Эндокринология Эндокринология – наука, изучающая развитие, строение и функции желез внутренней секреции, а также биосинтез, механизм действия и обмен гормонов в организме, секрецию этих гормонов в норме и при патологии функции эндокринных желез, а также возникающие при этом эндокринные заболевания.
Железы внутренней секрецииЖелезы внутренней секреции – органы или группы клеток, которые синтезируют и выделяют в кровь БАВ. ГормоныГормоны – биологически активные вещества, вырабатываемые эндокринными железами, или железами внутренней секреции, и выделяемые ими непосредственно в кровь.
Гипоталамус Гипоталамус – высший нейроэндокринный орган, в котором происходит интеграция нервной и эндокринной систем. Крупноклеточные ядра: Антидиуретический гормон (АДГ) или вазопрессин Окситоцин Мелкоклеточные ядра: Либерины (рилизинг-факторы) Статины (ингибирующие факторы)
Либерины (рилизинг-факторы)Либерины (рилизинг-факторы) – усиливают секрецию тропных гормонов передней доли гипофиза (тиреолиберин, соматолиберин, пролактолиберин, гонадолиберин и кортиколиберин). Статины (ингибирующие факторы)Статины (ингибирующие факторы) – подавляют синтез тропных гормонов (соматостатин и пролактостатин).
Гипофиз Передняя доля (аденогипофиз): Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Тиреотропный гормон (ТТГ) Гонадотропные гормоны (ГТГ): фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеонизирующий гормон (ЛГ) Соматотропный гормон (СТГ) Лактотропный гормон (ЛТГ) или пролактин Средняя доля: Меланоцитостимулирующий гормон (МСГ) Липотропный гормон (ЛПГ) Задняя доля (нейрогипофиз): АДГ Окситоцин
Гонадотропные гормоны Фолликулостимулирующий гормон Стимулирует рост яичника и сперматогенез Лютеонизирующий гормон Обеспечивает развитие овуляции и формирования желтого тела Стимулирует выработку прогестерона в желтом теле Способствует секреции мужских и женских половых гормонов
Антидиуретический гормон Стимулирует реабсорбцию воды в дистальных канальцах почек Вызывает сужение артериол, что приводит к увеличению АД Окситоцин Вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки Усиливает сокращение миоэпителиальных клеток в молочных железах и тем самым способствует выделению молока
Минералокортикоиды Участвуют в регуляции минерального обмена Альдостерон усиливает в дистальных канальцах почек реабсорбцию Na, одновременно увеличивая при этом выведение с мочой ионов К Под влиянием альдостерона увеличивается секреция ионов Н в канальцевом аппарате почек
Глюкокортикоиды 1.Белковый обмен: Стимулируют процессы распада белка Тормозит поглощение аминокислот и синтез белка многими тканями 2.Жировой обмен: Усиливают мобилизацию жира из жировых депо Увеличивают концентрацию жирных кислот в плазме крови Способствуют отложению жира на лице и туловище 3.Углеводный обмен: Увеличивают глюконеогенез, образование гликогена Повышают уровень глюкозы в крови 4.Противовоспалительное действие: Угнетают все стадии воспалительной реакции (альтерация, экссудация и пролиферация) Стабилизируют мембраны лизосом, что предотвращает выброс протеолитических ферментов Угнетают процессы фагоцитоза в очаге воспаления
5.Противоаллергическое действие: Уменьшают количество эозинофилов в крови 6.Иммунодепрессивное действие: Угнетают клеточный и гуморальный иммунитет Подавляют выработку гистамина, антител, реакцию антиген-антитело Подавляют активность и уменьшают количесво лимфоцитов Уменьшают лимфоузлы, тимус, селезенку 7.ЦНС: Поддерживают нормальную функцию ЦНС (психическую сферу) 8.Сердечно-сосудистая система: Увеличивают сердечный выброс Повышают тонус периферических артериол 9.Половая функция: У мужчин тормозят секрецию тестостерона У женщин подавляют чувствительность яичников к ЛГ, подавляют секрецию эстрогенов и прогестерона 10. Стресс: Являются основными гормонами, обеспечивающими сопротивляемость стрессу
Литература: Эндокринология: учебник для медицинских вузов / Я. В. Благосклонная [и др.]. - 3-е изд., испр. и доп.- СПб. : СпецЛит, с. : ил. Физиология человека: Учебник / Под ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", с.: ил.: л. ил. (Учеб. лит. для студентов мед. вузов)
Гипоталамус, передняя доля гипофиза и кора надпочечников функционально объединены в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.
Надпочечник состоит из коры и мозговой части, выполняющих различимо функции. Гистологически в коре надпочечников взрослого человека различают три слоя. Периферическую зону называют клубочковой, за ней идёт пучковая (наиболее широкая средняя зона коры надпочечника) и сетчатая. Клубочковая зона секретирует только альдостерон. Два других слоя - пучковая и сетчатая зоны - образуют функциональный комплекс, секретирующий основную массу гормонов коры надпочечников (ГК и андрогены).
В пучковой зоне коры надпочечников прегненолон, синтезированный из ХС, преобразуется в 17α-оксипрегненолон, служащий предшественником кортизола, андрогенов и эстрогенов. В процессе синтеза из 17α-оксипрегненолона образуется 17α-оксипрогестерон, который последовательно гидрокси лируется в кортизол.
К продуктам секреции пучковой и сетчатой зон относятся стероиды, обладающие андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон (ДГЭА), деги дроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС), андростендион (и его 11β-аналог) и тестостерон. Все они образуются из 17α-оксипрегненолона.
Продукция надпочечниковых ГК и андрогенов регулируется гипоталамо-гипоф изарной системой. В гипоталамусе вырабатывается КРГ, попадающий через портальные сосуды в переднюю долю гипофиза, где он стимулирует продукцию АКТГ. АКТГ вызывает в корковом слое надпочечников быстрые и резкие сдвиги. В коре надпочечников АКТГ повышает скорость отщепления боковой цепи от ХС - реакции, лимитирующей скорость стероидогенеза в надпочечниках. Указанные гормоны (КРГАКТГсвобод ный кортизол) связаны между собой классической петлёй отрицательной обратной связи - повышение концентрации свободного кортизола в крови тормозит секрецию КРГ, и наоборот, его снижение стимулирует высво бождение КРГ гипоталамусом.
Заболевания коры надпочечников могут протекать или с гиперфункцией (гиперкортицизм), или с гипофункцией (гипокортицизм). Патология, при которой определяется повышение секреции одних гормонов и снижение других, относится к группе дисфункций коры надпочечников.
При заболеваниях коры надпочечников выделяют следующие синдромы.
■Гиперкортицизм:
□ болезнь Иценко-Кушинга (гипоталамо-гипофизарное заболевание);
□ синдром Иценко-Кушинга - кортикостерома (доброкачественная или злокачественная) или двусторонняя мелкоузелковая дисплазия коры надпочечников;
□ АКТГ-эктопированный синдром: опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, яичников, секретирующие АКТГ или КРГ;
□ синдром феминизации и вирилизации (избыток эстрогенов и/или андрогенов).
■Гипокортицизм:
□ первичный;
□ вторичный;
□ третичный.
■Дисфункция коры надпочечников:
□адреногенитальный синдром (АГС).
Для исследования функционального состояния гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы определяют концентрацию АКТГ и кортизола в крови, свободного кортизола в моче, ДГЭАС в крови, 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) и 17-кетостероидов (17-КС) в моче, 17α -гидроксипрогестерона (17-ГПГ) в крови.
Адренокортикотропный гормон в сыворотке крови
Референтные величины концентрации АКТГ в сыворотке крови: в 8.00 менее 26 пмоль/л, в 22.00 - менее 19 пмоль/л.
АКТГ - пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков с молекулярной массой приблизительно 4500. Секреция АКТГ в кровь подвержена суточным ритмам, концентрация максимальна в 6 ч утра, а минимальна - приблизительно в 22 ч. Сильный стимулятор АКТГ - стресс. Время полужизни в крови составляет 3-8 мин.
Болезнь Иценко-Кушинга - одно из наиболее тяжелых и сложных ней роэндокринных заболеваний гипоталамо-гипофизарного генеза с последующим вовлечением надпочечников и формирования синдрома тотального гиперкортицизма и связанного с ним нарушения всех видов обмена. Патогенетической основой болезни Иценко-Кушинга является нарушение обратной связи в функциональной системе гипоталамус->гипофиз->кора надпочечников, характеризующееся постоянно повышенной активностью гипофиза и гиперплазией кортикотрофов или, значительно чаще, развитием АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза и гиперплазией коры обоих надпочечников. В большинстве случаев болезни Иценко-Кушинга обнаруживают аденомы гипофиза (макроаденомы- у 5%, микроаденомы - у 80% больных).
Для болезни Иценко-Кушинга характерно одновременное увеличение содержания в крови АКТГ и кортизола, а также повышенная суточная секреция с мочой свободного кортизола и 17-ОКС. Определение АКТГ в крови необходимо для дифференциальной диагностики болезни и различных форм синдрома Иценко-Кушинга.
Таблица №1 «Дифференциальная диагностика гиперкортицизма»
| Показатели | Болезнь Иценко-Кушинга | Синдром Иценко-Кушинга |
|
| Концентрация калия в плазме крови | Норма или незначительно понижена | Норма или незначительно понижена | Резко понижена |
| Концентрация АКТГ в плазме крови | Повышена в 1,5-2 раза | Норма или незначительно понижена | Повышена в 1,5-10 раз |
| Концентрация кортизола к плазме крови | Повышена в 1,5-3 раза | Повышена в 2-4 раза | Повышена в 3-5 раз |
| Концентрация 17-ОКС в моче | Повышена в 1,5-3 раза | Повышена в 2-3 раза | Повышена в 2-5 раз |
| Концентрация свободного кортизола в моче | Повышена в 1,5-3 раза | Повышена в 2-4 раза | Повышена в 2-5 раз |
| Реакция на дексаметазон (малый тест) | Положительная | Отрицательная | Как правило, отрицательная |
Секреция АКТГ значительно снижена у больных с кортикостеромой и раком коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга). У лиц с болезнью Иценко-Кушинга и синдромом эктопического АКТГ (патологическая секреция АКТГ опухолью негипофизарного происхождения, чаше всего раком бронхов или тимомой ) концентрация АКТГ в крови повышена. Для дифференциальной диагностики между двумя последними заболеваниями применяют пробу с КРГ. При болезни Иценко-Кушинга секреция АКТГ после введения КРГ значительно возрастает. АКТГ-продуцирующие клетки опухолей негипофизарной локализации не имеют рецепторов КРГ, поэтому концентрация АКТГ при этой пробе существенно не изменяется.
Синдром эктопической секреции АКТГ чаще всего развивается при раке легких, карциноиде и раке бронхов, злокачественных тимомах, первичных карциноидах тимуса и других опухолях средостения. Реже синдром сопровождает опухоли околоушных желёз, мочевого и желчного пузыря, пищевода, желудка, толстой кишки, меланому, лимфосаркому. Эктопическая продукция АКТГ обнаруживается и при опухолях эндокринных желез: раке клеток островков Лангерганса, медуллярном раке щитовидной железы, феохромоцитоме, нейробластоме, раке яичников, яичек, предстательной железы. Вследствие длительной повышенной концентрации АКТГ в крови развивает ся гиперплазия коры надпочечников и повышается секреция кортизола.
Концентрация АКТГ в крови может составлять от 22 до 220 пмоль/м и более. В диагностическом плане при синдроме эктопической продукции АКТГ клинически значимыми считают концентрации АКТГ в крови выше 44 пмоль/л.
Лучший метод для разграничения гипофизарного и эктопического источников АКТГ - одновременное двустороннее исследование крови из нижних пещеристых синусов на содержание АКТГ. Если концентрация АКТГ в пещеристых синусах значительно выше, чем в периферической крови, то источником гиперсекреции АКТГ является гипофиз. Если градиент между содержанием АКТГ в пещеристых синусах и периферической крови не прослеживается, источником повышенного образования гормона, скорее всего, является карциноидная опухоль другой локализации.
Первичная недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона). При первичной надпочечниковой недостаточности, в результате деструктивных процессов в коре надпочечников снижается продукция ГК, минералокортикоидов и андрогенов, что приводит к нарушению всех видов обмена в организме.
Наиболее частые лабораторные признаки первичной надпочечниковой недостаточности - гипонатриемия и гиперкалиемия.
Припервичнойнедостаточностикорынадпочечниковконцентрации АКТГ в крови значительно повышена - в 2-3 раза и более. Нарушается ритм секреции - содержание АКТГ в крови как утром, так и вечером повышено. При вторичной надпочечниковой недостаточности концентрации АКТГ в крови снижается. Для оценки остаточного резерва АКТГ проводят тест с КРГ. При недостаточности гипофиза реакция на КРГ отсутствует. При локализации процесса в гипоталамусе (отсутствие КРГ) тест может быть положительным, но ответ АКТГ и кортизола на введение КРГ замедлен. Для первичной надпочечниковой недостаточности характерно снижение концентрации альдостерона в крови.
Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность возникают в ре зультате поражения головного мозга с последующим снижением продукции АКТГ и развитием вторичной гипоплазии или атрофии коры надпочечников. Обычно вторичная надпочечниковая недостаточность развивается одновременно с пангипопитуитаризмом, но иногда возможна и изолированная недостаточность АКТГ врожденного или аутоиммунного характера. Наиболее частая причина третичной недостаточности надпочечником длительное применение ГК в высоких дозах (лечение воспалительных или ревматических заболеваний). Подавление секреции КРГ с последующим развитием недостаточности надпочечников - парадоксальное последствие успешного лечения синдрома Иценко-Кушинга.
Синдром Нельсона развивается после тотального удаления надпочечников при болезни Иценко-Кушинга; характеризуется хронической надпочечниковойнедостаточностью,гиперпигментациейкожныхпокровом, слизистых оболочек и наличием опухоли гипофиза. Для синдрома Нельсона характерно повышение концентрации АКТГ в крови. При проведении дифференциальной диагностики между синдромом Нельсона и эктопической секрецией АКТГ необходимо проводить одновременное двустороннее исследование крови из нижних пещеристых синусов на содержание АКТГ, что позволяет уточнить локализацию процесса.
После хирургического лечения (транссфеноидальной операции с удалением кортикотропиномы) определение концентрации АКТГ в плазме крови позволяет оценить радикальность операции.
У беременных концентрация АКТГ в крови может быть повышена.
Таблица 2 «Основные заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация АКТГ в сыворотке крови»
| Увеличение концентрации | Снижение концентрации |
| Болезнь Иценко-Кушинга Паранеопластический синдром Болезнь Адиссона Посттравматические и постоперационн ые состояния Синдром Нельсона Надпочечниковый вирилизм Применение АКТГ, инсулина, вазопрессина Эктопическая продукция АКТГ | Гипофункция коры надпочечников Опухоль коры надпочечников Опухоль, выделяющая кортизол Применение ГК |
Возбуждение участка коры головного мозга под действием стрессора вызывает стимуляцию гипофизотропной зоны медиальной зоны гипоталамуса (эндокринные центры) и высвобождение гипоталамических рилизинг-факторов, которые оказывают стимулирующее действие на аденогипофиз. Результатом этого является образование и выделение тройных гормонов гипофиза, одним из которых является адренокортикотроп-ный гормон (АКТГ). Органом-мишенью этого гормона является корковое вещество надпочечников, в пучковой зоне которого вырабатываются глюкокортикоиды, а в сетчатой зоне- андрогены. Андрогецы вызывают стимуляцию синтеза белка, увеличение полового члена и яичек, ответственны за половое поведение и агрессивность.
Другим тройным гормоном гипофиза является соматотропный гормон (СТГ) к эффектам которого относятся: стимуляция синтеза и секреции инсулиноподобного фактора роста в печени и других органах и тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани, стимуляция продукции глюкозы в печени.
Третьим тропным гормоном гипофиза является тиреотропный гормон (ТТГ), который стимулирует синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе. Тиреоидные гормоны ответственны за стимуляцию синтеза белка во всех клетках тела, повышение активности ферментов, участвующих в расщеплении углеводов, разобщении окисления и фосфорилирования (увеличения теплопродукции).
Эффекты глюкокортикоидов:
Индукция синтеза ферментов
- глюкокортйкоиды (ГК) проникают через мембрану в
цитоплазму клеток, где связываются в комплекс с рецептором (К). Комплекс ГК-К.
проникает в ядро, где увеличивает синтез РНК-полимеразы, что ускоряет транскрип
цию мРНК, способствуя образованию белков-ферментов глюконеогенеза.
Мобилизация
белковых ресурсов клетки
- глюкокортйкоиды освобождают свободные
аминокислоты из мышечной, лимфоидной и соединительной ткани.
Пермидсивное (разрешающее) действие
- особенно четко проявляется в отношении
катехоламинов. Катаболический эффект адреналина обусловлен активацией аденилат-
циклазы с образованием цАМФ, который затем активирует протеинкиназы. Распад
цАМФ вызывает фосфодиэстераза,
которую ингибируют глюкокортйкоиды, тем са
мым, усиливая эффекты катехоламинов. Кроме того, глюкокортйкоиды блокируют
ферменты: моноаминоксидазу
(МАО), содержащуюся в адренергических окончаниях,
и кагпехол-О-метжгпрансферазу
(КОМТ), локализующуюся в цитоплазме эффектор-
ных клеток. Эти ферменты вызывают инактивацию катехоламинов.
Увеличение концентрации глюкозы в крови обусловлено усилением глюконеогенеза, торможением синтеза белка, пермиссивным действием глюкокортикоидов на эффект (катаболический) адреналина, снижением проницаемости клеточных мембран для глюкозы.
Мобилизация энергетического ресурса клеток реализуется за счет активации глюко-генеза, торможения синтеза белка, пермиссивного действия глюкокортикоидов по отношению к катехоламинам.
Тормозится воспалительние - глюкокортйкоиды стабилизируют мембраны лизосом и блокируют синтез фосфолипаз, препятствуя тем самым выбросу альтерирующих про-теолитических ферментов, способствуют нормализации повышенной проницаемости сосудов, что уменьшает выраженность экссудации, снижают выделение и синтез медиаторов воспаления, угнетают фагоцитоз.
Снижение иммунитета происходит вследствие торможения синтеза антител (распад белков, репрессия транскрипции), угнетения фагоцитоза.
Стадии стресса или общего адаптационного синдрома:
1. Стадия тревоги (аларм-реакция) - мобилизация организма, усиление дыхания, сердечной деятельности, { С С, гипертрофия мозгового и коркового вещества надпочечников, инволюция тимуса и лимфоидной ткани. Активация защитных механизмов и угнетение функций не связанных с непосредственным поддержанием жизнедеятельности. Описанные изменения в- основном обусловлены активацией ЦНС и симптомо-адреновой системы.
2. Стадия резистентности - увеличение резистентности организма к стрессору. Формирование этой стадии проходит преимущественно под влиянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Эндокринные оси: адренокортикальная; сома-тотропная и тиреоидная.
3. Стадия истощения - снижение резистентности, болезнь и смерть.
Стресе-лимитирующие системы (системы, ограничивающие стресс-реакцию и защищающие клетки от повреждения) могут быть классифицированы на центральные (ГАМК-эргическая - торможение в ЦНС; опиоидная (эндорфины, энкефалины) - модулирующая функция; серотонинэргическая) и периферические {цитопротективные про-стагландины, антиоксидантные системы (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпе-роксидаза, глутатион, токоферол и др.)).
V. Дистресс Болезни адаптации. Ятоогенные осложнения вследствие использования аналогов стресс-реализующих гормонов.
Любой стресс заканчивается в виде двух явлений:
Эустресс - благоприятный исход стресса. В результате стрессовой реакции повышается функциональный резерв организма, что в итоге приводит к адаптации организма к стрессовому фактору.
Дистресс - неблагоприятный исход стресса, характеризующийся истощением защитных сил организма. Данная фаза проявляется в виде симптомов декомпенсации функции органов, нагрузка на которые была наиболее высока. Болезни адаптации возникают вследствие чрезмерной активации стресс-лимитируюх систем либо недостаточноти стресс-лимитирующих механизмов. Как проявления дисстресса могут рассматриваться язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, мозговой инсульт, кахексия, сахарный диабет, иммунодефициты, опухоли, расстройства менструального цикла у женщин, импотенция у мужчин, гиперти-реозидр.
Заболевания гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы. Хроническая недостаточность надпочечников. Гормонально - активные опухоли. Заболевания гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы. Хроническая недостаточность надпочечников. Гормонально - активные опухоли.
Гипофиз - небольшая железа внутренней секреции, расположенная в турецком седле основной кости, размер 10 х 12 х 5 мм, весом около 0,7 г. Передняя доля Задняя доля ГИПОФИЗ Промежуточная доля базофильные клетки эозинафильные клетки хромофобные клетки АКТГ, ФСГ ЛГ, ТТГ СТГ, ЛТГ (пролактин) МСГ АДГ (вазопрессин) окситоцин
Гистологически в передней доле гипофиза различают 3 группы клеток: базофильные клетки составляют 4-10% клеточного состава аденогипофиза, которые подразделяются на 3 подтипа клеток, секретирующих АКТГ, ТТГ, ФСГ и ЛГ; эозинафильные клетки, составляют 30-35% клеточного состава и подразделяются на 2 подтипа клеток, секретирующих соответственно СТГ и пролактин; хромофобные клетки (50-60%) не принимают участия в гормонов образовании, они являются лишь источником для образования эозина - и базофилов.
Промежуточная доля – МСГ, некоторые авторы ее относят к передней доле или аденогипофизу. Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) служит резервуаром для хранения нейрогормонов – вазопрессина и окситоцина, которые поступают сюда по аксонам клеток, расположенных в гипоталамических ядрах, где осуществляется их синтез. Нейрогипофиз – место не только депонирования, но и своеобразной активации поступающих сюда нейрогормонов, после чего они высвобождаются в кровь.
Гормоны гипофиза соматотропный гормон (СТГ) стимулирует синтез белка в костях, печени и других внутренних органах; на жировой обмен оказывает преходящее (в течение мин) ли по генетическое действие, затем усиливает процессы липолиза; на углеводный обмен оказывает кратковременно (в течение мин) инсулиноподобное действие, затем активируется глюконеогенез в печени; стимулирует функцию α - клеток, повышает содержание глюкагона, который в свою очередь активирует ферменты, разрушающие инсулин, что приводит со временем к абсолютной инсулиновой недостаточности и развитию СД; под влиянием СТГ растут тканевые структуры организма, включая соединительную ткань, мышцы и внутренние органы (сердце, легкие, печень). Механизм этого действия заключается в стимуляции образования и высвобождения соматомединов, инсулиноподобного фактора роста І и ІІ, которые являются посредниками анаболического и ростового влияния СТГ; уровень СТГ в сыворотке крови – нг / мл
Гормоны гипофиза ЛТГ (пролактин) – гонадотропный гормон, т. к. стимулирует функцию желтого тела. Однако основное физиологическое действие пролактина – стимуляция секреции молочных желез; АКТГ (адренокортикотропный гормон) – стимулирует через кору надпочечников синтез глюкокортикоидов, а также частично – минералкортикоидов; ТТГ (тиреотропный гормон) – стимулирует биосинтез тиреоидных гормонов (Т 3, Т 4), их поступление в кровь, способствует гиперпластическим процессам в железистой ткани щитовидной железы; ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) – гонадотропный гормон (стимулирует деятельность половых желез), у женщин активирует рост фолликулов яичников, у мужчин – рост эпителия семенных канальцев; ЛГ (лютеинизирующий гормон) - гонадотропный гормон (стимулирует деятельность половых желез), у женщин способствует овуляции и развитию желтого тела в яичниках, у мужчин – стимулирует рост и функцию интерстициальных клеток (клетки Лейдига) в семенниках.
Гормоны гипофиза АДГ (антидиуретический гормон, вазопрессин) и окситоцин вырабатываются в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и по ножке спускаются в нейрогипофиз, где накапливаются в тельцах Геринга АДГ – усиливает реабсорбцию воды в дистальных отделах почечных канальцев, что ведет к уменьшению диуреза Окситоцин – стимулирует сокращение матки, усиливает лактацию
Г ипоталамус и гипофиз представляют собой единую взаимосвязанную систему организма. Связь гипоталамуса и гипофизом осуществляется посредством нейросекреторных путей системы обратной связи или « плюс - минус взаимодействие », обеспечивает в организме нормальное производство гормонов, чем поддерживается постоянство внутренней среды и различных функций организма. Регуляция секреции гормонов аденогипофиза осуществляется рилизинг - факторами или рилизинг - гормонами, которые имеются для всех тропных гормонов гипофиза.
Болезнь Иценко - Кушинга Заболевание, проявляющееся двусторонней гиперплазией надпочечников, повышенной секрецией АКТГ и гормонов коры надпочечников. Впервые заболевание описал в 1924 г русский невропатолог Н. М. Иценко, в 1932 г. аналогичный симптомокомплекс был описан американским нейрохирургом Кушингом.
Болезнь Иценко - Кушинга Патогенез Под влиянием избыточной продукции кортиколиберина, секреция которого стимулируется серотонин - и ацетилхолинергическими нейронами, происходит гиперплазия клеток аденогипофиза, вырабатывающих АКТГ. При длительной продукции кортиколиберина такая гиперплазия, развиваясь, превращается в микроаденому, затем в аденому со способностью к автономной продукции АКТГ. Это приводит к двусторонней гиперплазии коры надпочечников, увеличению синтеза и секреции кортикостероидов, которые, влияя на обмен веществ, обусловливают клиническую симптоматику болезни Иценко - Кушинга.
Болезнь Иценко - Кушинга Заболевание в 4-5 раз чаще встречается у женщин, и наиболее часто начало его приходится на возраст лет. ожирение (наблюдается отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, молочных желез и спины. Лицо становится лунообразным, круглым, щеки – красными. Все это создает характерный вид лица - « матронизм ». Ожирение наблюдается у 95% больных.); розово - пурпурные стрии, которые связаны с нарушением белкового обмена (катаболизм белка), располагаются на коже живота, подмышечной области, плечевого пояса, бедер и ягодиц; избыточное оволосение, гирсутизм; артериальная гипертония, обычно умеренная, но иногда на мм рт. ст.(задержка натрия приводит к повышению объема циркулирующей крови); Клиника
Нарушение менструального цикла проявляется в виде опсо -, олиго - или аменореи, которая встречается у 70-80% больных; мышечная слабость, связана с гипокальциемией. Иногда бывает настолько выраженной, что больные без посторонней помощи не могут встать со стула.; остеопороз и даже патологические переломы позвоночника и конечностей выявляется у 90% больных. Катаболическое действие глюкокортикоидов приводит к уменьшению белковой матрицы кости, снижается содержание в кости органического вещества и его компонентов, что приводит к повышенной резорбции кальция из кости. Наряду с этим уменьшается всасывание кальция в кишечнике и увеличивается его потеря с мочой. Болезнь Иценко-Кушинга Клиника
Полицитемии, лимфоцитопения, эозинапения и нейтрофильный лейкоцитоз; снижение калия; рентгенологически остеопороз костей скелета; повышение уровня АКТГ и кортикостероидов на протяжении всех 24 часов (отмечается нарушение их суточного ритма). Лабораторные данные:
Болезнь Иценко - Кушинга парлодел (бромкриптин) в дозе 2,5-7,0 мг в день; лучевая терапия проводится по дробно - интенсивной методике возрастающими дозами по рад сначала через день, а затем ежедневно с таким расчетом, чтобы больной в течение недели получал рад (курсовая доза рад). Более стойкая ремиссия достигается повторением через 7-9 мес курса облучения. Удовлетворительтные результаты наблюдаются у 50-60% больных; гипофизэктомия; одно - или двусторонняя адреналэктомия (проводят в 2 этапа, после удаления второго надпочечника кортизол мг, в последующие дни (8-9 дню) дозу снижают до 100 мг, затем переводят на преднизолон в суточной дозе 5-15 мг, причем 2/3 дозы утром, 1/3 дозы – в вечернее время); комбинированная терапия (односторонняя адреналэктомия с последующей рентгено - или медикаментозной терапией). Лечение:
Надпочечники – парная эндокринная железа, располагающаяся над верхними полюсами почек на уровне между I поясничным и XI грудным позвонком, треугольные по форме. Масса обоих надпочечников колеблется от 6 до 12 г, длина достигает 4-6 см, ширина – 2-3 см, толщина до 1 см. Снаружи надпочечник окружен соединительнотканной капсулой. Надпочечник состоит из наружного коркового и внутреннего мозгового вещества.
Корковое вещество надпочечника состоит из трех зон: внешней клубочковой зоны (zona glomerulosa), пучковой зоны (zona fasciculata), занимающей срединное положение, и сетчатой зоны (zona reticularis), непосредственно соприкасающейся с мозговым веществом. 1- капсула, 2- корковое вещество (а- клубочковая зона, б- пучковая зона, в- сетчатая зона), 3- мозговое вещество.
НАДПОЧЕЧНИКИ корковое вещество мозговое вещество клубочковая зона пучковая зона сетчатая зона Минералокор- тикоиды: альдостерон дезоксикор- тикостерон Глюкокор- тикоиды: кортизол, кортизон, кортикостерон Половые стероиды: тестостерон, эстрадиол Катехола- мины: адреналин, норадреналин
МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ (альдостерон, дезоксикортикостерон) регулируют водно - минеральный обмен; способствуют реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах; понижают выделение натрия с мочой; усиливают выделение ионов калия Увеличение гидрофильности тканей, объема плазмы, повышение артериального давления
РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ АЛЬДОСТЕРОНА активностью ренин - ангиотензиновой системы; концентрацией ионов калия и натрия в сыворотке крови; уровнем простагландинов ой и кинин - калликреин новой системы; уровнем АКТГ Максимум секреции приходится на утренние часы. киназа І РЕНИНАНГИОТЕНЗИНОГЕН АНГИОТЕНЗИН І юкстагломеру- лярный аппарат почек печень АНГИОТЕНЗИН ІІ АЛЬДОСТЕРОН киназа ІІ
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ (КОРТИЗОЛ, КОРТИЗОН, КОРТИКОСТЕРОН) усиливают глюконеогенез из белка и жира; участвуют в транспорте глюкозы в скелетных мышцах; участвуют в адаптации организма к действию стресс - факторов (оказывают сильное противовоспалительное и антиаллергическое действие - уменьшают проницаемость капилляров, уменьшают образование антител); обладают слабыми минералокортикоидными свойствами. Секреция кортизола имеет характерный суточный ритм: максимум приходится на утренние часы – 6-8 ч утра. Секреция глюкокортикоидов находится под контролем АКТГ и кортиколиберина (по принципу обратной связи). Участвуют в регуляции углеводного, белкового и липидного обменов.
ПОЛОВЫЕ КОРТИКОСТЕРОИДЫ (ТЕСТРОСТЕРОН, ЭСТРАДИОЛ) участвуют в формировании половых гормонов и развитии вторичных половых признаков; участвуют в регуляции либидо. Концентрация половых кортикостероидов изменяется на протяжении суток: максимум в 7-9 часов; минимум в 3 часа утра.
КАТЕХОЛАМИНЫ. Адреналин усиливает сердечные сокращения; ускоряет пульс; повышает АД, в основном за счет систолического; способствует повышению пульсового давления; расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, кишечника; расширяет сосуды мышц и сердца и суживает сосуды слизистых оболочек и органов брюшной полости; способствует сокращению мышц матки и селезенки; участвует в пигментном обмене; повышает чувствительность ЩЗ к действию ТТГ; стимулирует продукцию АКТГ; усиливает распад гликогена в печени, активирует липолиз
КАТЕХОЛАМИНЫ. Норадреналин не оказывает влияния на углеводный обмен и гладкую мускулатуру; повышает АД, в основном, за счет диастолического, что обусловлено, главным образом, его способностью сужать артериолы мышц. Влияние катехоламинов на клеточном уровне опосредуется через адренергические рецепторы (α1-, α2- и β1-, β2-рецепторы). Высвобождение катехоламинов как из мозгового вещества надпочечников, так и из окончаний симпатической нервной системы происходит под влиянием таких физиологических стимуляторов, как стресс, физическая и психическая нагрузка, повышение уровня инсулина в крови, гипотония. Высвобождение катехоламинов происходит при участии ионов кальция. РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ КАТЕХОЛАМИНОВ
ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ глюкостерома (синдром Иценко-Кушинга) С ПОНИЖЕННОЙ ФУНКЦИЕЙ (гипокортицизм) С ПОВЫШЕННОЙ ФУНКЦИЕЙ (гиперкортицизм) ПЕРВИЧНЫЙВТОРИЧНЫЙТРЕТИЧНЫЙ ОСТРАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ синдром Уотерхауза- Фридериксена болезнь Аддисона альдостерома (с-м Кона) андростерома кортикоэстрома феохромоцитома адрено-генитальный синдром Встречаются у 1,5% населения.
ХРОНИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (Аддисонова болезнь, гипокортицизм, бронзовая болезнь) Аддисонова болезнь – тяжелое хронически протекающее заболевание, обусловленное частичным или полным выпадением гормональной функции коры обоих надпочечников вследствие ее двустороннего поражения. Развивается в возрасте лет. Впервые описана Томасом Аддисоном в 1855 г.
Патогенез Дефицит глюкокортикоидов приводит к адинамии, сердечно - сосудистым и желудочно - кишечным растройствам: падает уровень сахара в крови; развиваются эозинафилия, лейкоцитоз и нейтропения; гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, что приводит к дегидратации и гипотонии; понижение продукции половых гормонов приводит у мужчин к импотенции, у женщин – к нарушению менструального цикла; бронзовый цвет кожи обусловлен отложением пигмента меланина в сосочковом слое дермы и слизистых оболочек.
КЛАССИФИКАЦИЯ По клиническому течению: типичная форма; атипичная форма (гипоальдостеронизм, беспигментная форма и др). По степени тяжести: легкая (клинический эффект достигается диетой); средняя (диета + заместительная гормональная терапия: кортизон, гидрокортизон, преднизолон); тяжелая - склонность к развитию аддисонического криза (заместительная терапия: глюкокортикоиды + минералокортикоиды + диета).
КЛИНИКА гиперпигментации кожи и слизистых, пигментация послеоперационных рубцов, усиление пигментации в местах естественного отложения пигмента (соски и др.) серовато - черные пятна на слизистой губ, десен, щек и твердом небе. Аддисонова болезнь, протекающая по гипоальдостеронизму, обусловлена нарушением только клубочковой зоны коры надпочечников – в клинической картине преобладают признаки нарушения водно - солевого обмена (гипернатриемия, гиперкалиемия, гипохлоремия).
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА В анализе крови: лимфоцитоз, эозинафилия, СОЭ снижена, при наличии активного туберкулеза – повышена; Электролиты: гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия; Содержание АКТГ – повышено; Содержание кортизола – снижено; Концентрация глюкозы в крови – снижена; тест толерантности к глюкозе – плоский с выраженной гипогликемической фазой к 3- му часу; концентрация 17- ОКС в моче снижена; выделение калия с мочой снижено, натрия и хлора - повышено
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРОБЫ: Проба с АКТГ (синактеном): в / в вводят капельно 25 ЕД АКТГ в изотоническом растворе NaCl в течении 8 часов или 0,25 мг синактена (синтет. аналог АКТГ). Уровент 17- ОКС в крови определяют до и через 30 и 60 мин после введения препарата. У здоровых и у больных гипопитуитаризмом после введения АКТГ али синактена содержание 17- ОКС в крови и моче повышается, а у больных с хронической недостаточностью надпочечников остается сниженным.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРОБЫ (продолжение) Водная проба Робинсона - Пауэра - Кеплера основана на задержании воды у больных аддисоновой болезнью при усиленном выведении хлоридов и относительной задержке мочевины. Пробу начинают в 18 ч., когда больному запрещают есть и пить. С 22 ч. после опорожнения мочевого пузыря собирают мочу до 8 ч следующего утра. Измеряют объем, после чего больному дают выпить в течении 45 мин определенное количество воды из расчета 20 мл на 1 кг массы тела. Затем ежечасно в течение 4 ч. определяют объем выделенной мочи. У здоровых людей наибольший объем часовой порции мочи больше объема ночной мочи. У лиц с адиссоновой болезнью соотношение обратное. У больных индекс водной пробы
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРОБЫ (продолжение) Для дифференциальной диагностики первичной и вторичной недостаточности надпочечников определяют потенциальные возможности или резервы коры надпочечников (проба Лабхарта и уровень АКТГ в крови) Содержание АКТГ в плазме крови при первичной недостаточности – повышено. при вторичной – понижено. Проба Лабхарта – в течении 2- х дней в / м вводят 40 ЕД АКТГ с пролонгированным 24- часовым действием или однократно 1 мг синактена - депо. В первый день проведения пробы 17- ОКС в крови определяют в 16 ч, на 2- ой день – в 8 ч. Одновременно определяют 17- ОКС и в суточной моче. У здоровых людей – выделение с мочой 17- ОКС в первые сутки увеличивается на 100% по сравнению с исходными наличными резервами, а в последующие вторые и третьи сутки достигает 300% (потенциальные резервы). При первичной недостаточности коры надпочечников – наличные и потенциальные резервы снижены или отсутствуют, а при вторичных – наличные резервы снижены, резервы потенциальные могут быть снижены.
ЛЕЧЕНИЕ легкая форма (диета бедная солями калия и повышенном содержании до 10 г NaCl, аскорбиновой кислоты 0,5-1,0 г. средняя и тяжелая форма – заместительная гормональная терапия глюко - и минералокортикоидами. кортизон, гидрокортизон по 12,5 – 50 мг; преднизолон, преднизон 5-20 мг; дексаметазон 1 – 2 мг; ДОКСА (дезоксикортикостерона - ацетат) в / м в виде 0,5% масляного раствора по 5 мг ежедневно, через день или 2 раза в неделю (! контроль АД); дезоксикортикостерона триметилацетат назначают в / м в виде водной 2,5% суспензии по 1 мл 1 раз в 2-3 недели. Примечание: критерий оптимальной дозы глюкокортикоидов – появление сахара в моче, критерий кратности введения ДОКСА – снижение АД. стрептомицин 0,5-1 г, рифампицин мг, тубазид, фтивазид, ПАСК или другие противотуберкулезные препараты.
ОСТРАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (Аддисонический криз) Этиология: инфекция, стресс, травма, операция, ишемия или кровоизлияния в надпочечники, отмена глюкортикоидов (при заместительной терапии), гипопитуитаризм. Патогенез: снижение продукции гормонов корой надпочечников приводит к декомпенсации обмена веществ и процессов адаптации.
ОСТРАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Клиника: снижение АД (коллапс или шок); пульс слабый, тоны сердца глухие, акроцианоз; тошнота, рвота, понос, боль в животе (« острый живот »), обезвоживание; заторможенность, судороги, менингеальные симптомы, галлюцинации, кома. Клинические варианты: сердечно - сосудистая недостаточность; желудочно - кишечный (абдоминальный); нервно - психический (церебральный).
ОСТРАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Лабораторная диагностика: в крови: снижение уровня кортизола, альдостерона, глюкозы, натрия (>130 ммоль / л), хлора (>90 ммоль / л), повышение уровня калия (130 ммоль / л), хлора (>90 ммоль / л), повышение уровня калия (130 ммоль / л), хлора (>90 ммоль / л), повышение уровня калия (130 ммоль / л), хлора (>90 ммоль / л), повышение уровня калия (130 ммоль / л), хлора (>90 ммоль / л), повышение уровня калия (
ОСТРАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Лечение: глюкокортикоиды: преднизолон мг или гидрокортизон мг в / в струйно, затем капельно до 1000 мг в сутки; минеракортикоиды: ДОКСА 5-10 мг (1-2 мл) в / м через 6 часов; регидратация: изотонический раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы – 2-3 л. аскорбиновая кислота 5% раствор до 50 мл, кокарбоксилаза мг; при коллапсе: норадреналин – 1 мл (на 500 мл изотонического раствора натрия хлорида), дофамин – 5 мл 4% расвора или 1 мл 1% раствора мезатона; симптоматическая терапия: антибиотики, сердечные гликозиды.
ОСТРАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ Критерии эффективности терапии: нормализация АД; нормализация электролитного баланса; исчезновение клинических проявлений. Осложнения терапии: сильная рвота – мл 10% раствора натрия хлорида в / в; отеки, гиперстезии, параличи – при передозировке ДОКСА (гипокалиемия) – уменьшить дозу ДОКСА, в / в ввести 1-2 г калия хлорида на 5% растворе глюкозы; отек мозга, легких – мочегонные, манитол; нарушение психики (передозировка глюкокортикоидов) – уменьшить дозу глюкокортикоидов.
Гипоталамус, передняя доля гипофиза и кора надпочечников функционально объединены в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.
Надпочечник состоит из коры и мозговой части, выполняющих различные функции. Гистологически в коре надпочечников взрослого человека различают три слоя. Периферическую зону коры надпочечников называют клубочковой зоной (zona glomerulosa), за ней идет пучковая (zona fasciculata) - наиболее широкая средняя зона коры надпочечника. За пучковой зоной следует сетчатая (zona reticularis). Границы между зонами несколько условны и непостоянны. Наружный тонкий слой (клубочковая зона) секретирует только альдосте- рон (см. «Функциональное состояние гормональных систем регуляции обмена натрия и воды»). Два других слоя ~ пучковая и сетчатая зоны - образуют функциональный комплекс, секретирующий основную массу гормонов коры надпочечников. Пучковая и сетчатая зоны синтезируют глюкокортикоиды и андрогены.
Мозговой слой надпочечников является частью симпатической нервной системы, исследование его функционального состояния будет рассмотрено ниже (см. «Функциональное состояние симпатико-адреналовой системы»).
В пучковой зоне коры надпочечников прегненолон, синтезированный из холестерина, преобразуется в 17-а-оксипрегненолон, служащий предшественником кортизола, андрогенов и эстрогенов. На пути синтеза кортизола из 17-а-оксипрегненолона образуется 17-сх-ок- сипрогестерон, который последовательно гидроксилируется в кортизол.
К продуктам секреции пучковой и сетчатой зон относятся стероиды, обладающие андрогенной активностью: дегидроэпнандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), андростендион (и его 11-р-акалог) и тестостерон. Все они образуются из 17-а-оксипрегненолона. В количественном отношении главными андрогенами надпочечников являются ДГЭА и ДГЭА-С, которые в железе могут превращаться друг в друга. Андрогенная активность надпочечниковых стероидов в основном обусловлена их способностью преобразовываться в тестостерон. В самих надпочечниках его образуется очень мало, равно как и эстрогенов (эстрона и эстрадиола). Однако надпочечниковые андрогены служат источником эстрогенов, образующихся в подкожной жировой клетчатке, волосяных фолликулах, молочной железе.
Продукция надпочечниковых глюкокортикоидов и андрогенов регулируется гипотала- мо-гипофизарной системой. В гипоталамусе вырабатывается кортикотропин-рилизинг гормон, попадающий через портальные сосуды в переднюю долю гипофиза, где он стимулирует продукцию АКТГ. АКТГ вызывает в корковом слое надпочечников быстрые и резкие сдвиги. В коре надпочечников АКТГ повышает скорость отщепления боковой цепи от холестерина - реакции, лимитирующей скорость стероидогенеза в надпочечниках. Эти гормоны (КРГ АКТГ -»¦ свободный кортизол) связаны между собой классической петлей отрицательной обратной связи. Повышение уровня свободного кортизола в крови тормозит секрецию КРГ. Снижение уровня свободного кортизола в крови ниже" нормы активирует систему, стимулируя высвобождение КРГ гипоталамусом.
Заболевания коры надпочечников могут протекать или с гиперфункцией, когда секреция ее гормонов повышается (гиперкортицизм), или с гипофункцией при снижении секреции (гипокортицизм). Патология, при которой определяется повышение секреции одних гормонов и снижение других, относится к группе дисфункций коры надпочечников.
При заболеваниях коры надпочечников выделяют следующие синдромы.
- Гиперкортицизм:
- болезнь Иценко-Кушинга - гипоталамо-гипофизарное заболевание;
- синдром Иценко-Кушинга - кортикостерома (доброкачественная или злокачественная) или двусторонняя мелкоузелковая дисплазия коры надпочечников;
- АКТГ-эктопированный синдром: опухоли бронхов, поджелудочной железы, вилоч- ковой железы, печени, яичников, секретирующие АКТГ или КРГ (кортикотропин- рилизинг гормон);
- синдром феминизации и вирилизации (избыток андрогенов и/или эстрогенов).
- Гипокортицизм:
- первичный;
- вторичный;
- третичный.
- Дисфункция коры надпочечников:
Проводят также фармакологические тесты.
