве метода скрининга РПЖ.

На ранних этапах диагностики используется преимущественно ультразвуковое исследование предстательной железы трансректальным датчиком, что позволяет получать ценную информацию о возможном наличии опухолевых очагов, их размерах, количестве и локализации. Анатомическое расположение железы у стенки прямой кишки дает возможность детального изучения всех структур органа. Чувствительность и специфичность ТРУЗИ в определении стадии РПЖ с использованием режима серой шкалы составляет 69 и 44% соответственно .

Одной из самых значительных и перспективных технологий в медицинской визуализации сегодня считается технология создания трехмерных изображений. 3D-ТРУЗИ демонстрирует высокую эффективность в стадировании РПЖ и даже превосходит МРТ в отношении дифференциальной диагностики ограниченных и локализованных форм РПЖ, особенно, если это касается гипоэхогенных образований .

Биопсия .Следующим логичным этапом диагностики РПЖ является биопсия предстательной железы , позволяющая получить морфологическое подтверждение диагноза, определить степень распространенности, злокачественности рака по Глиссону, наличие рецепторов андрогенов в опухоли и оценить эффективность различных методов лечения .

Показанием для назначения биопсии является уровень ПСА и/или подозрительные участки, выявляемые во время ПРИ. Также при назначении биопсии следует учитывать возраст пациента, возможные сопутствующие патологии и осложнения.

В настоящее время проведение биопсии предстательной железы под контролем ультразвука является стандартным методом диагностики. Хотя, при биопсии предстательной железы используется преимущественно трансректальный способ, некоторые урологи производят ее трансперинеально , трансуретрально, чреспузырно. Частота обнаружения рака при помощи трансперинеальной биопсии предстательной железы сопоставима с частотой обнаружения при трансректальной биопсии . Трансректальный метод как наименее травматичный в настоящее время является наиболее распространенным. При выполнении биопсии целесообразно получить материал как минимум из 6 точек.

Показаниями для проведения повторной биопсии являются:

• увеличивающийся или стабильно высокий уровень ПСА;
• подозрительные участки, выявленные при ПРИ;
• атипичная мелкоацинарная пролиферация.

Оптимальный срок проведения повторной биопсии не установлен. Чем позднее проводится повторная биопсия, тем выше частота обнаружения РПЖ.

Наличие ПИН высокой степени, без дополнительных исследований, больше не рассматривают в качестве показания к повторной биопсии. Наличие множественных очагов ПИН, выявленной в нескольких биоптатах, считается основанием для ранней повторной биопсии .

Заболеваемость РПЖ, выявляемой при помощи повторной сатурационной биопсии, варьируется от 30 до 43% и зависит от количества столбиков, полученных при предыдущих биопсийных исследованиях .

Проведение диагностической трансуретральной резекции предстательной железы вместо повторных биопсий нецелесообразно. Частота обнаружения при этом методе не превышает 8%, что свидетельствует о его неэффективности при диагностике рака .

Тонкоигольная аспирационная биопсия менее эффективна, чем трансректальная толстоигольная биопсия под контролем ТРУЗИ. При помощи трансректальной толстоигольной биопсии можно более точно определить сумму баллов по Глиссону и размер опухоли.

Скрининг рака предстательной железы является противоречивым вопросом современной медицины в общем, и в урологической практике в частности. Достоинства введения национальных программ скрининга рака простаты в Европе в настоящее время находятся в центре обсуждения. Пока подход к скринингу рака предстательной железы в разных Западных странах отличается. В США отношение к скринингу рака предстательной железы наиболее благоприятное. Американское сообщество по изучению рака рекомендует выполнение скрининга рака предстательной железы для всех мужчин в возрасте старше 50 лет. Неоспоримые доказательства того, что скрининг по уровню ПСА снижает смертность от РПЖ, до сих пор не представлены.

В 2009 году были опубликованы результаты 2 проспективных рандомизированных исследований. В ходе скринингового исследования рака предстательной железы, легкого, яичников и колоректального рака (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian - PLCO) 76 693 пациента в 10 исследовательских центрах США были рандомизированы в группу прохождения ежегодного ПСА-скрининга и ПРИ или в группу обычного лечения (в качестве контрольной). После 10 лет наблюдения исследовательская группа проекта PLCO пришла к выводу, что смертность от РПЖ очень низка и лишь незначительно различается между 2 группами . Европейское рандомизированное исследование РПЖ (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer - ERSPC) включало 162 243 мужчин из 7 стран в возрасте от 55 до 69 лет. Мужчин рандомизированно распределяли в группу для прохождения ПСА-скрининга (в среднем 1 раз в 4 года) или в контрольную группу, не подвергавшуюся скринингу. При 9-летней медиане наблюдения кумулятивная заболеваемость РПЖ составила 8,0% в экспериментальной группе и 4,8% - контрольной группе . Исследователи ERSPC пришли к выводу, что ПСА-скрининг снизил уровень смертности на 20% и для предотвращения 1 смерти от РПЖ необходимо провести скрининг 1410 пациентов и лечение 48 дополнительных случаев РПЖ.

Основываясь на результатах этих 2 крупных рандомизированых исследований, подавляющее большинство урологических сообществ пришли к заключению, что в настоящее время широкое использование массового ПСА-скрининга не целесообразно. Вместо этого следует использовать раннюю диагностику (внеплановое обследование) в сочетании с информированием мужского населения.

Предлагается проводить исходное определение уровня ПСА в возрасте 40 лет, на основе которого можно установить частоту обследований . Для мужчин с начальным уровнем ПСА <1 нг/мл представляется достаточным 8-летний интервал между обследованиями. Мужчинам старше 75 лет с исходным уровнем ПСА <3 нг/мл нет необходимости проходить дальнейшее ПСА-тестирование, поскольку риск смерти от РПЖ у этой группы очень низкий.

Отсутствие в Российской Федерации государственной программы скрининга РПЖ ставит перед каждым регионом задачу самостоятельного решения данной проблемы. Мероприятия по ранней диагностике эффективны, если они проводятся в условиях диспансеризации. Это является одним из приоритетных направлений развития онкоурологии. Комплексное обследование пациентов диспансерной группы с применением ПСА, ПРИ, трансректального ультразвукового исследования дает основную надежду на раннее выявление РПЖ. Основой диспансеризации является формирование групп повышенного онкологического риска, активное обследование пациентов данных групп с целью раннего выявления РПЖ, что является непременным условием улучшения результатов лечения и снижения смертности от данной патологии.

И.Б. Чигирёва, Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов, С.В. Панченко, К.Т. Шакиров

Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Казань.

Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, г. КазаньОбластной клинический онкологический диспансер, г. Ульяновск

Чигирёва Инна Борисовна - заместитель главного врача по организационно-методической работе ОКОД

Литература:

1. Ahmedin J. Global Cancer Statistics / J. Ahmedin, B. Freddie, M.C. Melissa // CA CANCER J. CLIN. - 2011. - Vol. 61. - P. 69-90.

2. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. / Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21.

3. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». - 2011. - 256 с.

4. Boyle P. Incidence of prostate cancer will double by the year 2030: arguments / P. Boyle, P. Maisonneuve, P. Napalkov // EuropJ. Urol. - 1996. - Vol. 29. - P. 3-9.

5. Матвеев Б.П. Эпидемиология рака предстательной железы / Б.П. Матвеев // Клиническая онкоурология: Руководство для врачей. - Москва: Медицина. - 2003. - С. 435-440.

6. Catalona W.J. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men / W.J. Catalona, J.P. Richie, F.R. Ahmann // J. Urol. - 1994. - Vol. 151. - P. 83-90.

7. Thompson I.M. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level

8. Матвеев Б.П. Рак предстательной железы / Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин, В.Б. Матвеев. - М., 1999. - 153 с.

9. Deras I.L. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome / I.L Deras, S.M. Aubin, A. Blase // J. Urol. - 2008. - Vol. 79. - P. 1587-1592.

10. Nakanishi H. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance / H. Nakanishi, J. Groskopf, H.A. Fritsche // J. Urol. - 2008. - Vol. 179. - P. 1804-1800.

11. Perner S. Prostate-specific membrane antigen expression as a predictor of prostate cancer progression / S. Perner, M.D. Hofer, R. Kim // Human Pathology. - 2007. - Vol. 38. - P. 696-701.

12. Носов А.К., Воробьев Н.А. Гормонорезистентный рак предстательной железы / А.К. Носов, Н.А. Воробьев // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9, № 2. - С. 104-116.

13. Han K.R. Prostate stem cell antigen expression is associated with gleason score, seminal vesicle invasion and capsular invasion in prostate cancer / K.R. Han, D.B. Seligson, X. Liu // J Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 1117-1121.

16. Пушкарь Д.Ю. Алгоритм ранней диагностики рака предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, А.В. Бормотин, А.В. Говоров // Российский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, №8.

17. Carvalhal G.F. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate-specific antigen levels of 4 ng/ml or less / G.F. Carvalhal, D.S. Smith, D.E. Mager // J. Urol. - 1999. - Vol. 61. - P. 835-839.

18. Харченко В.П. Рак предстательной железы - методики, семиотика, задачи и проблемы лучевой диагностики / В.П. Харченко, П.М. Котляров // Медицинская визуализация. - 2002. - № 3. - С. 4-10.

19. McNeal J.E. The prostate gland: morphology and pathology / J.E. McNeal // Monogr. Urol. - 1983. - Vol. 4. - P. 3-33.

20. Котляров П.М. Лучевая диагностика рака предстательной железы / П.М. Котляров // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 49-53.

21. Чепуров А.К. Стадирование рака предстательной железы с использованием трехмерной эхографии с мультипланарной реконструкцией изображения и 3D-эхоангиографией / А.К. Чепуров, В.В. Соловьев, Е.А. Пронкин // Андрология и генитальная хирургия. - 2009. - № 2. - С. 65-69.

22. Русаков И.Г. Биопсия предстательной железы / И.Г. Русаков, Г.А. Франк, С.О. Степанов [и др.]. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена. - 2002. - 20 с.

23. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinomas / D.F. Gleason // Cancer Chemother. Rep. - 1996. - Vol. 50, № 3. - P. 125-128.

24. Нага R. Optimal approach for prostate cancer detection as initial biopsy: prospective randomized study comparing transperineal versus transrectal systematic 12-core biopsy / R. Нага, Y. Jo, T. Fujii, N. Kondo // Urology. - 2008. - Vol. 71. - P. 191-195.

25. Merrimen J.L. Multifocal high grade prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma / J.L. Merrimen, G. Jones, D. Walker // J. Urol. - 2009. - Vol. 182. - P. 485-490.

26. Zigeuner R. Detection of prostate cancer by TURP or open surgery in patients with previously negative transrectal prostate biopsies / R. Zigeuner, L. Schips, K. Lipsky // Urology. - 2003. - Vol. 62. - P. 583-587.

27. Andriole G.L. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial / G.L. Andriole, E.D. Crawford, R.L. Grubb 3rd // N.Engl.J.Med. - 2009. - Vol. - 360. - P. 1310-1319.

28. Schröder F.H. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study / F.H. Schröder, F.H. Schröder, J. Hugosson // N.Engl.J.Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 1320-1328.

29. Börgermann C. Problems, objective, and substance of early detection of prostate cancer / C. Börgermann, H. Loertzer, P. Hammerer // Urology A. - 2010. - Vol. 49. - P. 181-189.